TOTALIP - PŘíBALOVý LETáK - LETáKY

Hlavní / letáky / 2021

Totalip - příbalový leták

Indikace Kontraindikace Opatření pro použití Interakce Varování Dávkování a způsob použití Předávkování Nežádoucí účinky Doba použitelnosti a skladování Složení a léková forma

Účinné látky: atorvastatin

TOTALIP 10 mg potahované tablety

Vložky do balení Totalip jsou k dispozici pro velikosti balení:

TOTALIP 10 mg potahované tablety
TOTALIP 20 mg potahované tablety
TOTALIP 40 mg potahované tablety
TOTALIP 80 mg potahované tablety
TOTALIP 5 mg žvýkací tablety
TOTALIP 10 mg žvýkací tablety
TOTALIP 20 mg žvýkací tablety
TOTALIP 40 mg žvýkací tablety

Indikace Proč se používá Totalip? K čemu to je?

TOTALIP patří do třídy léků nazývaných statiny, které regulují hladiny lipidů (tuků).

TOTALIP se používá ke snížení hladin lipidů v krvi, známých jako cholesterol a triglyceridy, pokud dieta s nízkým obsahem tuku a změny životního stylu nebyly úspěšné.

Pokud máte vysoké riziko kardiovaskulárních onemocnění, lze přípravek TOTALIP také použít ke snížení tohoto rizika, i když máte normální hladinu cholesterolu. Během léčby by měla pokračovat standardní dieta ke snížení cholesterolu.

Kontraindikace Kdy by neměl být Totalip používán

Neužívejte přípravek TOTALIP

jestliže jste přecitlivělý (alergický) na atorvastatin nebo podobné léky používané ke snížení krevních lipidů nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku - podrobnosti viz bod 6.
jestliže máte nebo jste někdy měl (a) onemocnění postihující játra
pokud výsledky testů jaterních funkcí ukázaly nevysvětlitelně změněné hodnoty
jestliže jste žena v plodném věku a nepoužíváte spolehlivou metodu antikoncepce
jestliže jste těhotná nebo plánujete otěhotnět
pokud kojíte

Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím Totalipu

Zvláštní pozornost věnujte přípravku TOTALIP

Níže jsou uvedeny důvody, proč pro vás TOTALIP nemusí být vhodný:

jestliže jste měl (a) předchozí mozkovou mrtvici s krvácením do mozku nebo máte nízké zásoby tekutin v mozku v důsledku předchozích mrtvic
jestliže máte problémy s ledvinami
jestliže máte špatně fungující štítnou žlázu (hypotyreóza)
jestliže jste měl (a) opakovanou nebo nevysvětlitelnou bolest svalů, osobní nebo rodinnou anamnézu svalových problémů
jestliže jste měl (a) předchozí svalové potíže během léčby jinými léky snižujícími lipidy (např. jinými léky ze skupiny statinů nebo fibrátů)
pokud pravidelně konzumujete velké množství alkoholu
pokud máte v anamnéze onemocnění jater
pokud je vám více než 70 let

Před užitím přípravku TOTALIP se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem

Pokud trpíte závažným respiračním selháním

Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného, bude lékař muset před a případně během léčby přípravkem TOTALIP provést krevní test, aby předpověděl riziko nežádoucích účinků souvisejících se svaly. Je známo, že riziko nežádoucích účinků souvisejících se svaly (např. Rhabdomyolýza) se zvyšuje, pokud jsou současně užívány určité léky (viz bod 2 „Užívání přípravku TOTALIP s jinými léky“)

Během léčby tímto lékem vám lékař pečlivě zkontroluje, zda nemáte cukrovku nebo zda vám nehrozí riziko vzniku cukrovky. Pokud máte vysokou hladinu cukru v krvi a tuky, máte nadváhu a vysoký krevní tlak, riziko vzniku cukrovky vám hrozí.

Interakce Které léky nebo potraviny mohou ovlivnit účinek Totalipu

Užívání přípravku TOTALIP s jinými léky

Některé léky mohou měnit účinek přípravku TOTALIP nebo účinek těchto léků může přípravek TOTALIP změnit. Tento typ interakce může snížit účinek jednoho nebo obou léků. Alternativně může zvýšit riziko nebo závažnost nežádoucích účinků, včetně chřadnutí svalů známého jako rhabdomyolýza, popsané v části 4:

Léky používané ke změně fungování imunitního systému, např. cyklosporin
Některá antibiotika nebo antimykotika, např. erythromycin, klarithromycin, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, kyselina fusidová
Jiné léky používané k regulaci hladin lipidů, např. gemfibrozil, jiné fibráty, colestipol
Některé blokátory kalciových kanálů používané k léčbě anginy pectoris nebo vysokého krevního tlaku, např. Amlodipin, diltiazem; léky k regulaci srdečního rytmu, např. Digoxin, verapamil, amiodaron
Léky používané k léčbě HIV, např. Ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.
Mezi další léky, o nichž je známo, že interagují s přípravkem TOTALIP, patří ezetimib (který snižuje hladinu cholesterolu), warfarin (snižuje tvorbu krevních sraženin), perorální kontraceptiva, stiripentol (antikonvulzivum pro epilepsii), cimetidin (používá se při bolestech žaludku a peptickém vředu), fenazon (lék proti bolesti) a antacida (zažívací produkty obsahující hliník a hořčík)
Léky nepodléhající lékařskému předpisu: Třezalka tečkovaná.

Vždy informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval (a) v nedávné době, a to i bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku TOTALIP s jídlem a pitím

Pokyny k užívání přípravku TOTALIP viz bod 3. Všimněte si následujícího:

Grepový džus

Neměli byste vypít více než jednu nebo dvě malé sklenice grapefruitové šťávy denně, protože velké množství grapefruitové šťávy může změnit účinek přípravku TOTALIP.

Alkohol

Během užívání tohoto léku se vyhněte nadměrnému pití alkoholu. Další podrobnosti naleznete v části 2. „Buďte zvlášť opatrní s TOTALIP“.

Varování Je důležité vědět, že:

Těhotenství a kojení

Neužívejte přípravek TOTALIP, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět.

Neužívejte přípravek TOTALIP, pokud si myslíte, že můžete otěhotnět, pokud nepoužíváte účinnou metodu antikoncepce.

Neužívejte přípravek TOTALIP, pokud kojíte.

Bezpečnost přípravku TOTALIP během těhotenství a kojení nebyla dosud prokázána.

Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Tento lék obvykle neovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud však tento lék ovlivňuje vaši schopnost řídit, neřiďte. Nepoužívejte nástroje ani stroje, pokud je vaše schopnost je používat tímto lékem narušena.

Důležité informace o některých složkách přípravku TOTALIP

Pokud vám lékař řekl, že nesnášíte některé druhy cukru, obraťte se před užitím tohoto léku na svého lékaře.

Dávka, způsob a doba podání Jak používat Totalip: Dávkování

Před zahájením léčby vám lékař předepíše dietu s nízkým obsahem cholesterolu a dietu budete muset dodržovat i během užívání přípravku TOTALIP.

Obvyklá počáteční dávka přípravku TOTALIP je 10 mg jednou denně u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších. V případě potřeby může lékař tuto dávku zvyšovat, dokud není dosaženo potřebné dávky. Váš lékař upraví dávkování v intervalech 4 a více týdnů.Maximální dávka přípravku TOTALIP je 80 mg jednou denně pro dospělé a 20 mg jednou denně pro děti.

Tablety TOTALIP se polykají celé a zapíjejí se vodou a lze je užívat kdykoli během dne, s jídlem nebo bez jídla. Zkuste však tablety užívat každý den ve stejnou dobu.

Vždy užívejte přípravek TOTALIP přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jisti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Trvání léčby přípravkem TOTALIP určuje lékař.

Pokud máte dojem, že účinek přípravku TOTALIP je příliš silný nebo příliš slabý, kontaktujte prosím svého lékaře.

Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Totalip

Jestliže jste užil (a) více přípravku TOTALIP, než jste měl (a)

Pokud omylem užijete příliš mnoho tablet TOTALIP (více než je vaše obvyklá denní dávka), kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek TOTALIP

Pokud zapomenete užít dávku, vezměte si další dávku ve správný čas. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) zapomenutou tabletu.

Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek TOTALIP

Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky Totalipu

Podobně jako všechny léky, může mít i TOTALIP nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud se u vás vyskytne některý z následujících závažných nežádoucích účinků, přestaňte tablety užívat a okamžitě to sdělte svému lékaři nebo jděte na pohotovost v nejbližší nemocnici.

Vzácné nežádoucí účinky: vyskytují se u 1 až 10 z 10 000 pacientů:

Závažná alergická reakce, která způsobuje otok obličeje, jazyka a hrdla, což může způsobit velké potíže s dýcháním.
Vážný stav spojený s těžkým olupováním a otokem kůže, tvorbou puchýřů na kůži, v ústech, očích, na genitáliích a horečkou. Kožní vyrážka s načervenalými skvrnami, zejména na dlaních nebo chodidlech, která může tvořit puchýře
Pokud pocítíte svalovou slabost, bolest nebo bolest a zvláště pokud se necítíte dobře a současně máte vysokou horečku, může to být způsobeno abnormálním rozpadem svalů, který může být smrtelný a může vést k problémům s ledvinami.

Velmi vzácné nežádoucí účinky: postihují méně než 1 z 10 000 pacientů:

Pokud se u vás objeví neočekávané nebo neobvyklé krvácení nebo podlitiny, může to znamenat poruchu funkce jater. Měli byste navštívit svého lékaře co nejdříve.

Další nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u přípravku TOTALIP

Mezi časté nežádoucí účinky (1 až 10 ze 100 pacientů) patří:

Zánět nosních cest, bolest v krku, krvácení z nosu,
Alergické reakce
Zvýšení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, měli byste i nadále pečlivě sledovat hladinu cukru v krvi), zvýšení kreatininkinázy v krvi
Bolest hlavy
Nevolnost, zácpa, plynatost, poruchy trávení, průjem,
Bolesti kloubů, svalů a zad,
Abnormální laboratorní testy funkce jater

Mezi méně časté nežádoucí účinky (1 až 10 z 1000 pacientů) patří:

Anorexie (ztráta chuti k jídlu), zvýšení tělesné hmotnosti, snížení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, měli byste i nadále pečlivě sledovat hladinu cukru v krvi)
Noční můry, nespavost
Závratě, snížené pocity nebo brnění v prstech na rukou a nohou, snížená citlivost na bolest nebo dotek, poruchy chuti, ztráta paměti
Rozmazané vidění
Zvonění v uších a / nebo hlavě
Zvracení, říhání, bolest v horní a dolní části břicha, pankreatitida (zánět slinivky břišní s bolestí břicha)
Hepatitida (zánět jater)
Vyrážka, kožní vyrážka a svědění, kopřivka, vypadávání vlasů
Bolest krku, svalová únava
Únava, malátnost, slabost, bolest na hrudi, otoky zejména kotníků (edém), zvýšená tělesná teplota
test moči pozitivní na bílé krvinky

Mezi vzácné nežádoucí účinky (1–10 z 10 000 pacientů) patří:

zrakové poruchy
neočekávané krvácení nebo hematom
žloutenka (zežloutnutí kůže a bělma očí)
poškození šlach

Mezi velmi vzácné nežádoucí účinky přítomné u méně než 1 z 10 000 pacientů patří:

alergická reakce - příznaky mohou zahrnovat náhlé sípání a bolest na hrudi nebo svírání na hrudi, otok očních víček, obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla, potíže s dýcháním, kolaps
ztráta sluchu
gynekomastie (zvětšení prsou u mužů a žen).

Možné nežádoucí účinky hlášené u některých statinů (léky stejného typu):

sexuální potíže
Deprese
dýchací potíže včetně přetrvávajícího kašle a / nebo sípání nebo horečky
cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte vysokou hladinu cukru v krvi a tuky, máte nadváhu a vysoký krevní tlak.Váš lékař vás bude během léčby tímto přípravkem sledovat.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Expirace a retence

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte přípravek TOTALIP po uplynutí doby použitelnosti (EXP) uvedené na štítku nebo krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.

Složení a léková forma

Co přípravek TOTALIP obsahuje

Účinnou látkou přípravku TOTALIP je atorvastatin.

Jedna tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg (ve formě trihydrátu atorvastatinu vápenatého)

Dalšími složkami přípravku TOTALIP jsou: uhličitan vápenatý, mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktózy, sodná sůl kroskarmelózy, polysorbát 80, hyprolóza a stearát hořečnatý.

Potah tablety TOTALIP obsahuje hypromelózu, makrogol 8000, oxid titaničitý (E171), mastek, simethikon, emulgátory stearáty, zahušťovadla, kyselinu benzoovou a kyselinu sorbovou

Popis vzhledu TOTALIP a obsahu balení

Potahované tablety TOTALIP jsou bílé a kulaté. Na jedné straně jsou označeny „10“ a na druhé „ATV“.

Tablety TOTALIP jsou k dispozici v blistrech po 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 a 100 potahovaných tabletách a v nemocničním balení po 200 (10x20) nebo 500 potahovaných tabletách. film a lahve 90 potahovaných tablet.

Tento léčivý přípravek je k dispozici ve formě 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg žvýkacích tablet a 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.

Další informace o Totalipu najdete v záložce "Souhrn charakteristik". 01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 03.0 LÉKOVÁ FORMA 04.0 KLINICKÉ ÚDAJE 04.1 Terapeutické indikace 04.2 Dávkování a způsob podání 04.3 Kontraindikace 04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití 04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 04.6 Těhotenství a kojení laktace 04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 04.8 Nežádoucí účinky 04.9 Předávkování 05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 05.1 Farmakodynamické vlastnosti 05.2 Farmakokinetické vlastnosti 05.3 Předklinické údaje o bezpečnosti 06.0 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 06.1 Pomocné látky 06.2 Inkompatibility 06.3 Doba použitelnosti 06.4 Zvláštní opatření pro skladování obsah balení 06.6 Návod k použití a zacházení 07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 08.0 ČÍSLO REGISTRACE CIO 09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10.0 DATUM REVIZE TEXTU 11.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNITŘNÍ RADIAČNÍ DOSIMETRII 12.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, DALŠÍ PODROBNOST INSTRUKCÍ

01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

TOTALIP 10 MG TABLETY potažené filmem

02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg (ve formě trihydrátu atorvastatinu vápenatého).

Pomocné látky:

Jedna tableta TOTALIP 10 mg obsahuje 27,25 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

03.0 LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Kulaté bílé potahované tablety s označením „10“ na jedné straně a „ATV“ na druhé straně.

04.0 KLINICKÉ INFORMACE

04.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolémie

TOTALIP je indikován jako doplněk diety ke snížení zvýšených hladin celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, apolipoproteinu B a triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolémií včetně familiární hypercholesterolémie (heterozygotní varianta) nebo smíšené hyperlipemie (odpovídající Typy IIa a IIb Fredricksonovy klasifikace), pokud je reakce na dietu a jiná nefarmakologická opatření nedostatečná.

Přípravek TOTALIP je také indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL cholesterolu u dospělých s homozygotní familiární hypercholesterolemií navíc k další léčbě snižující lipidy (např. LDL aferéza) nebo pokud taková léčba není k dispozici.

Prevence kardiovaskulárních chorob

Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1) jako doplněk k nápravě dalších rizikových faktorů.

04.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před podáním přípravku TOTALIP by měl být pacient zařazen do standardní diety snižující hladinu cholesterolu s nízkým obsahem tuku a v dietě by měl pokračovat i během léčby přípravkem TOTALIP.

Dávkování by mělo být individualizováno s ohledem na výchozí hladiny LDL cholesterolu, cíl terapie a reakci pacienta.

Obvyklá počáteční dávka je 10 mg jednou denně. Úpravu dávkování je třeba provádět v intervalech 4 a více týdnů. Maximální dávka je 80 mg jednou denně.

Primární hypercholesterolémie a smíšená hyperlipémie

Většina pacientů byla kontrolována přípravkem TOTALIP 10 mg jednou denně. Terapeutická odpověď je evidentní do dvou týdnů a maximální terapeutické odpovědi je obvykle dosaženo do 4 týdnů. V průběhu chronické terapie je reakce zachována.

Hypercholesterolémie heterozygotní familiární

Pacienti by měli začít s přípravkem TOTALIP 10 mg denně. Dávka by měla být individualizována a upravována každé 4 týdny až na 40 mg denně. Poté může být dávka zvýšena na maximálně 80 mg denně nebo může být kombinováno sekvestrační činidlo žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu jednou denně.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

Dávka atorvastatinu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se pohybuje od 10 do 80 mg / den (viz bod 5.1). U těchto pacientů by měl být atorvastatin použit jako doplněk jiné léčby snižující hladinu lipidů (např. Aferéza LDL) nebo pokud taková léčba není k dispozici.

Prevence kardiovaskulárních chorob

Ve studiích primární prevence byla použita dávka 10 mg / den. K dosažení hladin cholesterolu (LDL) požadovaných současnými směrnicemi mohou být vyžadovány vyšší dávky.

Pacienti s renální insuficiencí

Úprava dávkování není nutná (viz bod 4.4).

Pacienti s jaterní insuficiencí

TOTALIP by měl být používán s opatrností u pacientů s jaterní insuficiencí (viz body 4.4 a 5.2). TOTALIP je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Použití u starších osob

Účinnost a snášenlivost u pacientů starších 70 let léčených doporučenými dávkami je podobná jako u běžné populace.

Pediatrické použití

Hypercholesterolémie

Pediatrické použití by měli provádět pouze lékaři se zkušenostmi s léčbou dětské hyperlipidémie a pacienti by měli být pravidelně přehodnoceni, aby se vyhodnotil pokrok.

U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučená počáteční dávka atorvastatinu 10 mg denně s titrací až 20 mg denně. Titrace by měla být prováděna na základě individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů. Bezpečnostní informace pro pediatrické pacienty léčené dávkami nad 20 mg, což odpovídá přibližně 0,5 mg / kg, jsou omezené.

Zkušenosti u dětí ve věku 6–10 let jsou omezené (viz bod 5.1) Atorvastatin není indikován k léčbě pacientů mladších 10 let.

Pro tuto populaci pacientů mohou být vhodnější jiné farmaceutické formy / síly.

Způsob podání

Přípravek TOTALIP je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka se podává jako jedna dávka a lze ji podávat kdykoli během dne, bez ohledu na jídlo.

04.3 Kontraindikace

TOTALIP je kontraindikován v následujících případech:

- Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1

- Aktivní onemocnění jater nebo s nevysvětlitelným trvalým zvýšením transamináz, více než trojnásobkem horní hranice normálu

- Těhotenství, kojení a ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití

Účinky na játra

Testy jaterních funkcí by měly být provedeny před zahájením léčby a poté pravidelně. Pacienti s jakýmikoli známkami nebo příznaky, které by naznačovaly poškození jater, by měli podstoupit testy jaterních funkcí. transaminázy více než 3násobek horní hranice normálu přetrvávají, doporučuje se snížení dávky nebo vysazení přípravku TOTALIP (viz bod 4.8).

TOTALIP by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují velké množství alkoholu a / nebo kteří mají v anamnéze onemocnění jater.

Prevence mrtvice agresivním snížením hladin cholesterolu (studie SPARCL)

Post-hoc analýza podtypů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické kardiomyopatie (CHD), kteří prodělali cévní mozkovou příhodu nebo nedávný přechodný ischemický záchvat (TIA), zjistila vyšší výskyt hemoragické cévní mozkové příhody u pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg placebo skupina. Zvýšené riziko bylo zvláště pozorováno u pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem při zápisu do studie. U pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem je poměr přínosu a rizika použití atorvastatinu 80 mg nejistý a před zahájením léčby je třeba pečlivě zvážit potenciální riziko hemoragické cévní mozkové příhody (viz bod 5.1).

Účinky na kosterní svaly

Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může ve vzácných případech postihnout kosterní svalstvo a může způsobit myalgii, myozitidu a myopatii, které mohou přejít do rhabdomyolýzy, což je potenciálně smrtelný stav charakterizovaný výrazným zvýšením kreatinfosfokinázy (CPK). (> 10krát ULN), myoglobinémie a myoglobinurie, které mohou vést k selhání ledvin.

Před ošetřením

Atorvastatin by měl být předepisován s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby by měla být měřena hladina kreatinfosfokinázy (CPK) za přítomnosti následujících klinických stavů:

- Porucha funkce ledvin

- Hypotyreóza

- Dědičná svalová onemocnění v osobní nebo rodinné anamnéze

- Předchozí anamnéza svalové toxicity související s užíváním statinu nebo fibrátu

- Předchozí anamnéza onemocnění jater a / nebo konzumace velkého množství alkoholických nápojů

- U starších osob (věk> 70 let) by měla být potřeba těchto měření posouzena na základě přítomnosti dalších predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu

- Situace, kde dochází ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a u konkrétních skupin pacientů včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2)

V takových situacích by mělo být zváženo riziko léčby oproti možnému přínosu a doporučuje se klinické sledování.

Pokud jsou hladiny CPK významně zvýšené oproti výchozím hodnotám (> 5násobek ULN), léčba by neměla být zahájena.

Měření kreatinfosfokinázy

Kreatin fosfokináza (CPK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti jakékoli možné příčiny zvýšené CPK, protože to ztěžuje interpretaci získané hodnoty.Pokud jsou hladiny CPK významně zvýšeny oproti výchozím hodnotám (> 5krát ULN), měly by být hladiny CPK znovu měřeny během následujících 5-7 dnů, aby se potvrdily výsledky.

Během léčby

- Pacienti by měli být poučeni, aby neprodleně hlásili bolesti svalů, křeče nebo slabost, zvláště pokud jsou spojeny s malátností nebo horečkou.

- Pokud se tyto příznaky objeví, když je pacient léčen atorvastatinem, měly by být změřeny jeho hladiny CPK. Pokud jsou tyto hladiny významně zvýšeny (> 5násobek ULN), léčba by měla být ukončena.

- Pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují každodenní nepohodlí, i když jsou hladiny CPK ≤ 5krát ULN, mělo by být zváženo přerušení léčby.

- Pokud příznaky odezní a hladiny CPK se normalizují, lze zvážit opětovné zahájení podávání atorvastatinu nebo jiného statinu v nižší dávce a pečlivé sledování.

- Atorvastatin by měl být vysazen, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladin CPK (> 10 x ULN) nebo pokud je diagnostikována nebo existuje podezření na rhabdomyolýzu.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky

Riziko rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání atorvastatinu s některými léčivými přípravky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo transportní proteiny (např. Cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, a inhibitory HIV proteázy včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.) Riziko myopatie se může také zvýšit při současném užívání gemfibrozilu a dalších derivátů kyseliny fibrové, bocepreviru, erythromycinu, niacinu, ezetimibu, telapreviru nebo tipranaviru / kombinace ritonaviru Pokud je to možné, měly by být alternativy těchto léčivých přípravků považovány za alternativní (neinteragující) terapie.

Byly velmi vzácně hlášeny imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie, IMNM) během nebo po léčbě některými statiny. IMNM je klinicky charakterizována trvalou slabostí proximálních svalů a zvýšenou sérovou kreatinkinázou, která přetrvává i přes přerušení léčby statiny.

V případech, kdy je souběžné podávání těchto léčivých přípravků a atorvastatinu nezbytné, je třeba pečlivě zvážit rizika a přínosy léčby. Pokud pacienti užívají léčivé přípravky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, doporučuje se nižší počáteční dávka atorvastatinu.V případě současné léčby silnými inhibitory CYP3A4 by měla být zvážena vyšší počáteční dávka atorvastatinu a vhodné klinické sledování. těchto pacientů se doporučuje (viz bod 4.5).

Souběžné užívání atorvastatinu a kyseliny fusidové se nedoporučuje, a proto lze během léčby kyselinou fusidovou zvážit dočasné vysazení atorvastatinu (viz bod 4.5).

Pediatrické použití

Vývojová bezpečnost pediatrické populace nebyla stanovena (viz bod 4.8).

Intersticiální plicní nemoc

U některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Mezi projevující se příznaky může patřit dušnost, neproduktivní kašel a zhoršující se zdravotní stav (únava, hubnutí a horečka). Pokud je u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, léčba statiny by měla být přerušena.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny jako třídní účinek zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykémii tak, že je vhodná antidiabetická léčba. Toto riziko je však vyváženo snížením vaskulárního rizika při použití statinů, a proto by nemělo být důvodem k přerušení léčby.Rizikoví pacienti (glukóza nalačno 5,6 - 6,9 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, zvýšená hladiny triglyceridů, hypertenze) musí být monitorovány klinicky i biochemicky v souladu s národními směrnicemi.

Pomocné látky

TOTALIP obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, konkrétně jaterního transportéru OATP1B1. Zvýšené riziko myopatie. Riziko může být také zvýšeno při současném podávání atorvastatinu s jinými léčivými přípravky, které mohou vyvolat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k výraznému zvýšení koncentrací atorvastatinu (viz tabulka 1 a konkrétní informace níže). Současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. Cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibitorů HIV proteázy, včetně ritonaviru, lopinoviru, atazanaviru atd.) -podávání těchto léčivých přípravků atorvastatinem se nelze vyhnout, je třeba zvážit nižší počáteční a maximální dávky a doporučuje se adekvátní klinické sledování těchto pacientů (viz tabulka 1).

Mírné inhibitory CYP3A4 (např. Erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo pozorováno při použití erythromycinu v kombinaci se statiny Interakční studie hodnotící účinky amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny.

Je známo, že jak amiodaron, tak verapamil inhibují CYP34A, a souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Proto je třeba zvážit nejnižší maximální dávku a doporučit klinické sledování pacienta. Pokud jsou současně používány středně silné inhibitory CYP3A4. monitorování se doporučuje po zahájení terapie nebo po úpravě dávky inhibitoru.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu a induktorů cytochromu P450 3A (např. Efavirenz, rifampicin, třezalka) může vést k variabilnímu snížení plazmatických koncentrací atorvastatinu. Vzhledem k duálnímu mechanismu interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 v hepatocytech) se doporučuje současné podávání atorvastatinu a rifampicinu, protože opožděné podávání atorvastatinu po podání rifampicinu bylo spojeno s výrazným snížením v plazmatických koncentracích atorvastatinu.Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám, a pokud se současnému podávání nelze vyhnout, pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportních proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. Cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz tabulka 1) .Účinky inhibice vychytávání jaterních transportérů na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech nejsou známy. Pokud se podávají současně. Nelze se jim vyhnout, snížení dávky a doporučuje se klinické sledování účinnosti (viz tabulka 1).

Gemfibrozil / deriváty kyseliny fibrové

Použití samotných fibrátů je příležitostně spojeno se svalovými příhodami včetně rhabdomyolýzy.Riziko těchto příhod může být zvýšeno při současném podávání derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, měla by být pro dosažení terapeutického účinku použita nejnižší dávka atorvastatinu a pacienti by měli být adekvátně monitorováni (viz bod 4.4).

Ezetimibe

Použití samotného ezetimibu je spojeno se svalovými příhodami, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být zvýšeno při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem. U těchto pacientů se doporučuje vhodné klinické sledování.

Colestipol

Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byly sníženy (přibližně o 25%) při současném podávání kolestipolu s přípravkem TOTALIP. Účinky na lipidy však byly větší, pokud byl přípravek TOTALIP a colestipol podáván současně, než když byl podáván samostatně.

Kyselina fusidová

Studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Stejně jako u jiných statinů byly v souvislosti s uvedením přípravku po uvedení na trh hlášeny svalové příhody, včetně rhabdomyolýzy. Mechanismus této interakce není znám. Pacienti by měli být pečlivě sledováni a může být vhodné dočasně přerušit léčbu atorvastatinem.

Kolchicin

Ačkoli studie interakcí mezi atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy myopatie u atorvastatinu podávaného současně s kolchicinem. Při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutná opatrnost.

Účinky atorvastatinu na jiné léčivé přípravky

Digoxin

Současné podávání opakovaných dávek digoxinu a atorvastatinu 10 mg mírně změnilo plazmatické koncentrace digoxinu v ustáleném stavu. Pacienti užívající digoxin by měli být odpovídajícím způsobem sledováni.

Perorální antikoncepce

Současné podávání přípravku TOTALIP a perorální antikoncepce vedlo ke zvýšení plazmatických koncentrací norethindronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinické studii u pacientů s chronickou léčbou warfarinem souběžné podávání atorvastatinu 80 mg denně způsobilo během prvních 4 dnů podávání malý pokles protrombinového času přibližně o 1,7 sekundy, který se vrátil do normálu do 15 dnů. Dnů léčby atorvastatinem . Přestože byly hlášeny pouze velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, měl by být protrombinový čas stanoven před zahájením léčby atorvastatinem u pacientů na kumarinových antikoagulancích a dostatečně často během léčby, aby se zajistilo, že nedojde k žádným významným změnám protrombinového času. Jakmile je dokumentován stabilní protrombinový čas, lze protrombinové časy sledovat v intervalech obvykle doporučovaných u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia. Pokud jsou dávky atrovastatinu změněny nebo přerušeny, stejný postup by měl být opakován. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo jinými změnami protrombinového času u pacientů, kteří nedostávali antikoagulancia.

Pediatrická populace

Interakční studie s jinými léčivými přípravky byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí v pediatrické populaci není znám.U pediatrické populace je třeba vzít v úvahu výše popsané interakce u dospělých a varování uvedená v bodě 4.4.

Tabulka 1: Účinky souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Současné podávání léků a dávkování Atorvastatin Dávka (mg) AUC a variace Klinická doporučení # Tipranavir 500 mg BID / Ritonavir 200 mg BID, 8 dní (14 - 21 dní) 40 mg 1. den, 10 mg 20. den ↑ 9,4krát V případech, kdy je souběžné podávání s atorvastatinem nezbytné, nepřekračujte 10 mg atorvastatinu denně. Doporučuje se klinické sledování těchto pacientů Telaprevir 750 mg každých 8 hodin, 10 dní 20 mg, SD ↑ 7,9krát Ciclosporin 5,2 mg / kg / den, stabilní dávka 10 mg OD po dobu 28 dnů ↑ 8,7krát Lopinavir 400 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 dní 20 mg OD po dobu 4 dnů ↑ 5,9krát V případech, kdy je souběžné podávání s atorvastatinem nezbytné, se doporučují nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu přesahujících 20 mg se doporučuje klinické sledování těchto pacientů Clarithromycin 500 mg BID, 9 dní 80 mg OD po dobu 8 dnů ↑ 4,4krát (Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir 300 mg BID od 5-7 dnů, zvyšuje se na 400 mg BID 8. den), 4-18 dní, 30 minut po dávce atorvastatinu 40 mg OD po dobu 4 dnů ↑ 3,9krát V případech, kdy je souběžné podávání s atorvastatinem nezbytné, se doporučují nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu přesahujících 40 mg se doporučuje klinické sledování těchto pacientů. Darunavir 300 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 9 dní 10 mg OD po dobu 4 dnů ↑ 3,3krát Itrakonazol 200 mg OD, 4 dny 40 mg SD ↑ 3,3krát Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 dní 10 mg OD po dobu 4 dnů ↑ 2,5krát Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dní 10 mg OD po dobu 4 dnů ↑ 2,3krát Nelfinavir 1250 mg BID, 14 dnů 10 mg OD po dobu 28 dnů ↑ 1,7krát ^ Žádná konkrétní doporučení Grapefruitová šťáva, 240 ml OD * 40 mg, SD ↑ 37% Souběžný příjem velkého množství grapefruitové šťávy a atorvastatinu se nedoporučuje. Diltiazem 240 mg OD, 28 dní 40 mg, SD ↑ 51% Po zahájení nebo po „úpravě dávky diltiazemu“ se doporučuje klinické sledování těchto pacientů. Erythromycin 500 mg QID, 7 dní 10 mg, SD ↑ 33%^ Doporučuje se nejnižší maximální dávka a klinické sledování těchto pacientů Amlodipin 10 mg, jednorázová dávka 80 mg, SD ↑ 18% Žádná konkrétní doporučení Cimetidin 300 mg QID, 2 týdny 10 mg OD po dobu 2 týdnů ↓ méně než 1% ^ Žádná konkrétní doporučení Antacidové suspenze hydroxidu hořečnatého a hlinitého, 30 ml QID, 2 týdny 10 mg OD po dobu 4 týdnů ↓ 35%^ Žádná konkrétní doporučení Efavirenz 600 mg OD, 14 dnů 10 mg po dobu 3 dnů ↓ 41% Žádná konkrétní doporučení Rifampicin 600 mg OD, 7 dnů (souběžné podávání) 40 mg SD ↑ 30% Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, doporučuje se současné podávání atorvastatinu s rifampicinem a klinické sledování. Rifampicin 600 mg OD, 5 dnů (rozdělené dávky) 40 mg SD ↓ 80% Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní 40mg SD ↑ 35% Doporučuje se nižší počáteční dávka a klinické sledování těchto pacientů Fenofibrát 160 mg OD, 7 dní 40mg SD ↑ 3% Doporučuje se nižší počáteční dávka a klinické sledování těchto pacientů Boceprevir 800 mg TID, 7 dnů 40mg SD ↑ 2,3krát Doporučuje se nižší počáteční dávka a klinické sledování těchto pacientů. Při souběžném podávání s boceprevirem by dávka atorvastatinu neměla překročit denní dávku 20 mg.

& Data změn x-krát představují jednoduchý poměr mezi souběžným podáváním a samotným atorvastatinem (např. 1krát = beze změny). Údaje o změnách jako% představují% rozdíl vzhledem k samotnému atorvastatinu (např. 0% = beze změny).

# Klinické důkazy viz body 4.4 a 4.5.

* obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivého přípravku metabolizovaného CYP3A4. Příjem 240 ml sklenice grapefruitové šťávy snížil hodnoty AUC o 20,4% u aktivního metabolitu orthohydroxidu. Velké množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšilo množství grapefruitové šťávy. Atorvastatin AUC 2,5krát a aktivní AUC (atorvastatin a metabolity).

^ ekvivalentní aktivita celkového atorvastatinu

Zvýšení je indikováno „↑“, snížení „↓“

OD = jednou denně; SD = jednotlivá dávka; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

Tabulka 2: Účinky atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkování Souběžně podávané léčivé přípravky Léčivý přípravek / dávka (mg) AUC a variace Klinická doporučení 80 mg OD po dobu 10 dnů Digoxin 0,25 mg OD, 20 dnů ↑ 15% Pacienti užívající digoxin by měli být adekvátně sledováni. 40 mg OD po dobu 22 dnů Perorální kontraceptiva OD, 2 měsíce Žádná konkrétní doporučení - norethindron 1 mg ↑ 28% - ethinylestradiol 35 mcg ↑ 19% 80 mg OD po dobu 15 dnů * Fenazon, 600 mg SD ↑ 3% Žádná konkrétní doporučení 10 mg, SD Tipranavir 500 mg BID / ritonavir 200 mg BID, 7 dní Žádné variace Žádná konkrétní doporučení 10 mg, OD po dobu 4 dnů Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dní ↓ 27% Žádná konkrétní doporučení 10 mg OD po dobu 4 dnů Fosamprenavir 700 mg BID / ritonavir 100 mg BID, 14 dní Žádné variace Žádná konkrétní doporučení

& Data% změna představuje% rozdíl vzhledem k samotnému atorvastatinu (např. 0% = beze změny)

* Souběžné podávání více dávek atorvastatinu a fenazonu ukázalo malý nebo žádný zjistitelný účinek na clearance fenazonu

Zvýšení je indikováno „↑“, snížení „↓“

OD = jednou denně; SD = jedna dávka

04.6 Těhotenství a kojení

Pacienti v plodném věku

Během léčby musí ženy ve fertilním věku používat vhodnou metodu antikoncepce (viz bod 4.3).

Těhotenství

TOTALIP je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. Nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie s atorvastatinem u těhotných žen. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly hlášeny vzácné případy vrozených anomálií. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit fetální hladiny mevalonátu, který je předchůdcem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a přerušení podávání léků snižujících hladinu lipidů během těhotenství má malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.

Z těchto důvodů by přípravek TOTALIP neměl používat ženy, které jsou těhotné nebo se snaží otěhotnět nebo které mají podezření, že jsou těhotné. Léčba přípravkem TOTALIP by měla být přerušena po dobu těhotenství nebo do doby, než bude posouzeno, zda je pacientka těhotná (viz bod 4.3.)

Čas krmení

Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. U potkanů jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů podobné koncentracím v mléce (viz bod 5.3). Vzhledem k jeho potenciálním závažným nežádoucím účinkům u žen by užívání přípravku TOTALIP mělo být nekojte své děti (viz bod 4.3) Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Plodnost

Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin žádný účinek na mužskou a ženskou plodnost (viz bod 5.3).

04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TOTALIP má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

04.8 Nežádoucí účinky

V kontrolovaných klinických studiích prováděných s atorvastatinem oproti placebu bylo u 16 066 pacientů léčených (8755 léčených atorvastatinem vs. 7311 s placebem) průměrně po dobu 53 týdnů 5,2% pacientů léčených atorvastatinem přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích účinků ve srovnání se 4% pacientů léčeni placebem.

Níže uvedená tabulka ukazuje bezpečnostní profil přípravku TOTALIP na základě údajů z klinických studií a značných zkušeností po uvedení přípravku na trh.

Odhadovaná frekvence událostí je založena na následující konvenci: časté (≥ 1/100,

Infekce a infestace:

Časté: nazofaryngitida

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Časté: alergické reakce.

Velmi vzácné: anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: hyperglykémie.

Méně časté: hypoglykémie, přírůstek hmotnosti, anorexie

Psychiatrické poruchy

Méně časté: noční můry, nespavost

Poruchy nervového systému

Časté: bolest hlavy.

Méně časté: závratě, parestézie, hypoestézie, dysgeuzie, amnézie

Vzácné: periferní neuropatie

Oční poruchy:

Méně časté: rozmazané vidění

Vzácné: poruchy vidění

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: tinnitus

Velmi vzácné: ztráta sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe

Gastrointestinální poruchy

Časté: zácpa, plynatost, dyspepsie, nauzea, průjem.

Méně časté: zvracení, bolest v horní a dolní části břicha, říhání, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: hepatitida

Vzácné: cholestáza

Velmi vzácné: selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: kopřivka, vyrážka, pruritus, alopecie.

Vzácné: angioneurotický edém, bulózní erupce včetně multiformního erytému, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.

Poruchy svalové a kosterní soustavy

Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otoky kloubů, bolesti zad

Méně časté: bolest krku, svalová únava

Vzácné: myopatie, myozitida, rhabdomyolýza, tendinopatie někdy komplikovaná prasknutím

Není známo: nekrotizující myopatie zprostředkovaná imunitou (viz bod 4.4)

Nemoci reprodukčního systému a prsu

Velmi vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní edém, únava, pyrexie

Diagnostické testy

Časté: abnormální testy jaterních testů, zvýšení kreatinfosfokinázy

Méně časté: leukocyty pozitivní test moči

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy bylo u pacientů léčených přípravkem TOTALIP hlášeno zvýšení sérových transamináz. Tyto změny byly obvykle mírné a přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné (> 3násobek ULN) zvýšení sérových transamináz bylo pozorováno u 0,8% pacientů léčených přípravkem TOTALIP. Tato zvýšení byla u všech pacientů závislá na dávce a reverzibilní.

V klinických studiích byly zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) nad trojnásobek horní hranice normálu pozorovány u 2,5% pacientů léčených přípravkem TOTALIP, podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Úrovně nad 10násobkem horní hranice normálu byly pozorovány u 0,4% pacientů léčených přípravkem TOTALIP (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Databáze klinické bezpečnosti obsahuje údaje o bezpečnosti od 249 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem, včetně 7 pacientů ve věku méně než 6 let, 14 pacientů ve věku 6–9 let a 228 pacientů ve věku 10–17 let.

Poruchy nervového systému

Časté: Bolest hlavy

Gastrointestinální poruchy

Časté: Bolest břicha

Diagnostické testy

Časté: zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená fosfokináza v séru

Na základě dostupných údajů se očekává, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí budou stejné jako u dospělých. Dlouhodobé zkušenosti s bezpečností u pediatrické populace jsou v současné době omezené.

Při užívání statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

- Sexuální dysfunkce

- Deprese

- Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)

- Diabetes mellitus: frekvence závisí na přítomnosti nebo nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina glukózy v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, zvýšené hladiny triglyceridů, hypertenze v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky, které se vyskytnou po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosu a rizika léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím italské agentury pro léčivé přípravky. Webové stránky: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování přípravkem TOTALIP. V případě předávkování proveďte symptomatickou léčbu a podle potřeby proveďte podpůrná opatření. Měly by být provedeny jaterní testy a monitorovány hladiny CPK v séru. Vzhledem k vysoké vazbě atorvastatinu na plazmatické bílkoviny se neočekává, že by hemodialýza významně zvýšila clearance atorvastatinu.

05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

05.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující lipidy, inhibitory HMG-CoA reduktázy.

ATC kód: C10AA05.

Atorvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu omezujícího rychlost přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl koenzymu A na kyselinu mevalonovou, prekurzor sterolů, včetně cholesterolu. Jaterní triglyceridy a cholesterol jsou začleněny do lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) a uvolněny do plazmy k distribuci do periferních tkání. Lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) jsou tvořeny z VLDL a jsou převážně katabolizovány vysoce afinitním LDL receptorem (LDL receptor).

Atorvastatin snižuje plazmatický cholesterol a sérové koncentrace lipoproteinů, inhibuje HMG-CoA reduktázu a následně biosyntézu jaterního cholesterolu a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů přítomných na buněčném povrchu, s následným zvýšeným příjmem a katabolismem LDL.

Atorvastatin snižuje produkci LDL a počet částic LDL. Atorvastatin způsobuje nápadné a prodloužené zvýšení aktivity receptoru LDL spolu s užitečnou změnou kvality cirkulujících částic LDL. Atorvastatin je účinný při snižování LDL cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace, která obvykle nereagovala na léčivé přípravky snižující hladinu lipidů.

Ve studii závislosti na dávce bylo prokázáno, že atorvastatin snižuje koncentrace celkového cholesterolu (30% - 46%), LDL cholesterolu (41% - 61%), apolipoproteinu B (34% - 50%) a triglyceridů (14% - 33 %) způsobující současně variabilní zvýšení HDL cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou konzistentní u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliární hypercholesterolemií a smíšenou hyperlipémií, včetně pacientů s diabetes mellitus nezávislým na inzulínu.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-C a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

Do 8týdenní studie multicentrického použití ze soucitu s volitelnou prodlouženou fází různé délky bylo zařazeno 335 pacientů včetně 89 s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Z těchto 89 pacientů bylo průměrné procentuální snížení LDL cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg / den.

Ateroskleróza

Ve studii reverzující aterosklerózy s agresivní léčbou snižující hladinu lipidů (REVERSAL) byl během angiografie, u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. V této randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, kontrolované klinické studii byl IVUS proveden u 502 pacientů na počátku a po 18 měsících. Ve skupině s atorvastatinem nebyla pozorována žádná progrese aterosklerózy (n = 253).

Medián procentních změn celkového objemu ateromu (hlavní cíl studie) oproti výchozím hodnotám byl -0,4% (p = 0,98) ve skupině s atorvastatinem a + 2,7% (p = 0,001) ve skupině s pravastatinem (n = 249). Porovnání účinků atorvastatinu oproti pravastatinu bylo statisticky významné (p = 0,02). Účinek agresivní léčby snižující lipidy na kardiovaskulární cílové parametry (např. Potřeba revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, koronární smrt) nebyl v této studii hodnocen.

Ve skupině s atorvastatinem se LDL cholesterol snížil na průměr 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dl ± 30) od výchozí hodnoty 3,89 mmol / l ± 0,7 (150 mg / dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem LDL cholesterol snížil na průměrnou hodnotu 2,85 mmol / l ± 0,7 (110 mg / dl ± 26) od výchozí hodnoty 3,89 mmol / l ± 0,7 (150 mg / dl ± 26) (pPCR 36,4% ve skupině s atorvastatinem ve srovnání s Ve skupině s pravastatinem bylo pozorováno 5,2% snížení (str

Výsledky studie byly získány s dávkou 80 mg, a proto je nelze extrapolovat na nižší dávky.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly mezi oběma léčebnými skupinami srovnatelné.

Vliv snížení lipidů na primární kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii zkoumán, a proto není klinický význam těchto nálezů s ohledem na prevenci primárních a sekundárních kardiovaskulárních příhod neznámý.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl atorvastatin 80 mg hodnocen u 3086 pacientů (atorvastatin n = 1538; placebo n = 1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena během fáze akutní po hospitalizaci a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg / den prodloužila dobu do nástupu kombinovaného primárního cílového parametru, definovaného jako úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální infarkt myokardu, zástava srdce s resuscitací nebo angina pectoris s důkazem ischémie myokardu vyžadující hospitalizaci, což ukazuje na 16% snížení rizika (p = 0,048). Bylo to hlavně kvůli 26% snížení rizika opětovné hospitalizace pro anginu pectoris s důkazem ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatní sekundární cílové parametry nedosáhly jednotlivě statistické významnosti (celkově: Placebo: 22,2%; atorvastatin: 22,4%)

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s profilem popsaným v bodě 4.8.

Prevence kardiovaskulárních chorob

Účinek atorvastatinu na smrtelné a nefatální onemocnění koronárních tepen byl hodnocen v randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, raménko snižující rameno anglosaskandinávských srdečních výsledků (ASCOTT-LLA). Pacienti byli hypertenzní, ve věku 40 až 79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčby anginy pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (CT) ≤ 6,5 mmol / l (251 mg / dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 z předdefinovaných kardiovaskulárních rizikových faktorů: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, cukrovka, anamnéza ischemické choroby srdeční v relativním poměru prvního stupně, CT: HDL-C> 6, onemocnění periferních cév, hypertrofie levé komory , předchozí cerebrovaskulární příhody, specifické změny na EKG, proteinurie / albuminurie. Ne všichni zahrnutí pacienti měli vysoké riziko první kardiovaskulární příhody.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (režim založený na amlodipinu nebo atenololu) a atorvastatinem 10 mg / den (n = 5 168) nebo placebem (n = 5 137).

Účinek atorvastatinu na snížení absolutního a relativního rizika byl následující:

událost Snížení relativního rizika (%) Počet příhod (atorvastatin vs. placebo) Snížení absolutního rizika1 (%) p-hodnota (Fatální ICHS a nefatální MI) 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 Celkem kardiovaskulární příhody a revaskularizační postupy 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 Totální koronární události 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006

1 Na základě rozdílu v sazbách hrubých událostí, ke kterým došlo během mediánu doby sledování 3,3 roku.

CDH = ischemická choroba srdeční; MI = infarkt myokardu

Celková úmrtnost a kardiovaskulární úmrtnost se významně nesnížily (185 vs. 212 příhod, p = 0,17 a 74 vs. 82 příhod, p = 0,51). V analýzách podskupin založených na pohlaví (81% mužů, 19% žen) byl příznivý účinek atorvastatinu zjištěn u mužů, ale u žen nebyl prokázán, pravděpodobně kvůli nízké míře příhod v podskupině žen. Celková a kardiovaskulární mortalita byla číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nebylo to statisticky významné. Na začátku léčby došlo k významné interakci léčby v důsledku antihypertenzní terapie. Primární cílový parametr (fatální ICHS a nefatální IM) byl atorvastatinem významně snížen u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), ale ne u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální i nefatální srdeční chorobu byl hodnocen také v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) prováděné u pacientů s diabetem 2. typu ve věku 40 let- 75 let, bez předchozí anamnézy kardiovaskulárních onemocnění a s LDL-C ≤ 4,14 mmol / l (160 mg / dl) a TG ≤ 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Všichni pacienti měli alespoň 1 z následujících rizikových faktorů: hypertenze, pokračující kouření, retinopatie, mikroalbuminurie nebo makroalbuminurie.

Pacienti byli léčeni atorvastatinem 10 mg / den (n = 1428) nebo placebem (n = 1410) po střední dobu sledování 3,9 let.

Účinek atorvastatinu na snížení absolutního a relativního rizika byl následující:

událost Snížení relativního rizika (%) Počet příhod (atorvastatin vs. placebo) Snížení absolutního rizika1 (%) p-hodnota Hlavní kardiovaskulární příhody [fatální a nefatální AMI, tichý MI, úmrtí na akutní ICHS, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, mrtvice] 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 MI (fatální a nefatální AMI, tichý MI) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 Icuts (fatální i nefatální) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163

1 Na základě rozdílu v sazbách hrubých událostí, ke kterým došlo během mediánu období sledování 3,9 let.

AMI = akutní infarkt myokardu, CHD = ischemická choroba srdeční, CABG = chirurgický bypass koronární arterie, MI = infarkt myokardu, PTCA = perkutánní transluminální koronární angioplastika

Nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinku léčby ve vztahu k pohlaví, věku nebo výchozí hladině LDL-C. Byl pozorován pozitivní trend v úmrtnosti (82 úmrtí ve skupině s placebem vs. 61 úmrtí ve skupině s atorvastatinem, p = 0,0592).

Opakující se mrtvice

Během studie SPARCL (Prevence mrtvice agresivním snížením hladin cholesterolu), účinky atorvastatinu 80 mg jednou denně nebo placeba na cévní mozkovou příhodu byly hodnoceny u 4 731 pacientů, kteří měli během předchozích 6 měsíců cévní mozkovou příhodu nebo přechodný ischemický záchvat (TIA) a kteří v anamnéze neměli ischemickou chorobu srdeční (CHD). 60% pacienti byli muži mezi 21 a 92 lety (průměrný věk 63) s průměrnou výchozí hodnotou LDL 133 mg / dl (3,4 mmol / l). LDL-C byla 73 mg / dl (1,9 mmol / l) během léčby atorvastatinu a 129 mg / dl (3,3 mmol / l) během léčby placebem. Střední doba sledování byla 4,9 roku.

Atorvastatin 80 mg snížil riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální cévní mozkové příhody o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p = 0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p = 0,03 po po úpravě podle výchozích faktorů) oproti placebu. Úmrtnost ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu oproti 8,9% (211/2366) u placeba.

Post-hoc analýza zjistila, že atorvastatin 80 mg snižuje výskyt ischemické cévní mozkové příhody (218/2365, 9,2% proti 274/2366, 11,6%, p = 0,01) a zvýšil výskyt hemoragické mrtvice (55/2365, 2,3% proti 33/2366, 1,4%, p = 0,02) ve srovnání s placebem.

• Riziko hemoragické cévní mozkové příhody bylo zvýšené u pacientů zařazených do studie s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou (7/45 atorvastatinu proti 2/48 placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84 - 19,57) a riziko ischemické cévní mozkové příhody je u obou skupin podobné (3/45 atorvastatinu proti 2/48 placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 - 9,82).

• Riziko hemoragické cévní mozkové příhody bylo zvýšené u pacientů zařazených do studie a s předchozím lakunárním infarktem (20/708 atorvastatin proti 4/701 placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale u těchto pacientů bylo také sníženo riziko ischemické cévní mozkové příhody (79/708 atorvastatin proti 102/701 placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Čisté riziko cévní mozkové příhody může být vyšší u pacientů s předchozím lakunárním infarktem užívajících atorvastatin 80 mg jednou denně.

Úmrtnost ze všech příčin byla 15,6% (7/45) ve skupině s atorvastatinem ve srovnání s 10,4% (5/48) v podskupině pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou. Úmrtnost ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu oproti 9,1% (64/701) u placeba v podskupině pacientů s předchozím lakunárním infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let

Byla provedena 8týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu u dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozím LDL cholesterolem ≥ 4 mmol / l. Celkem bylo zařazeno 39 dětí a mladistvých ve věku 6-17 let. Skupina A zahrnovala 15 dětí ve věku 6-12 let a Tannerovu fázi 1. Skupina B zahrnovala 24 dětí ve věku 10-17 let a Tannerovu fázi ≥2.

Počáteční dávka atorvastatinu byla jedna 5 mg žvýkací tableta denně ve skupině A a jedna 10 mg tableta denně ve skupině B. Pokud subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL cholesterolu

Průměrné hodnoty LDL cholesterolu, celkového cholesterolu, VLDL cholesterolu a apolipoproteinu B se ve 2. týdnu u všech subjektů snížily. U subjektů, u nichž byla dávka zdvojnásobena, byla další snížení pozorována již na začátku 2. týdne, první vyhodnocení po zvýšení dávky. Průměrné procentuální snížení lipidových parametrů bylo u obou skupin podobné, bez ohledu na to, zda subjekty zůstaly na počáteční dávce nebo zdvojnásobily počáteční dávku. V týdnu 8 byla procentuální změna LDL oproti výchozím hodnotám pro LDL v průměru 40% respektive 30% v celém rozsahu expozice léku.

Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, po níž následovala otevřená fáze, bylo 187 chlapců a dívek (fáze po menarché) ve věku 10-17 let (průměrný věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií byli randomizováni k léčbě atorvastatinem (n = 140) nebo placebem (n = 47) po dobu 26 týdnů a následně byli všichni léčeni atorvastatinem po dobu 26 týdnů. Dávka atorvastatinu (jednou denně) byla 10 mg po dobu prvních 4 týdnů a poté se postupně zvyšovala na 20 mg, pokud hladina LDL cholesterolu byla> 3,36 mmol / l. Atorvastatin ve 26týdenní dvojitě zaslepené fázi významně snížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Průměrný dosažený LDL cholesterol byl 3,38 mmol / l (rozmezí: 1, 81-6,26 mmol / l) v skupina atorvastatinu versus 5,91 mmol / l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol / l) získaná ve skupině s placebem ve 26týdenní dvojfázové slepotě.

Další pediatrická studie s atorvastatinem versus kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let ukázala, že atorvastatin (N = 25) způsobil významné snížení LDL cholesterolu v 26. týdnu (p

Studie soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnovala 46 pacientů léčených atorvastatinem titrovaným na základě odpovědi na léčbu (někteří jedinci byli léčeni 80 mg atorvastatinu denně). Studie trvala. 3 roky: LDL cholesterol byl snížen o 36%.

Dlouhodobá účinnost pediatrické léčby atorvastatinem na snížení morbidity a mortality dospělých nebyla stanovena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0 let a léčby heterozygotní hypercholesterolémie a u dětí ve věku 0 až

05.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vstřebávání

Atorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává; maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 - 2 hodin. Rozsah absorpce se zvyšuje úměrně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním podání je biologická dostupnost potahovaných tablet 95% - 99% perorálního roztoku atorvastatinu. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémová dostupnost inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je přibližně 30%. Nízká systémová dostupnost je přičítána presystémové clearance v gastrointestinální sliznici a / nebo jaterním metabolismu prvního průchodu .

Rozdělení

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin se z 98% nebo více váže na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a para-hydroxylované deriváty a různé beta-oxidační produkty. Kromě jiných metabolických cest jsou tyto produkty metabolizovány také glukuronidací. In vitro inhibice HMG-CoA reduktázy. Orto- a para-hydroxylované metabolity jsou ekvivalentní atorvastatinu. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Odstranění

Atorvastatin je eliminován primárně žlučí po jaterním a / nebo extrahepatálním metabolismu. Nezdá se však, že by léčivo procházelo významnou enterohepatální recirkulací. U lidí je průměrný plazmatický eliminační poločas atorvastatinu přibližně 14 hodin. Inhibiční aktivita HMG -CoA reduktázy je přibližně 20 - 30 hodin díky příspěvku aktivních metabolitů.

Zvláštní populace

Starší pacienti:

Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů u zdravých starších osob jsou vyšší než u mladého dospělého, zatímco účinky na lipidy jsou srovnatelné s účinky pozorovanými u mladší populace pacientů.

Dětští pacienti:

V 8týdenní otevřené studii byli dětští pacienti ve věku 6-17 let, Tannerova fáze 1 (n = 15) a Tannerova fáze ≥2 (n = 24), s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozím LDL cholesterolem ≥ 4 mmol / l byli léčeni jednou denně atorvastatinem 5 mg nebo 10 mg žvýkací tablety nebo atorvastatinem 10 mg nebo 20 mg potahované tablety. Tělesná hmotnost byla jedinou významnou kovariancí v populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu. Zdánlivá orální clearance atorvastatinu u pediatrických subjektů byla podobná jako u dospělých s použitím alometrických rovnic založených na tělesné hmotnosti. V dávkovém rozmezí expozice atorvastatinu a o-hydroxyiatorvastatinu bylo pozorováno významné snížení LDL cholesterolu a celkového cholesterolu.

Pohlaví příslušnosti:

Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů u žen se liší od koncentrací u mužů (ženy: přibližně o 20% vyšší Cmax a přibližně o 10% nižší AUC). Tyto rozdíly nebyly klinicky významné, což vedlo k žádným klinicky významným rozdílům. Významné účinky na lipidy mezi muži a ženy.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

Onemocnění ledvin neovlivňuje plazmatickou koncentraci ani účinky atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů na snižování lipidů.

Pacienti s poruchou funkce jater:

Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u pacientů s chronickým alkoholovým onemocněním jater (Child-Pugh B) výrazně zvýšeny (přibližně 16krát Cmax a přibližně 11krát AUC).

Polymorfismus SLOC1B1:

Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně atorvastatinu, zahrnuje transportér OATP1B1. Polymorfismus v genu kódovaném OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u jedinců bez varianty genotypu (c .521TT). U těchto pacientů je také možná geneticky nedostatečná absorpce atorvastatinu. Možné důsledky na účinnost nejsou známy.

05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin byl negativní na mutagenní a klastogenní potenciál v sérii 4 testů in vitro a v jednom testu in vivo. Atorvastatin nebyl karcinogenní u potkanů, ale u vysokých dávek u myší (což vedlo k 6-11násobku AUC0-24h dosaženého u lidí při nejvyšší doporučené dávky) vykazovaly hepatocelulární adenomy u mužů a hepatocelulární karcinomy u žen.

Experimentální studie na zvířatech ukázaly, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou mít účinky na embryonální vývoj nebo plod. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin žádný účinek na plodnost a nebyl teratogenní, nicméně v dávkách, které jsou považovány za toxické pro matku, byla u potkanů a králíků pozorována fetální toxicita. Vývoj potkaního potomstva byl opožděn a postnatální přežití sníženo během expozice matek k vysokým dávkám atorvastatinu. U potkanů existuje důkaz placentárního přenosu. U potkanů jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do mléka.