Aktivní složky: Vakcína proti lidskému papilomaviru [typy 6, 11, 16, 18] (rekombinantní, adsorbovaná)
Gardasil, injekční suspenze
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
GARDASIL INJECTABLE SUSPENSION
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 dávka (0,5 ml) obsahuje přibližně:
Protein L1 lidského papilomaviru 1 typu 6 20 mcg
Protein L1 lidského papilomaviru 1 typu 11 40 mcg
Protein lidského papilomaviru 1 typu 16 L1 40 mcg
Protein lidského papilomaviru 1 typu 18 L1 20 mcg
1 Lidský papilomavirus = HPV.
2 L1 protein ve formě viru podobných částic produkovaných kvasinkovými buňkami (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (kmen 1895)) technologií rekombinantní DNA.
3 adsorbovaný na adjuvans amorfního síranu hydroxyfosforečnanu hlinitého (0,225 miligramů Al).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Injekční suspenze.
Před protřepáním se Gardasil může jevit jako čirá kapalina s bílou sraženinou. Po důkladném promíchání vypadá jako bílá, opalizující kapalina.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Gardasil je vakcína indikovaná k použití od 9 let k prevenci:
- prekancerózní genitální léze (děložního hrdla, vulvy a pochvy), prekancerózní anální léze, rakoviny děložního čípku a rakoviny konečníku způsobené různými onkogenními typy lidského papilomaviru (HPV)
- genitální léze (condyloma acuminata) způsobené specifickými typy HPV
Důležité informace týkající se podpůrných údajů pro terapeutické indikace viz body 4.4 a 5.1.
Používání přípravku Gardasil musí být stanoveno v souladu s oficiálními doporučeními.
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Jednotlivci od 9 do 13 let včetně
Gardasil lze podávat podle 2dávkového schématu (0,5 ml po 0,6 měsíci) (viz bod 5.1).
Pokud je druhá dávka vakcíny podána dříve než 6 měsíců po první dávce, měla by být vždy podána třetí dávka.
Alternativně lze přípravek Gardasil podávat podle schématu se 3 dávkami (0,5 ml po 0, 2, 6 měsících).
Druhá dávka by měla být podána nejméně jeden měsíc po první dávce a třetí dávka nejméně 3 měsíce po druhé dávce. Všechny tři dávky by měly být podány do 1 roku.
Jedinci ve věku 14 a více let
Gardasil by měl být podáván podle schématu 3 dávek (0,5 ml v 0, 2, 6 měsících).
Druhá dávka by měla být podána nejméně jeden měsíc po první dávce a třetí dávka by měla být podána nejméně 3 měsíce po druhé dávce. Všechny tři dávky by měly být podány během 1 roku.
Použití přípravku Gardasil musí být v souladu s oficiálními doporučeními.
Pediatrická populace:
Bezpečnost a účinnost přípravku Gardasil u dětí mladších 9 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.1).
Doporučuje se, aby jednotlivci, kteří obdrželi první dávku přípravku Gardasil, absolvovali očkovací cyklus přípravkem Gardasil (viz bod 4.4).
Potřeba posilovací dávky nebyla stanovena.
Způsob podání
Vakcína by měla být podána intramuskulární injekcí. Preferovaným místem je deltoidní oblast horní části paže nebo horní anterolaterální oblast stehna.
Gardasil nesmí být podáván intravaskulárně. Subkutánní a intradermální podání nebyly studovány. Tyto způsoby podávání se nedoporučují (viz bod 6.6).
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku.
Jedinci, u nichž se po podání dávky přípravku Gardasil objeví příznaky svědčící o přecitlivělosti, by neměli dostávat další dávky přípravku Gardasil.
Podání přípravku Gardasil by mělo být odloženo u jedinců trpících akutním závažným horečnatým onemocněním. Přítomnost mírné infekce, jako je mírná infekce horních cest dýchacích nebo mírná horečka, však není kontraindikací imunizace.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Rozhodnutí očkovat subjekt musí vzít v úvahu riziko předchozí expozice HPV a potenciální přínos očkování.
Stejně jako u všech injekčních vakcín by měla být vždy k dispozici adekvátní lékařská péče pro případ vzácné anafylaktické reakce po podání vakcíny.
Synkopa (mdloby) se může objevit po nebo dokonce po jakémkoli očkování, zejména u dospívajících, jako psychogenní reakce na injekci jehly. Tento jev může být doprovázen různými neurologickými poruchami, jako jsou přechodné poruchy zraku, parestézie a tonické pohyby. -klonické končetiny během fáze zotavení Proto by měli být očkovaní jedinci sledováni přibližně 15 minut po podání vakcíny.
Je důležité, aby byly zavedeny adekvátní postupy, aby se předešlo zraněním způsobeným mdlobami.
Stejně jako u jakékoli jiné vakcíny nemusí očkování vakcínou Gardasil zajistit ochranu všech očkovaných osob.
Gardasil bude chránit pouze před nemocemi způsobenými HPV typy 6, 11, 16 a 18 a v omezené míře před nemocemi způsobenými některými příbuznými typy HPV (viz bod 5.1). Proto je třeba i nadále dodržovat příslušná opatření proti sexuálně přenosným chorobám.
Gardasil je indikován pouze k profylaktickému použití a nemá žádný účinek na aktivní infekce nebo prokázané klinické onemocnění HPV. Nebyl prokázán terapeutický účinek přípravku Gardasil. Vakcína proto není indikována k léčbě rakoviny děložního čípku, vysoce kvalitních dysplastických lézí děložního čípku, vulvy a pochvy nebo genitálních bradavic. Vakcína také není indikována k prevenci progrese jiných existujících lézí souvisejících s lidským papilomavirem.
Gardasil nezabrání poranění způsobenému očkovacím typem HPV u jedinců infikovaných stejným typem HPV v době očkování (viz bod 5.1).
Při používání přípravku Gardasil u dospělých žen je třeba vzít v úvahu variabilitu prevalence typů HPV v různých geografických oblastech.
Očkování nenahrazuje rutinní screening děložního čípku. Protože žádná vakcína není 100% účinná a protože Gardasil nechrání před všemi typy HPV nebo již existujícími infekcemi HPV, rutinní cervikální screening zůstává kritický a měl by být prováděn v souladu s místními doporučeními.
Bezpečnost a imunogenicita vakcíny byla hodnocena u jedinců se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) ve věku 7 až 12 let (viz bod 5.1). Lidé se sníženou imunitní odpovědí v důsledku použití silné imunosupresivní terapie, genetické vady nebo jiných příčin nemusí na vakcínu reagovat.
Tato vakcína by měla být podávána opatrně osobám s trombocytopenií nebo jakoukoli jinou poruchou koagulace, protože u těchto jedinců může po intramuskulárním podání dojít ke krvácení.
V současné době probíhají dlouhodobé rozšiřující studie ke stanovení doby trvání ochrany (viz bod 5.1).
Neexistují žádné údaje o bezpečnosti, imunogenitě nebo účinnosti, které by podporovaly zaměnitelnost přípravku Gardasil s jinými HPV vakcínami.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Ze všech klinických studií byli vyloučeni jedinci, kteří dostali imunoglobuliny nebo produkty z lidské krve do 6 měsíců před první dávkou vakcíny.
Použití s jinými vakcínami
Souběžné podávání (avšak na různá místa vpichu injekčních vakcín) vakcíny Gardasil s (rekombinantní) vakcínou proti hepatitidě B neinterferuje s imunitní odpovědí na typy HPV. Séroprotektivní hladina anti-HBs ≥ 10 mIU / ml) se nezměnila (96,5% pro souběžné očkování a 97,5% pro vakcínu proti hepatitidě B podávanou samostatně).
Průměrné geometrické titry protilátek proti HBs byly při současném podávání sníženy, klinický význam tohoto pozorování však nebyl stanoven.
Gardasil lze podávat současně s kombinovanou posilovací vakcínou obsahující záškrt (d) a tetanus (T) společně s pertusem [acelulární složkou] (ap) a / nebo [inaktivovanou] poliomyelitidou (IPV) (vakcíny dTap, dT-IPV, dTap- IPV), aniž by jakýmkoli způsobem zasahoval do imunitní odpovědi na různé složky každé vakcíny. Nižší trend hladin GMT anti-HPV byl však pozorován ve skupině pacientů, kterým bylo podáváno souběžné podávání.
Klinický význam tohoto pozorování není znám. Tyto údaje jsou založeny na výsledcích pozorovaných v klinické studii provedené podáním kombinace vakcíny dTap-IPV současně s první dávkou přípravku Gardasil (viz bod 4.8).
Souběžné podávání přípravku Gardasil s jinými vakcínami, než jsou výše uvedené, nebylo studováno.
Používejte s hormonální antikoncepcí
V klinických studiích 57,5% žen ve věku 16 až 26 let a 31,2% žen ve věku 24 až 45 let, které dostávaly přípravek Gardasil, používalo během období očkování hormonální antikoncepci.Zdá se, že užívání hormonální antikoncepce neovlivnilo imunitní odpověď na přípravek Gardasil.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
U těhotných žen nebyly provedeny žádné specifické studie očkování. Během programu klinického vývoje došlo k alespoň jednomu těhotenství u 3 819 žen (z nichž 1 894 dostalo vakcínu a 1 925 placebo). Nebyly hlášeny žádné významné rozdíly v typu abnormalit nebo v podílu neúspěšných těhotenství u žen, které dostaly přípravek Gardasil a u těch, které dostaly placebo. Tyto údaje o těhotných ženách (více než 1 000 postižených případů) nenaznačují žádné malformace ani toxicitu pro plod / novorozence.
Údaje o podávání přípravku Gardasil během těhotenství neposkytly žádné zprávy týkající se bezpečnosti používání. Takové údaje však nejsou dostatečné k doporučení používání přípravku Gardasil během těhotenství. Očkování by proto mělo být odloženo až do dokončení těhotenství.
Čas krmení
U kojících matek, které dostaly Gardasil nebo placebo během období očkování v klinických studiích, byl výskyt nežádoucích účinků u matek a kojenců srovnatelný mezi skupinou očkovanou a placebem. Kromě toho byla imunogenita vakcíny srovnatelná mezi kojícími matkami a ženami, které byly nekolící během aplikace vakcíny.
Proto lze přípravek Gardasil používat během kojení.
Plodnost
Studie na zvířatech neprokázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). U potkanů nebyl pozorován žádný účinek na mužskou plodnost (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
A. Shrnutí bezpečnostního profilu
V 7 klinických studiích (včetně 6 placebem kontrolovaných) dostávali zařazení jedinci buď Gardasil, nebo placebo v den zápisu a přibližně 2 a 6 měsíců po zápisu. Několik jedinců (0,2%) přerušilo studii kvůli nežádoucím reakcím. Bezpečnost byla hodnocena jak pro celou studovanou populaci (6 studií), tak pro předem definovanou podskupinu studované populace (1 studie) na základě sledování očkovacího průkazu (VRC - očkovací průkaz), a to do 14 dnů po každé injekci přípravku Gardasil nebo placeba. Jedinci, kteří byli sledováni na základě sledování prostřednictvím očkovacího průkazu VRC, zahrnovali 10 088 jedinců, kteří dostali přípravek Gardasil (včetně 6 995 žen ve věku 9 až 45 let a 3093 mužů ve věku 9 až 26 let v době zápisu) a 7 995 jedinců, kteří dostávali placebo ( 5 692 žen a 2 303 mužů).
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly reakce v místě vpichu (77,1% očkovaných do 5 dnů po každém očkování) a bolest hlavy (16,6% očkovaných). Tyto nežádoucí účinky byly obecně mírné nebo střední intenzity.
B. Souhrnná tabulka nežádoucích účinků
Klinické studie
Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky související s očkováním, které byly pozorovány u subjektů, které dostaly přípravek Gardasil s frekvencí alespoň 1,0%, a také častěji než u subjektů, které dostaly placebo. Reakce byly seskupeny podle frekvence podle následující konvence :
[Velmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100 až
Postmarketingové zkušenosti
Tabulka 1 také obsahuje další nežádoucí příhody, které byly spontánně hlášeny po uvedení přípravku Gardasil na trh po celém světě. Jelikož tyto příhody byly hlášeny dobrovolně z nejisté velikosti populace, není vždy možné spolehlivě odhadnout. Jejich četnost nebo stanovit příčinný vztah s expozicí vakcíny. V důsledku toho je frekvence těchto nežádoucích účinků definována jako „není známo“.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky po podání přípravku Gardasil během studií klinický a postmarketingový dozor
* Nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)
1 V klinických studiích byly závratě pozorovány jako běžná nežádoucí reakce u žen. U mužů nebyl závrat u očkovaných subjektů pozorován častěji než u subjektů, kterým bylo podáváno placebo.
Kromě toho byly v klinických studiích s frekvencí nižší než 1%pozorovány nežádoucí účinky, které vyšetřovatelé považovali za související s vakcínou nebo placebem:
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: bronchospasmus.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: kopřivka.
Devět případů (0,06%) kopřivky bylo hlášeno ve skupině s přípravkem Gardasil a 20 případů (0,15%) bylo pozorováno ve skupině s placebem obsahující adjuvans.
Během klinických studií hlásili jednotlivci v populaci hodnocené z hlediska bezpečnosti při používání jakýkoli nový zdravotní stav během období sledování. Mezi 15 706 jedinci, kteří dostávali přípravek Gardasil, a 13 617 jedinci, kteří dostávali placebo, bylo hlášeno 39 případů nespecifické artritidy / artropatie, včetně 24 ve skupině s přípravkem Gardasil a 15 ve skupině s placebem.
V klinické studii zahrnující 843 zdravých dospívajících (mužů a žen) ve věku 11-17 let, podání první dávky přípravku Gardasil současně s kombinovaným záškrtem, tetanem, pertusem [acelulární složkou] a [inaktivovanou] poliomyelitidou ukázalo, že místo vpichu po souběžném podávání byly častěji hlášeny otoky a bolesti hlavy. Pozorované rozdíly byly
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné monitorování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Od zdravotnických pracovníků se vyžaduje, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení.
04.9 Předávkování
Byly hlášeny případy podávání vyšších než doporučených dávek přípravku Gardasil.
Profil nežádoucích účinků hlášený v případě předávkování byl obecně srovnatelný s profilem jednotlivých doporučených dávek přípravku Gardasil.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Virová vakcína, ATC kód: J07BM01
Mechanismus účinku
Gardasil je rekombinantní neinfekční adjuvantní čtyřmocná vakcína připravená z vysoce purifikovaných virových částic (VLP) z hlavního kapsidového proteinu L1 typů HPV 6, 11, 16 a 18.
VLP neobsahují virovou DNA, nemohou infikovat buňky, reprodukovat nebo způsobovat onemocnění.
HPV infikuje pouze lidi, ale studie na zvířatech s podobnými papilomaviry naznačují, že účinnost vakcín L1 VLP je zprostředkována rozvojem imunitní odpovědi humorálního typu. Odhaduje se, že HPV 16 a HPV 18 jsou zodpovědné za přibližně 70% rakoviny děložního čípku a 75–80% rakoviny konečníku; z 80% adenokarcinomu in situ (AIS); ze 45-70% intraepiteliálních novotvarů děložního hrdla vysokého stupně (CIN 2/3); 25% intraepiteliálních novotvarů děložního čípku nízkého stupně (CIN 1); přibližně 70% intraepiteliálních novotvarů vulvy (VIN 2/3) a pochvy (VaIN 2/3) vysokého stupně souvisejícího s HPV a vulvy (VaIN 2/3) a 80% vysokých anální intraepiteliální novotvary stupně (AIN 2/3).
HPV 6 a 11 jsou zodpovědné za přibližně 90% genitálních bradavic a 10% nízkostupňových intraepiteliálních novotvarů děložního čípku (CIN 1). CIN 3 a AIS byly považovány za přímé prekurzory invazivního karcinomu dělohy.
Termín „prekancerózní genitální léze“ uvedený v oddíle 4.1 identifikuje intraepiteliální neoplazii děložního hrdla vysokého stupně (CIN 2/3), intraepiteliální neoplazii vulvy vysokého stupně (VIN 2/3) a intraepiteliální neoplazii vysokého stupně pochvy (VaIN 2/3).
Termín "anální prekancerózní léze" uvedený v bodě 4.1 odpovídá anální intraepiteliální neoplazii vysokého stupně (AIN 2/3).
Indikace je založena na prokázání účinnosti přípravku Gardasil u žen ve věku 16 až 45 let a mužů ve věku 16 až 26 let a na prokázání imunogenity přípravku Gardasil u dětí a dospívajících ve věku 9 až 15 let.
Klinické studie
Účinnost u žen ve věku 16 až 26 let
Účinnost přípravku Gardasil u žen ve věku 16 až 26 let byla hodnocena ve 4 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze II a III, které zahrnovaly celkem 20 541 žen, které byly zapsány a očkovány. Bez předběžného screeningu přítomnosti o infekci HPV.
Primární cílové parametry účinnosti zahrnovaly léze vulvy a pochvy (genitální bradavice, VIN, VaIN) a rakoviny CIN jakéhokoli stupně a rakoviny děložního čípku související s typy HPV 6, 11, 16 nebo 18 (protokol 013, FUTURE I), CIN 2/3 a " adenokarcinom in situ (AIS) a rakoviny děložního čípku související s "HPV typu 16 nebo 18 (protokol 015, FUTURE II), perzistentní infekcí a souvisejícími chorobami HPV typů 6, 11, 16 nebo 18 (protokol 007); a perzistentní infekcí související s HPV typ 16 (protokol 005).
Výsledky účinnosti jsou uvedeny na základě kombinované analýzy různých protokolů studie. Účinnost pro CIN 2/3 nebo AIS související s HPV 16/18 je založena na datech extrahovaných z protokolů 005 (pouze koncové body související s typem 16), 007, 013 a 015. Účinnost pro všechny ostatní sledované parametry je založena na protokolech 007, 013 a 015. Medián doby sledování pro tyto studie v protokolech 005, 007, 013 a 015 byl 4, 3, 3 a 3 roky. medián doby sledování pro kombinované protokoly (005, 007, 013 a 015) byl 3,6 roku.Výsledky jednotlivých studií podporují výsledky kombinovaných analýz.Bylo prokázáno, že přípravek Gardasil je účinný proti onemocněním HPV způsobeným každým ze čtyř typů HPV obsažených ve vakcíně. Na konci studie byli jedinci zařazeni do dvou studií fáze III (protokol 013 a protokol 015) sledováni po dobu až 4 let (medián 3,7 roku).
Cervikální intraepiteliální neoplázie (CIN) stupně 2/3 (středně těžká až těžká dysplázie) a adenokarcinom in situ (AIS) byly použity v klinických studiích jako náhradní klinický marker rakoviny děložního čípku.
Účinnost u žen naivních na typy HPV obsažené ve vakcíně
Primární analýzy účinnosti s ohledem na typy HPV obsažené ve vakcíně (HPV 6, 11, 16 a 18) byly provedeny v populaci podle protokolu (PPE Účinnost podle protokolu) (např. všechna 3 očkování do 1 roku od zápisu, žádná velká odchylka od protokolu studie a naivní na příslušné typy HPV před dávkou 1 a až 1 měsíc po dávce 3 (7. měsíc) Účinnost byla měřena od návštěvy do 7. měsíce. Celkově, 73% žen bylo naivních (PCR negativní a séronegativní) pro všechny 4 typy HPV.
Tabulka 2 uvádí výsledky účinnosti na související koncové body analyzované po 2 letech od zařazení a na konci studie (medián doby sledování = 3,6 roku) v populaci podle protokolu.
V doplňkové analýze byla účinnost přípravku Gardasil hodnocena proti CIN 3 a AIS souvisejícím s HPV 16/18.
Tabulka 2: Analýza účinnosti přípravku Gardasil proti cervikálním lézím vysokého stupně v populaci PPE
* Počet jedinců s alespoň jednou následnou návštěvou po 7. měsíci
** na základě virologických důkazů je pravděpodobné, že první případ CIN 3 u chronicky infikovaného pacienta s HPV 52 bude kauzálně souviset s HPV 52. Pouze u 1 z 11 vzorků byl zjištěn HPV 16 (v měsíci 32,5) a byl nebyl detekován ve tkáni odebrané a vyšetřené během smyčkové elektro-excizní procedury (LEEP). Ve druhém případě CIN 3 pozorovaného u pacienta infikovaného HPV 51 1. den (ve 2 z 9 vzorků) byl HPV 16 nalezen v biopsii v 51. měsíci (v 1 z 9 vzorků) a HPV 56 byl detekován v 3 z 9 vzorků v 52. měsíci na tkáni odebrané a vyšetřené během LEEP.
*** Pacienti byli sledováni až 4 roky (medián 3,6 roku)
Poznámka: Procentní hodnoty a intervaly spolehlivosti byly normalizovány s ohledem na dobu sledování na osobu.
Na konci studie a v kombinovaných protokolech
účinnost přípravku Gardasil proti CIN 1 souvisejícího s HPV 6, 11, 16, 18 byla 95,9% (95% CI: 91,4-98,4), účinnost přípravku Gardasil proti CIN nebo AIS souvisejícímu s HPV 6, 11, 16, 18 byla 96,0% (95% CI: 92,3-98,2), účinnost přípravku Gardasil proti VIN2 / 3 a VaIN 2/3 související s HPV 6, 11, 16, 18, byla 100% (95% CI: 67,2-100) a 100 % (95% CI: 55,4-100).
Účinnost přípravku Gardasil proti genitálním bradavicím souvisejícím s HPV 6, 11, 16, 18 byla 99,0% (95% CI: 96,2-99,9).
V protokolu 012 byla účinnost přípravku Gardasil vůči 6měsíční definici perzistentní infekce [pozitivní vzorky při dvou nebo více po sobě jdoucích návštěvách 6 měsíců (± 1 měsíc) nebo více od sebe] 98,7 % (95 % CI: 95,1-99,8) pro HPV 16 a 100,0% (95% CI: 93,2-100,0) pro HPV 18, po až 4 letech sledování (průměrná hodnota 3,6 roku). Pro 12měsíční definici perzistentní infekce byla účinnost 100,0% (95 % CI: 93,9–100,0) proti HPV 16 a 100,0 % (95 % CI: 79,9–100,0) oproti HPV 18.
Účinnost u žen s průkazem infekce nebo onemocnění HPV 6, 11, 16 nebo 18, 1. den Nebyl prokázán žádný stupeň ochrany před onemocněním způsobeným typy HPV obsaženými ve vakcíně, na kterou byly ženy 1. den pozitivní. kteří již byli před očkováním infikováni jedním nebo více typy HPV obsaženými ve vakcíně, bylo shledáno chráněnými před klinickým onemocněním způsobeným jinými typy HPV obsaženými ve vakcíně.
Účinnost u žen s infekcí nebo onemocněním HPV 6, 11, 16 nebo 18 a bez nich
Populace záměr léčit modifikovaná (ITT) zahrnovala ženy, které obdržely alespoň jedno očkování, bez ohledu na výchozí stav HPV 1. den a u nichž počty případů začaly od 1. měsíce po dávce 1. Tato populace je podobná obecné ženské populaci, pokud jde o prevalenci HPV infekce nebo nemoc při zápisu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3: Účinnost přípravku Gardasil proti cervikálním lézím vysokého stupně v populaci Upravená ITT, která zahrnovala ženy bez ohledu na výchozí stav HPV
* Počet jedinců s alespoň jednou následnou návštěvou po 30 dnech od 1. dne
** Procento účinnosti se vypočítá na základě kombinovaných protokolů. Účinnost pro CIN 2/3 nebo AIS související s HPV 16/18 je založena na datech extrahovaných z protokolů 005 (pouze koncové body související s typem 16), 007, 013 a 015. Pacienti byli sledováni až 4 roky (medián 3,6 roku).
Poznámka: Procentní hodnoty a intervaly spolehlivosti byly normalizovány s ohledem na dobu sledování na osobu.
Účinnost proti VIN 2/3 související s HPV 6, 11, 16, 18 byla 73,3% (95% CI: 40,3-89,4), proti VaIN související s HPV 6 2/3, 11, 16, 18, byla 85,7% ( 95% CI: 37,6-98,4) a proti genitálním bradavicím souvisejícím s HPV 6, 11, 16, 18 to bylo 80, 3% (95% CI: 73,9-85,3) v kombinovaných protokolech na konci studie.
Celkově mělo 12% populace kombinované studie abnormální stěr Pap svědčící o CIN 1. den. V „prostředí žen s abnormálními stěrem Pap 1. den, které nebyly naivní k typům HPV obsaženým ve vakcíně 1. den, l „Účinnost vakcíny zůstala vysoká. Účinnost vakcíny nebyla pozorována u žen s abnormálními stěrem Pap 1. den, které již byly infikovány typy HPV obsaženými ve vakcíně.
Ochrana před celkovým dopadem cervikálních patologií HPV u mladých žen ve věku 16 až 26 let
Vliv přípravku Gardasil na celkové riziko HPV cervikálního onemocnění (např. Onemocnění způsobených jakýmkoli typem HPV) byl hodnocen počínaje 30 dny po první dávce u 17 599 jedinců zařazených do dvou studií. Účinnost fáze III (protokoly 013 a 015) . Mezi ženami, které nebyly naivní na 14 běžných typů HPV a které měly negativní stěr Pap v 1. den, podávání přípravku Gardasil snížilo výskyt CIN 2/3 nebo AIS souvisejících s typy HPV obsaženými nebo neobsahujícími vakcínu. 42,7% ( 95% CI: 23,7-57,3) a výskyt genitálních bradavic 82,8% (95% CI: 74,3-88,8) na konci studie.
V modifikované populaci ITT byl přínos vakcíny s ohledem na celkový výskyt CIN 2/3 nebo AIS (způsobený jakýmkoli typem HPV) a genitálních bradavic mnohem nižší, se snížením o 18,4% (95% CI) , respektive.: 7,0-28,4) a 62,5% (95% CI: 54,0-69,5), protože Gardasil nemá žádný vliv na průběh infekce nebo nemocí již přítomných na začátku očkování.
Dopad na přesvědčivé cervikální terapeutické postupy
Vliv přípravku Gardasil na míru použití přesvědčivých cervikálních terapeutických postupů, bez ohledu na typy HPV, které infekci způsobily, byl hodnocen u 18 150 jedinců zařazených do protokolů 007, 013 a 015. V populaci dosud neléčené na HPV (chápáno jako naivní) na 14 nejběžnějších typů HPV a s negativním Pap stěrem 1. den) Gardasil snížil procento žen, které prošly přesvědčivým cervikálním terapeutickým postupem (Loop Electro-Excision Procedure nebo Cold Blade Conization) o 41,9% (95% CI: 27,7--53,5) na konci studie. V populaci ITT bylo odpovídající snížení o 23,9% (95% CI: 15,2--31,7).
Účinnost na křížovou ochranu
Účinnost přípravku Gardasil proti CIN (jakýkoli stupeň) a CIN 2/3 nebo AIS způsobený 10 typy HPV, které nejsou obsaženy ve vakcíně (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , strukturálně související s HPV 16 nebo HPV 18, byl hodnocen na základě souhrnných údajů o účinnosti fáze III (N = 17 599) po mediánu sledování 3,7 roku (na konci studie). Účinnost byla hodnocena proti koncovým bodům, jako jsou onemocnění způsobená typy HPV, které nejsou obsaženy ve vakcíně v předem specifikovaných kombinacích. Studie nebyly navrženy tak, aby hodnotily účinnost proti chorobám způsobeným jednotlivými typy HPV.
Primární analýza byla provedena u typově specifických populací, tj. Žen, které byly séronegativní na typ analyzovaného HPV, ale které mohly být séropozitivní na jiné typy HPV (96% celkové populace) .Po 3 letech, v prvním časovém intervalu , „Primární analýza nedosáhla statistické významnosti pro všechny předem určené koncové body. Konečné výsledky na konci studie o kombinovaném výskytu CIN 2/3 nebo AIS v této populaci po mediánu sledování 3,7 roku jsou uvedeny v tabulce 4. U složených koncových bodů byla statisticky významná účinnost proti patologiím HPV prokázáno proti fylogeneticky příbuzným typům HPV vůči HPV 16 (zejména HPV 31), zatímco u fylogeneticky příbuzných typů HPV vůči HPV 18 (včetně HPV 45) byla pozorována nestatisticky významná „účinnost. V poměru k 10 jednotlivým typům HPV, statistickým význam byl získán pouze pro HPV 31.
Tabulka 4: Výsledky pro CIN 2/3 nebo AIS u jedinců † naivních na konkrétní typy HPV (výsledky na konci studie)
Účinnost u žen ve věku 24 až 45 let
Účinnost přípravku Gardasil u žen ve věku 24 až 45 let byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze III (protokol 019, FUTURE III), která zahrnovala celkem 3 817 žen, které byly zařazeny a očkováni bez předběžného screeningu na přítomnost „infekce HPV“.
Primární cílové ukazatele účinnosti zahrnovaly kombinovaný výskyt perzistentní infekce (definice 6 měsíců), genitální bradavice, vulvy a vaginální léze, CIN, AIS a rakoviny děložního čípku všech stupňů související s typy HPV. 6, 11, 16 nebo 18 a související na HPV typy 16 nebo 18. Medián doby sledování pro tuto studii byl 4,0 roku.
Účinnost u žen naivních na typy HPV obsažené ve vakcíně
Primární analýzy účinnosti byly provedeny v populaci podle protokolu (PPE) (tj. Všechna 3 očkování během 1 roku od zápisu, žádná velká odchylka od protokolu studie a naivní na příslušné typy HPV před dávkou 1 a až 1 měsíc po dávce 3 (Měsíc 7)). Účinnost byla měřena od návštěvy do 7. měsíce. Celkově bylo 67% žen naivní (PCR negativní a séronegativní) na všechny 4 typy HPV při zápisu. Účinnost přípravku Gardasil proti kombinované incidenci perzistentní infekce, genitální bradavice, vulvy a vaginální léze, CIN všech stupňů CIN, AIS a rakoviny děložního čípku související s HPV typu 6, 11, 16 nebo 18, činily 88,7% (95% CI: 78,1 - 94,8).
Účinnost přípravku Gardasil proti kombinovanému výskytu perzistentní infekce, genitálních bradavic, lézí vulvy a pochvy, jakéhokoli stupně CIN, AIS a rakoviny děložního čípku související s HPV typu 16 nebo 18 byla „84,7% (95% CI: 67,5 - 93,7).
Účinnost u žen s a bez HPV infekce nebo onemocnění 6, 11, 16 nebo 18 Analyzovaná populace plný set (také známá jako populace ITT) zahrnovaly ženy, které obdržely alespoň jedno očkování, bez ohledu na výchozí stav HPV v den 1, a pro které počty případů začaly od 1. dne. Tato populace je podobná obecné ženské populaci ve srovnání s prevalencí infekce nebo onemocnění HPV při zápisu.
Účinnost přípravku Gardasil proti kombinovanému výskytu perzistentní infekce, genitálních bradavic, lézí vulvy a pochvy, jakéhokoli stupně CIN, AIS a rakoviny děložního čípku související s HPV typu 6, 11, 16 nebo 18, byla 47,2% (95% CI : 33,5 - 58,2).
Účinnost přípravku Gardasil proti kombinovanému výskytu perzistentní infekce, genitálních bradavic, lézí vulvy a pochvy, jakéhokoli stupně CIN, AIS a rakoviny děložního čípku související s HPV typu 16 nebo 18 byla 41,6% (95% CI: 24,3 - 55,2).
Účinnost u žen (16 až 45 let) s prokázanou předchozí infekcí typem vakcínového (séropozitivního) HPV, který již nebyl detekovatelný na začátku očkování (PCR negativní)
V post hoc analýzách subjektů (kteří obdrželi alespoň jednu dávku vakcíny) s důkazy o předchozí infekci typem vakcíny (séropozitivní), který již nebyl na začátku očkování detekovatelný (PCR negativní), byla účinnost přípravku Gardasil v prevenci stavů způsobených recidivou stejného typu HPV bylo 100% (95% CI: 62,8 - 100,0; 0 vs. 12 případů [n = 2 572 subjektů z kombinovaných studií prováděných na mladých ženách]) ve srovnání CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 a genitální bradavice související s HPV 6, 11, 16 a 18 u žen ve věku 16 až 26 let. Účinnost byla 68,2% (95% CI: 17,9 - 89,5; 6 vs. 20 případů [n = 832 subjektů ze studií prováděných u mladých a dospělých žen dohromady]) proti perzistentním infekcím souvisejícím s HPV 16 a 18 u žen ve věku 16 až 45 let let.
Účinnost u mužů ve věku 16 až 26 let
Účinnost byla hodnocena proti vnějším genitálním bradavicím, penisu / perineu / perianální intraepiteliální neoplazii (PIN) stupně 1/2/3 a perzistentní infekci související s HPV typu 6, 11, 16, 18.
Účinnost přípravku Gardasil u mužů ve věku 16 až 26 let byla hodnocena v 1 randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze III (protokol 020), která zahrnovala celkem 4055 mužů, kteří byli zapsáni a očkováni bez předběžného screeningu Infekce HPV Střední doba sledování byla 2,9 roku.
Účinnost proti anální intraepiteliální neoplazii (stupně AIN 1/2/3) a análnímu karcinomu a perzistentní intraanální infekci byla hodnocena v podskupině 598 mužů (GARDASIL = 299; placebo = 299), patřící do Protokolu 020, který sami ohlásili pohlavní styk s jinými muži (populace MSM).
Populace MSM má vyšší riziko anální infekce HPV než běžná populace; Předpokládá se, že absolutní přínos očkování z hlediska prevence rakoviny konečníku v obecné populaci je velmi nízký.
Infekce HIV byla vylučovacím kritériem (viz také bod 4.4).
Účinnost u mužů dosud ne očkovaných s typy HPV
Primární analýzy účinnosti s ohledem na typy HPV obsažené ve vakcíně (HPV 6, 11, 16, 18) byly provedeny v populaci podle protokolu (PPE - tj. Všechna 3 očkování do 1 roku od registrace, žádná odchylka nebyla nejvyšší protokol studie a naivní na příslušné typy HPV před dávkou 1 a až 1 měsíc po dávce 3 (7. měsíc)). Účinnost byla měřena počínaje návštěvou v 7. měsíci. Celkově l "83% mužů (87% heterosexuálních subjektů a 61 % subjektů patřících do populace MSM) bylo v době zařazení naivní (PCR negativní a séronegativní) pro všechny 4 typy HPV.
Anální intraepiteliální neoplázie (AIN) stupně 2/3 (středně těžká až těžká dysplázie) byla použita v klinických studiích jako náhradní klinický marker rakoviny konečníku.
Výsledky účinnosti pro příslušné koncové body analyzované na konci studie (medián doby sledování = 2,4 roku) v populaci podle protokolu jsou uvedeny v tabulce 5. Účinnost proti PIN 1/2/3 stupně nebyla prokázána.
Tabulka 5: Účinnost přípravku Gardasil proti lézím zevních genitálií v populaci PPE * mužů ve věku 16 až 26 let
* Subjekty zahrnuté v populaci PPE obdržely všechna 3 očkování do 1 roku od zápisu, neměly žádnou významnou odchylku od protokolu studie a nebyly naivní vůči příslušným typům HPV před dávkou 1 a až 1 měsíc po dávce 3 (7. měsíc).
Na konci analýzy studie s ohledem na anální léze v populaci MSM (medián doby sledování 2,15 let) byl preventivní účinek proti AIN 2/3 související s HPV typů 6, 11, 16, 18 stav 74,9 % (95% CI: 8,8 - 95,4; 3/194 případů vs. 13/208) a proti AIN 2/3 související s HPV typu 16 nebo 18 bylo 86,6% (95% CI: 0,0 - 99,7; 1/194 případů vs 8 /208).
Doba ochrany před rakovinou konečníku není v současné době známa. V dlouhodobé prodloužené studii Protocol 020 pro muže ve věku 16-26 let nebyly v základní populaci mužů očkovaných přípravkem Gardasil v základní studii zaznamenány žádné případy onemocnění HPV (genitální bradavice související s HPV 6/11, vnější genitální léze HPV 6/11/16/18 a AIN jakéhokoli stupně od HPV 6/11/16/18 v populaci MSM) byly pozorovány až přibližně 6 let.
Účinnost u mužů s předchozí infekcí nebo onemocněním HPV 6, 11, 16 nebo 18 nebo bez nich
Analyzovaná populace plný set (také známá jako populace ITT) zahrnovala muže, kteří obdrželi alespoň jedno očkování, bez ohledu na výchozí stav HPV v den 1, a u nichž počty případů začaly od 1. dne. Tato populace je podobná obecné populaci dospělých mužů ve srovnání s prevalence infekce nebo onemocnění HPV při zápisu.
Účinnost přípravku Gardasil proti bradavicím vnějšího genitálu HPV 6, 11, 16, 18 byla 68,1% (95% CI: 48,8 - 79,3).
Účinnost přípravku Gardasil proti HPV 6, 11, 16 nebo 18 a AIN 2/3 související s HPV 16 a 18 v dílčí studii MSM byla 54,2% (95% CI: 18,0 - 75, 3; 18/275 případů vs. 39/ 276 případů) a 57,5% (95% CI: -1,8 - 83,9; 8/275 případů vs. 19/276 případů).
Ochrana před celkovým dopadem onemocnění HPV u mužů ve věku 16 až 26 let
Vliv přípravku Gardasil na celkové riziko poranění vnějších genitálií byl hodnocen po první dávce u 2 545 subjektů zařazených do studie účinnosti fáze III (protokol 020). Mezi muži, kteří dosud neužívali 14 běžných typů HPV, podávání přípravku Gardasil snížilo výskyt vnějších genitálních lézí souvisejících s typy HPV obsaženými ve vakcíně či nikoli, o 81,5% (95% CI: 58,0 - 93,0).
V analyzované populaci plný set (FAS) přínos očkování ve srovnání s celkovým výskytem vnějších genitálních lézí (EGL) byl nižší, se snížením o 59,3% (95% CI: 40,0 - 72,9), protože Gardasil nemá žádný vliv na průběh infekce nebo nemocí již na začátku očkování.
Dopad na biopsie a přesvědčivé terapeutické postupy
Vliv Gardasilu na rychlost provedených biopsií a ošetření EGL bez ohledu na typy HPV byl hodnocen u 2545 jedinců zařazených do protokolu 020. V populaci HPVnaiv (naivní na 14 běžných typů HPV) Gardasil snížil procento mužů, kteří měli biopsii 54,2% (95% CI: 28,3 - 71,4) a procento těch, kteří byli na konci studie léčeni 47,7% (95% CI: 18,4 - 67,1). V populaci FAS bylo odpovídající snížení o 45,7% ( 95% CI: 29,0 - 58,7) a 38,1% (95% CI: 19,4 - 52,6).
Imunogenita
Test k měření imunitní odpovědi
U HPV vakcín nebyla identifikována minimální hladina protilátky spojená s ochranou. Imunogenita Gardasilu byla hodnocena u 20 132 dívek a žen ve věku 9 až 26 let (Gardasil n = 10 723; placebo n = 9 409), u 5 417 chlapců a mužů ve věku 9 až 26 let (Gardasil n = 3 109, placebo n = 2 308) a 3 819 žen ve věku od 24 do 45 let (Gardasil n = 1 911; placebo n = 1 908).
K posouzení imunogenity pro každý typ obsažený ve vakcíně byly použity typově specifické imunotesty, zejména Luminex Technology-based Competitive Assay (cLIA) s typově specifickými standardy.Tento test měří protilátky proti jednomu neutralizačnímu epitopu pro každý specifický typ HPV.
Imunitní reakce na přípravek Gardasil 1 měsíc po dávce 3
V klinických studiích prováděných na ženách ve věku 16 až 26 let bylo 99,8%, 99,8%, 99,8%a 99,5%jedinců, kteří dostávali přípravek Gardasil, séropozitivní. Anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti-HPV 18, do 1 měsíce po dávce 3. V klinické studii u žen ve věku 24 až 45 let 98,4%, 98,1%, 98,8% a 97,4% jedinců, kteří dostávali přípravek Gardasil, vykazovalo séropozitivitu na anti-HPV 6 , anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti-HPV 18, v uvedeném pořadí, do 1 měsíce po dávce 3. V klinických studiích u mužů ve věku 16 až 26 let bylo 98,9%, 99,2%, 98,8%a 97,4% jedinci, kteří dostali přípravek Gardasil, se stali séropozitivními na HPV 6, HPV 11, HPV 16 a HPV 18, v uvedeném pořadí, 1 měsíc po dávce 3.Gardasil indukoval „vysoký geometrický průměr titrů protilátek proti HPV (GMT) 1 měsíc po dávce 3 ve všech hodnocených věkových skupinách.
Jak se očekávalo u žen ve věku 24 až 45 let (protokol 019), titry protilátek byly nižší než titry pozorované u mladých žen ve věku 16 až 26 let. Hladiny anti-HPV u jedinců ve skupině s placebem, kteří prošli infekcí HPV (séropozitivní a PCR negativní), byly podstatně nižší než hladiny vyvolané vakcínou.
Kromě toho hladiny anti-HPV (GMT) u očkovaných jedinců zůstaly během nebo nad hraniční hodnotou séra během následovat dlouhodobé studie fáze III (viz část o Perzistence imunitní odpovědi Gardasil v klinických studiích).
„Překlenutí“ účinnosti Gardasilu mezi ženami a dívkami
Klinická studie (protokol 016) porovnávala imunogenicitu přípravku Gardasil u dívek ve věku od 10 do 15 let s imunogenicitou pozorovanou u žen ve věku od 16 do 23 let. 100% prokázalo séropozitivitu na všechny sérotypy obsažené ve vakcíně do 1 měsíce od dávky 3.
Tabulka 6 uvádí srovnání anti -HPV 6, 11, 16 a 18 GMT pozorovaných 1 měsíc po dávce 3 u dívek ve věku 9 až 15 let oproti těm pozorovaným u žen ve věku 16 až 26 let.
Tabulka 6: Překlenutí imunogenity mezi dívkami ve věku 9–15 let a ženami ve věku 16–26 let (populace podle protokolu) na základě titrů měřených metodou cLIA
Odpovědi anti-HPV v 7. měsíci u dívek ve věku 9–15 let nebyly nižší než reakce proti HPV u žen ve věku 16–26 let, u nichž byla účinnost definována ve studiích fáze III Imunogenicita souvisela s věkem a v 7. měsíci anti-HPV hladiny byly významně vyšší u mladších jedinců mladších než 12 let ve srovnání se staršími.
Na základě tohoto překlenutí imunogenicity je extrapolována účinnost přípravku Gardasil u dívek ve věku od 9 do 15 let.
„Překlenutí“ účinnosti Gardasilu mezi muži a chlapci
Ke srovnání imunogenicity přípravku Gardasil u chlapců ve věku 9 až 15 let u mužů ve věku 16 až 26 let byly použity tři klinické studie (protokoly 016, 018 a 020). Ve skupině očkované od roku 97 vykazovalo 4 až 99,9% séropozitivitu na všechny obsažené sérotypy ve vakcíně do 1 měsíce od dávky 3.
Tabulka 7 porovnává anti-HPV GMT 6, 11, 16 a 18 u chlapců ve věku 9 až 15 let oproti mužům ve věku 16 až 26 let 1 měsíc po dávce 3.
Tabulka 7: Překlenutí imunogenity mezi 9–15letými chlapci a staršími muži mezi 16 a 26 lety (populace podle protokolu) na základě titrů měřených metodou cLIA
GMT - průměrný geometrický titr v mMU / ml (mMU = mili -Merck jednotky)
Odpovědi anti-HPV v 7. měsíci u chlapců ve věku 9 až 15 let nebyly nižší než reakce proti HPV pozorované u mužů ve věku 16 až 26 let, u nichž byla účinnost stanovena ve studiích fáze III. Imunogenicita byla závislá na věku a proti Úrovně HPV v 7. měsíci byly významně vyšší u mladších jedinců.
Na základě tohoto přemostění imunogenicity je odvozena účinnost přípravku Gardasil u dětí ve věku od 9 do 15 let.
Perzistence imunitní odpovědi Gardasil v klinických studiích
U žen ve věku 16-26 let bylo nejdelší sledování imunogenity v protokolu 007, kde byly pozorovány GMT anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18. V 7. měsíci GMT poklesly 24. měsíc a poté se stabilizoval alespoň na 60. měsíc. Přesné trvání imunity podle schématu se 3 dávkami nebylo stanoveno.
Ve studiích fáze III u žen ve věku 16 až 26 let bylo na konci studie 90%, 95%, 98%a 60%jedinců, kteří dostávali přípravek Gardasil v populaci podle protokolu hodnocené na imunogenicitu, proti Séropozitivní na HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti HPV 18 s testem cLIA.
Ve studii fáze III u žen ve věku 24 až 45 let bylo po mediánu sledování 4,0 roku 91,5%, 92,0%, 97,4%a 47,9%jedinců, kteří dostali Gardasil v populaci podle protokolu hodnocené na imunogenicitu. séropozitivní anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti HPV 18 s testem cLIA.
Muži očkovaní přípravkem Gardasil ve věku 16–26 let v základní studii Protokol 020 budou v prodloužené studii sledováni po dobu až 10 let. V závislosti na typu HPV bylo 48 až 97% a 82 až 100% subjektů séropozitivních na testy cLIA a IgG LIA 6 let po očkování.
Při dlouhodobějším sledování u žen ve věku 16 až 45 let a u mužů ve věku 16 až 26 let byly subjekty, které byly séronegativní na anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, měřeno pomocí cLIA test, na konci studie, byly stále chráněny před klinickými projevy onemocnění.
Důkaz anamnestických reakcí (imunitní paměť)
Důkaz anamnestické odpovědi byl pozorován u očkovaných žen, které byly před očkováním séropozitivní na příslušné typy HPV. Podskupina očkovaných žen, které dostaly další dávku přípravku Gardasil 5 let po zahájení očkovacího cyklu, prokázala rychlý a silná anamnestická odpověď s hladinami GMT anti-HPV vyššími, než jaké byly pozorovány jeden měsíc po dávce 3.
Subjekty infikované HIV
Akademická studie dokumentující bezpečnost a imunogenicitu přípravku Gardasil byla provedena u 126 subjektů infikovaných HIV ve věku 7 až 12 let (včetně 96 očkovaných přípravkem Gardasil). Sérokonverze na všechny čtyři antigeny se vyskytla u více než 96% subjektů. GMT byly o něco nižší než je uvedeno v jiných studiích u subjektů stejného věku bez infekce HIV. Klinický význam menší odpovědi není znám. Bezpečnostní profil byl podobný. u subjektů bez HIV v jiných studiích. Naměřené hladiny CD4 nebo HIV RNA v plazmě nebyly očkováním ovlivněny.
Imunitní odpověď na přípravek Gardasil s použitím 2dávkového schématu u subjektů ve věku 9 až 13 let
Klinická studie ukázala, že u dívek, které dostaly 2 dávky vakcíny proti HPV s odstupem 6 měsíců, nebyly protilátkové odpovědi na 4 typy HPV jeden měsíc po poslední dávce nižší než reakce pozorované u mladých žen. Které dostaly 3 dávky vakcíny v rámci 6 měsíců.
V 7. měsíci v populaci podle protokolu byla imunitní odpověď u dívek ve věku 9 až 13 let (n = 241), které dostaly 2 dávky přípravku Gardasil (v 0,6 měsíci), nižší a číselně vyšší než odpověď u žen 16 do 26 let (n = 246), kteří dostali 3 dávky přípravku Gardasil (v 0, 2, 6 měsících).
Při 36měsíčním sledování GMT u dívek (2 dávky, n = 86) zůstaly u všech 4 typů HPV o nic menší než GMT u žen (3 dávky, n = 86).
Ve stejné studii byla u dívek ve věku 9 až 13 let imunitní odpověď po 2dávkovém schématu číselně nižší než u 3dávkového schématu (n = 248 v 7. měsíci; n = 82 v 36. měsíci). Klinický význam těchto pozorování není znám.
Doba ochrany 2dávkového schématu přípravku Gardasil nebyla stanovena.
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Nelze použít.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a studie místní tolerance neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Gardasil vyvolal specifické reakce protilátek proti HPV typů 6, 11, 16 a 18 u březích potkanů po jedné nebo více intramuskulárních injekcích. Protilátky proti všem čtyřem typům HPV byly přenášeny na potomky během březosti a případně během laktace.Nebyly žádné účinky související s léčbou na vývojové parametry, chování, reprodukční kapacitu nebo plodnost potomstva.
Podání přípravku Gardasil samcům potkanů v plné lidské dávce (120 μg celkového proteinu) nemělo žádný vliv na reprodukční schopnost, včetně plodnosti, počtu spermií a motility, a ve varlatech nebyly pozorovány žádné zjevné změny. Histomorfologie související s vakcínou ani účinky na hmotnosti varlat.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Chlorid sodný
L-histidin
Polysorbát 80
Boritan sodný
Voda na injekci
Adjuvans, viz bod 2.
06.2 Neslučitelnost
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými přípravky.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C).
Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
0,5 ml suspenze v lahvi
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Vakcína by měla být použita tak, jak byla dodána; není nutné ředění ani rekonstituce.
Měla by být podána celá doporučená dávka vakcíny.
Před použitím dobře protřepejte. Těsně před použitím je nutné opatrné protřepání, aby byla vakcína v suspenzi.
Léčivé přípravky určené k parenterálnímu podávání by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány na přítomnost částic a změnu barvy.
Nepoužívejte vakcínu v přítomnosti částic nebo pokud se zdá, že je barva změněna.
Použití jednodávkové injekční lahvičky
Odeberte 0,5 ml dávku vakcíny z jednodávkové injekční lahvičky pomocí sterilní jehly a injekční stříkačky bez konzervačních, dezinfekčních a detergentních prostředků. Jakmile byla injekční lahvička s jednou dávkou propíchnuta, vakcína by měla být okamžitě odebrána a použita a lahvička by měla být zlikvidována.
Likvidace
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Francie
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/06/357/001
037311014
EU/1/06/357/002
037311026
EU/1/06/357/018
037311180
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. září 2006
Datum posledního obnovení: 22. září 2011
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Červen 2014