Aktivní složky: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg potahované tablety
Proč se přípravek Sovaldi používá? K čemu to je?
Sovaldi obsahuje léčivou látku sofosbuvir, která se podává k léčbě infekce virem hepatitidy C u dospělých ve věku 18 let a starších.
Hepatitida C je infekce jater způsobená virem. Tento léčivý přípravek působí tak, že po určité době snižuje množství viru hepatitidy C v těle a odstraňuje virus z krve.
Sovaldi musí být vždy užíván s jinými léky, protože samotný nemá žádný účinek.
Obvykle se užívá s:
- ribavirin, nebo
- peginterferon alfa a ribavirin
Je velmi důležité, abyste si přečetli také příbalové informace ostatních léků, které budete užívat společně se Sovaldi.
Máte -li jakékoli dotazy týkající se vašich léků, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Kontraindikace Kdy by neměl být Sovaldi používán
Neužívejte Sovaldi
- jestliže jste alergický (á) na sofosbuvir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
- Pokud se vás to týká, okamžitě to sdělte svému lékaři.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Sovaldi
Sovaldi musí být vždy užíván s jinými léky (viz bod 1 výše). Před užitím tohoto léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud:
- máte jiné problémy s játry než hepatitidu C, například pokud čekáte na transplantaci jater
- máte hepatitidu B, protože váš lékař vás možná bude chtít pozorněji sledovat
- mít problémy s ledvinami Poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud máte závažné problémy s ledvinami nebo podstupujete dialýzu ledvin, protože účinky přípravku Sovaldi u pacientů se závažnými problémy s ledvinami nebyly plně studovány.
Rozbor krve
Váš lékař provede určité krevní testy před, během a po léčbě přípravkem Sovaldi. Tímto způsobem může lékař:
- rozhodnout, které další léky byste měli užívat se Sovaldi a jak dlouho;
- potvrďte, že léčba byla účinná a již nemáte virus hepatitidy C.
Děti a dospívající
Nepodávejte tento přípravek dětem a dospívajícím do 18 let. Použití přípravku Sovaldi u dětí a dospívajících dosud nebylo studováno.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit Sovaldiho efekt
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Zejména neužívejte Sovaldi, pokud užíváte některý z následujících léků:
- rifampicin (antibiotikum používané k léčbě infekcí, jako je tuberkulóza);
- Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum, bylinný přípravek používaný k léčbě deprese);
- karbamazepin a fenytoin (léky používané k léčbě epilepsie a prevenci záchvatů), protože tyto léky mohou snižovat účinnost přípravku Sovaldi.
Máte -li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a antikoncepce
Užívání přípravku Sovaldi společně s ribavirinem by mělo zabránit těhotenství. Ribavirin může být velmi škodlivý pro nenarozené dítě. Pokud existuje možnost otěhotnění, musíte vy a váš partner učinit zvláštní opatření při sexuálních aktivitách.
- Sovaldi se obvykle používá s ribavirinem. Ribavirin může poškodit nenarozené dítě. Je proto velmi důležité, abyste se vy (nebo váš partner) během léčby vyhnuli otěhotnění.
- Vy nebo váš partner musíte během léčby a po ní používat účinnou antikoncepci. Je velmi důležité, abyste si velmi pečlivě přečetli část „Těhotenství“ v příbalové informaci ribavirinu. Zeptejte se svého lékaře, jaká účinná metoda antikoncepce je pro vás vhodná.
- Pokud vy nebo vaše partnerka otěhotníte během léčby přípravkem Sovaldi nebo v následujících měsících, měli byste okamžitě kontaktovat svého lékaře.
Čas krmení
Během léčby přípravkem Sovaldi byste neměla kojit. Není známo, zda sofosbuvir, účinná látka přípravku Sovaldi, přechází do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Při užívání přípravku Sovaldi spolu s dalšími léky k léčbě infekce hepatitidy C se u pacientů projevila únava, závratě, rozmazané vidění a snížená pozornost. Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z těchto nežádoucích účinků, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné nástroje nebo stroje.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Sovaldi: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka
Doporučená dávka je jedna tableta jednou denně s jídlem. Váš lékař vám řekne, jak dlouho máte přípravek Sovaldi užívat.
Tabletu spolkněte celou, aniž byste ji žvýkala, lámala nebo drtila, protože chutná velmi hořce. Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud máte potíže s polykáním tablet.
Sovaldi musí být vždy užíván společně s jinými léky používanými k léčbě hepatitidy C.
Pokud zvracíte do 2 hodin po užití přípravku Sovaldi, vezměte si další tabletu. Pokud zvracíte po 2 hodinách užívání, neměli byste užít další tabletu až do další dávky ve stanoveném čase.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Sovaldi
Jestliže jste užil (a) více přípravku Sovaldi, než jste měl (a)
Pokud omylem užijete vyšší dávku, než je doporučeno, okamžitě se poraďte se svým lékařem nebo na nejbližší pohotovosti. Vezměte s sebou láhev obsahující tablety, abyste mohli snadno vysvětlit, co jste užili.
Pokud zapomenete užít Sovaldi
Je důležité nezapomenout na žádnou dávku tohoto léku.
Pokud vynecháte dávku:
- a pokud si toho všimnete do 18 hodin od doby, kdy obvykle užíváte přípravek Sovaldi, musíte tabletu užít co nejdříve. Pak užijte další dávku v obvyklou dobu.
- a pokud si všimnete 18 a více hodin po době, kdy obvykle užíváte přípravek Sovaldi, počkejte a vezměte si další dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte dávku (dvě dávky v těsné blízkosti sebe).
Nepřestávejte užívat Sovaldi
Nepřestávejte užívat tento lék, pokud vám to lékař neřekne. Je velmi důležité dokončit celou léčbu, aby měly léky šanci bojovat s infekcí virem hepatitidy C.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Sovaldi
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Při užívání přípravku Sovaldi s ribavirinem nebo peginterferonem alfa a ribavirinem se může objevit jeden nebo více z následujících nežádoucích účinků:
Velmi časté nežádoucí účinky
(mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)
- horečka, zimnice, příznaky podobné chřipce
- průjem, nevolnost, zvracení
- potíže se spánkem (nespavost)
- pocit únavy a podráždění
- bolest hlavy
- vyrážka, svědění
- ztráta chuti k jídlu
- pocit závratě
- bolesti svalů, bolesti kloubů
- dušnost, kašel Krevní testy mohou ukázat:
- nízký počet červených krvinek (anémie); příznaky mohou zahrnovat pocit únavy, bolest hlavy, dušnost při fyzické námaze
- nízký počet bílých krvinek (neutropenie); Příznaky mohou zahrnovat více infekcí s horečkou a zimnicí nebo bolestmi v krku nebo vředech v ústech
- nízký počet krevních destiček
- změny jater (projevují se vyšším množstvím látky zvané bilirubin v krvi)
Časté nežádoucí účinky
(mohou postihnout až 1 z 10 lidí)
- změny nálady, depresivní nálada, pocit úzkosti a neklid
- rozmazané vidění
- silné bolesti hlavy (migréna), ztráta paměti, ztráta koncentrace
- ztráta váhy
- dušnost při fyzické námaze
- bolest žaludku, zácpa, sucho v ústech, poruchy trávení, kyselý reflux
- vypadávání vlasů a řídnutí vlasů
- suchá kůže
- bolesti zad, svalové křeče
- bolest na hrudi, pocit slabosti
- nachlazení (nazofaryngitida)
- Pokud některý z nežádoucích účinků začne být závažný, sdělte to svému lékaři.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za {EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni daného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Co přípravek Sovaldi obsahuje
- Léčivou látkou je sofosbuvir. Jedna potahovaná tableta obsahuje 400 mg sofosbuviru.
- Ostatní komponenty jsou
- Jádro tabletu: mannitol, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelosy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium -stearát.
- Krycí film: polyvinylalkohol, oxid titaničitý, makrogol 3350, mastek, žlutý oxid železitý.
Popis vzhledu Sovaldi a obsahu balení
Potahované tablety jsou žluté tablety ve tvaru tobolek s vyraženým „GSI“ na jedné straně a „7977“ na druhé straně.
Každá lahvička obsahuje silikagelové sušící činidlo, které musí v lahvi zůstat, aby chránilo tablety.Silikalové sušicí činidlo je obsaženo v samostatném sáčku nebo nádobě a nemělo by se polykat.
K dispozici jsou následující velikosti balení: vnější krabičky obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami a 84 (3 lahvičky po 28) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY SOVALDI 400 MG potažené filmem
▼ Léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlou identifikaci nových bezpečnostních informací. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky. Informace o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 400 mg sofosbuviru.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Žluté potahované tablety ve tvaru tobolky o velikosti 20 mm x 9 mm, s vyraženým „GSI“ na jedné straně a „7977“ na druhé straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Sovaldi je indikován v kombinaci s jinými léky k léčbě chronické hepatitidy C (chronická hepatitida C(CHC) u dospělých (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).
Specifickou aktivitu pro genotyp viru hepatitidy C (HCV) viz body 4.4 a 5.1.
04.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Sovaldi by měl zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s CHC.
Dávkování
Doporučená dávka je jedna 400 mg tableta perorálně jednou denně, užívaná s jídlem (viz bod 5.2).
Sovaldi musí být používán v kombinaci s jinými léky. Monoterapie přípravkem Sovaldi se nedoporučuje (viz bod 5.1). Přečtěte si také souhrn údajů o léčivých přípravcích používaných v kombinaci se Sovaldi. Doporučené léčivé přípravky, které mají být podávány společně se Sovaldi, a délka léčby kombinované terapie jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Doporučené léčivé přípravky, které mají být podávány společně se Sovaldi, a délka léčby kombinované terapie
* Zahrnuje pacienty koinfikované virem lidské imunodeficience (HIV).
a U dříve léčených pacientů infikovaných HCV genotypu 1 nejsou k dispozici žádné údaje o kombinaci přípravku Sovaldi, ribavirinu a peginterferonu alfa (viz bod 4.4).
b Je třeba zvážit prodloužení léčby na 12 týdnů až 24 týdnů, zejména u podskupin s jedním nebo více faktory historicky spojenými s nízkou mírou odezvy na terapie založené na interferonech (např. pokročilá fibróza / cirhóza, zvýšené bazální koncentrace viru , černá etnicita, non-CC IL28B genotyp, předchozí nedostatečná odpověď na léčbu peginterferonem alfa a ribavirinem).
c Viz Zvláštní populace pacientů: Pacienti čekající na transplantaci jater.
Dávka ribavirinu používaná v kombinaci se Sovaldi je založena na tělesné hmotnosti (orálně, rozdělena do dvou dávek, s jídlem).
Souběžné podávání s jinými antivirotiky s přímým účinkem na HCV viz bod 4.4.
Úpravy dávky
Nedoporučuje se snižovat dávku přípravku Sovaldi.
Pokud se sofosbuvir používá v kombinaci s peginterferonem alfa a u pacienta se objeví závažná nežádoucí reakce potenciálně související s tímto léčivem, měla by být dávka peginterferonu alfa snížena nebo podávání přerušeno. Další informace o snížení dávky a / nebo přerušení podávání peginterferonu alfa naleznete v souhrnu údajů o přípravku peginterferonu alfa.
Pokud se u pacienta objeví závažná nežádoucí reakce potenciálně související s ribavirinem, je třeba dávku ribavirinu změnit nebo v případě potřeby podávání přerušit, dokud nežádoucí účinek nevymizí nebo nebude méně závažný. Tabulka 2 poskytuje rady ohledně úpravy dávky a přerušení dávky na základě koncentrace hemoglobinu pacienta a srdeční funkce.
Tabulka 2: Pokyny k úpravě dávky ribavirinu při podávání v kombinaci se Sovaldi
Jakmile je podávání ribavirinu přerušeno z důvodu laboratorních abnormalit nebo klinických projevů, je možné pokusit se znovu zahájit podávání ribavirinu na 600 mg denně a poté zvýšit dávku na 800 mg denně. Doporučuje se však zvýšit dávku ribavirinu na jeho původní hodnota (1 000 mg-1 200 mg denně).
Přerušení podávání
Pokud je léčba jinými léčivými přípravky používanými v kombinaci se Sovaldi trvale ukončena, musí být také přerušeno podávání Sovaldi (viz bod 4.4).
Zvláštní populace pacientů
Senioři
Úprava dávky u starších pacientů není nutná (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky přípravku Sovaldi. Bezpečnost a vhodná dávka přípravku Sovaldi nebyla stanovena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [odhadovaná rychlost glomerulární filtrace, eGFR] 2) nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin (konečné stádium onemocnění ledvin(ESRD) vyžadující hemodialýzu (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh-Turcotte [CPT] třída A, B nebo C) není u přípravku Sovaldi nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Bezpečnost a účinnost přípravku Sovaldi u pacientů s dekompenzovanou cirhózou nebyla stanovena.
Pacienti čekající na transplantaci jater
Délka podávání přípravku Sovaldi u pacientů čekajících na transplantaci jater by měla být stanovena na základě posouzení potenciálních přínosů a rizik pro jednotlivého pacienta (viz bod 5.1).
Příjemci transplantace jater
Přípravek Sovaldi v kombinaci s ribavirinem se u příjemců transplantace jater doporučuje po dobu 24 týdnů. Doporučuje se počáteční dávka 400 mg ribavirinu podávaná perorálně, rozdělena do dvou dávek, s jídlem. Pokud je počáteční dávka ribavirinu dobře snášena, lze dávku postupně zvyšovat až na maximum 1 000–1 200 mg denně (1 000 mg u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 75 kg a 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 75 kg a 1 200 mg u pacienti vážící méně než 75 kg). až 75 kg). Pokud počáteční dávka ribavirinu není dobře snášena, měla by být dávka podle klinického stavu snížena na základě hladin hemoglobinu (viz bod 5.1).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Sovaldi u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Potahovaná tableta je k perorálnímu podání. Pacienti by měli být poučeni, aby polykali tabletu celou. Potahované tablety se nesmí žvýkat ani drtit, protože účinná látka má hořkou chuť. Tableta se užívá s jídlem (viz bod 5.2).
Pacienti by měli být upozorněni, že pokud zvrací do 2 hodin po užití nové tablety. Pokud zvrací více než 2 hodiny po užití, není nutná další dávka. Tato doporučení jsou založena na kinetice absorpce sofosbuviru a GS-331007, což naznačuje, že většina dávky je absorbována do 2 hodin po podání dávky.
Pokud dojde k vynechání dávky a k tomu dojde do 18 hodin od normálního času příjmu, je třeba pacienty upozornit, aby tabletu užili co nejdříve; další dávku pak užijte v obvyklou dobu.Pokud k tomu dojde po více než 18 hodinách, pacientům by mělo být doporučeno počkat a užít další dávku v obvyklou dobu. Pacienti by měli být poučeni, aby neužívali dvojnásobnou dávku.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Obecná varování
Sovaldi není indikován jako monoterapie a měl by být předepsán v kombinaci s jinými léčivými přípravky k léčbě infekce virem hepatitidy C. Pokud je léčba jinými léčivými přípravky používanými v kombinaci se Sovaldi trvale ukončena, musí být podávání Sovaldi také přerušeno (viz. bod 4.2). Před zahájením léčby přípravkem Sovaldi si přečtěte Souhrn údajů o přípravku společně předepsaných léčivých přípravků.
Těžká bradykardie a srdeční blok
Při současném použití přípravku Sovaldi v kombinaci s Daklinzou a amiodaronem, s jinými léky snižujícími srdeční frekvenci nebo bez nich, byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdečního bloku. Mechanismus nebyl stanoven.
Souběžné užívání amiodaronu bylo omezeno klinickým vývojem sofosbuviru plus přímo působících antivirotik (DAA). Případy mohou být smrtelné, proto by měl být amiodaron používán pouze u pacientů léčených přípravkem Sovaldi + Daklinza, pokud nejsou k dispozici alternativní antiarytmické terapie. Tolerovány nebo kontraindikovány .
Pokud je souběžné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby byli pacienti při zahájení léčby přípravkem Sovaldi + Daklinza pečlivě sledováni. Pacienti, u nichž bylo zjištěno vysoké riziko bradyarytmie, by měli být ve vhodném klinickém prostředí nepřetržitě monitorováni po dobu 48 hodin.
Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu by mělo být také uvažováno o adekvátním sledování u pacientů, kteří v posledních měsících léčbu amiodaronem přerušili a měli by zahájit léčbu přípravkem Sovaldi v kombinaci s Daklinzou.
Všichni pacienti léčení přípravkem Sovaldi + Daklinza v kombinaci s amiodaronem, s jinými léky snižujícími srdeční frekvenci nebo bez nich, by měli být také varováni před příznaky bradykardie a srdečního bloku a měli by být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se objeví.
Dříve léčení pacienti s infekcí HCV genotypu 1, 4, 5 a 6
Přípravek Sovaldi nebyl studován ve studii fáze 3 u dříve léčených pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 4, 5 a 6. Optimální délka léčby v této populaci proto nebyla stanovena (viz také body 4.2 a 5.1).
Je třeba zvážit léčbu těchto pacientů a prodloužení doby trvání léčby sofosbuvirem, peginterferonem alfa a ribavirinem na více než 12 týdnů a až 24 týdnů, zejména u podskupin s jedním nebo více faktory historicky spojenými s nízkou mírou odpovědi na terapie založené na interferonech (pokročilá fibróza / cirhóza, zvýšené bazální virové koncentrace, černošská etnicita, non-CC IL28B genotyp).
Léčba pacientů s infekcí HCV genotypu 5 nebo 6
Klinické údaje na podporu používání přípravku Sovaldi u pacientů s infekcí HCV genotypu 5 a 6 jsou velmi omezené (viz bod 5.1).
Terapie bez interferonu pro infekci HCV genotypu 1, 4, 5 a 6
Režimy Sovaldi bez interferonu u pacientů infikovaných HCV genotypu 1, 4, 5 a 6 nebyly ve studiích fáze 3 hodnoceny (viz bod 5.1). Optimální režim a délka léčby nebyly stanoveny. Tyto režimy by měly být používány pouze u pacientů, kteří jsou netolerantní nebo nezpůsobilí pro interferonovou terapii a kteří potřebují naléhavou léčbu.
Podávání v kombinaci s jinými antivirotiky s přímým účinkem proti HCV
Sovaldi by měl být podáván v kombinaci s jinými přímo působícími antivirovými léčivými přípravky pouze tehdy, pokud se na základě dostupných údajů předpokládá, že přínosy převažují nad riziky. Nejsou k dispozici žádné údaje podporující podávání přípravku Sovaldi v kombinaci s telaprevirem nebo boceprevirem. Takové současné podávání se nedoporučuje (viz také bod 4.5).
Těhotenství a současné užívání ribavirinu
Pokud se přípravek Sovaldi používá v kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem alfa / ribavirinem, měly by ženy ve fertilním věku nebo jejich mužští partneři používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu léčby doporučenou v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku ribavirinu.
Používejte s výkonnými induktory P-gp
Léky, které jsou silnými induktory P-glykoproteinu (P-gp) ve střevě (např. Rifampicin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum](karbamazepin a fenytoin) mohou významně snížit plazmatickou koncentraci sofosbuviru, což má za následek snížení terapeutického účinku přípravku Sovaldi. Tyto léčivé přípravky se nesmí používat se Sovaldi (viz bod 4.5).
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost přípravku Sovaldi nebyla stanovena u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 2) nebo ESRD vyžadujících hemodialýzu. Příslušná dávka také nebyla stanovena. Pokud se přípravek Sovaldi používá v kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem alfa / ribavirinem, viz také Souhrn údajů o přípravku ribavirinu pro pacienty s clearance kreatininu (CrCl)
Souběžná infekce HCV / HBV (virus hepatitidy B)
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití přípravku Sovaldi u pacientů souběžně infikovaných HCV / HBV.
Pediatrická populace
Sovaldi se nedoporučuje používat u dětí a dospívajících mladších 18 let, protože bezpečnost a účinnost nebyla v této populaci stanovena.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Sofosbuvir je nukleotidové proléčivo. Po perorálním podání přípravku Sovaldi se sofosbuvir rychle vstřebává a podléhá rozsáhlému jaternímu metabolismu prvního průchodu játry a rozsáhlému střevnímu metabolismu. Intracelulární hydrolytické štěpení proléčiva katalyzované enzymy, jako je karboxylesteráza 1, a sekvenční kroky fosforylace katalyzované nukleotidovými kinázami vedou k tvorbě analogu trifosfátu nukleosidu uridinu, který je farmakologicky aktivní. Hlavní cirkulující neaktivní metabolit, GS- 331007, zodpovědný za více než 90% systémové expozice léčivu, je tvořen sekvenčními a paralelními cestami k tvorbě aktivního metabolitu. Výchozí molekula sofosbuvir představuje přibližně 4% systémové expozice léčivu (viz bod 5.2) V klinických farmakologických studiích byly jak sofosbuvir, tak GS-331007 sledovány z hlediska farmakokinetické analýzy.
Sofosbuvir je substrátem transportéru léčiv P-gp a proteinu rezistence na rakovinu prsu (protein rezistence na rakovinu prsu(BCRP), na rozdíl od GS-331007. Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp ve střevě (např. Rifampicin, třezalka, karbamazepin a fenytoin), mohou snížit plazmatickou koncentraci sofosbuviru, což má za následek snížení terapeutického účinku přípravku Sovaldi, a proto by neměly být používány s Sovaldi (viz bod 4.4) Podávání Sovaldi v kombinaci s léčivými přípravky, které inhibují P-gp a / nebo BCRP, může zvýšit plazmatickou koncentraci sofosbuviru bez zvýšení plazmatické koncentrace GS-331007; proto lze Sovaldi podávat v kombinaci s inhibitory P-gp a / nebo BCRP. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory P-gp a BCRP, a proto se neočekává zvýšení expozice léčivům, která jsou substráty těchto transportérů.
Intracelulární metabolická aktivace sofosbuviru je zprostředkována cestami hydrolázy a nukleotidové fosforylace, které mají obecně nízkou afinitu a vysokou kapacitu, u nichž je vliv současně podávaných léčivých přípravků nepravděpodobný (viz bod 5.2).
Jiné interakce
Lékové interakce přípravku Sovaldi s léčivými přípravky, které lze podávat současně, jsou shrnuty v tabulce 3 (kde interval spolehlivosti (interval spolehlivosti(CI) při 90% poměru geometrického průměru nejmenších čtverců (průměr geometrických nejmenších čtverců(GLSM) zůstala v rozmezí „↔“ nebo byla nad „↑“ nebo pod „↓“ stanovených limitů ekvivalence). Tabulka není vyčerpávající.
Tabulka 3: Interakce mezi přípravkem Sovaldi a jinými léčivými přípravky
NA = není k dispozici / není relevantní
průměrný poměr (90% CI) farmakokinetiky léčiva podávaného se / bez sofosbuviru a průměrný poměr sofosbuviru a GS-331007 se / bez souběžně podávaného léčiva. Žádný účinek = 1,00
b Všechny studie interakcí byly provedeny na zdravých dobrovolnících
c Porovnání založené na historické kontrole
d Spravován jako Atripla
e Limit bioekvivalence 80% -125%
f Mez ekvivalence 70% -143%
Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp ve střevě (rifampicin, třezalka, karbamazepin a fenytoin), mohou významně snížit plazmatickou koncentraci sofosbuviru, což má za následek snížení terapeutického účinku. Z tohoto důvodu by sofosbuvir neměl být -podává se známými induktory P-gp.
04.6 Těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen
Pokud se přípravek Sovaldi používá v kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem alfa / ribavirinem, je třeba věnovat zvláštní pozornost tomu, aby se zabránilo těhotenství u pacientek a partnerů pacientů mužského pohlaví. U všech druhů zvířat vystavených ribavirinu byly prokázány významné teratogenní a / nebo embryocidní účinky (viz bod 4.4). Ženy ve fertilním věku nebo jejich mužští partneři by měli během léčby a po léčbě používat účinnou antikoncepci, jak je doporučeno v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku ribavirinu.
Těhotenství
Údaje o použití sofosbuviru u těhotných žen neexistují nebo jsou omezené (méně než 300 exponovaných těhotenství).
Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu. U potkanů a králíků nebyly při nejvyšších testovaných dávkách pozorovány žádné účinky na vývoj plodu. Nebylo však možné přesně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů ve srovnání s expozicí u lidí při doporučené klinické dávce (viz bod 5.3).
Jako preventivní opatření je vhodnější vyhnout se používání přípravku Sovaldi během těhotenství.
Při použití ribavirinu v kombinaci se sofosbuvirem však platí kontraindikace související s užíváním ribavirinu během těhotenství (viz také Souhrn údajů o přípravku pro ribavirin).
Čas krmení
Není známo, zda se sofosbuvir a jeho metabolity vylučují do lidského mléka.
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování metabolitů do mléka (podrobnosti viz bod 5.3).
Nelze vyloučit riziko pro novorozence / kojence. Sovaldi by proto neměl být používán během kojení.
Plodnost
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Sovaldi na fertilitu u lidí. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na plodnost.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Sovaldi mírně ovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti by měli být informováni, že během léčby sofosbuvirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem byla hlášena únava, poruchy pozornosti, závratě a rozmazané vidění (viz bod 4.8).
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Během léčby sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo s peginterferonem alfa a ribavirinem byly nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souladu s očekávaným bezpečnostním profilem pro léčbu ribavirinem a peginterferonem alfa, aniž by se četnost nebo závažnost reakcí zvýšily. .
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na souhrnných údajích z pěti klinických studií fáze 3 (kontrolovaných i nekontrolovaných).
Procento subjektů, které trvale ukončily léčbu z důvodu nežádoucích účinků, bylo 1,4% u subjektů, které dostaly placebo, 0,5% u subjektů, které dostávaly sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů, 0% u subjektů, které dostávaly sofosbuvir + ribavirin po dobu 16 týdnů, 11,1% u subjektů, které dostávaly peginterferon alfa + ribavirin po dobu 24 týdnů a 2,4% u subjektů, které dostávaly sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin po dobu 12 týdnů.
Tabulka nežádoucích účinků
Přípravek Sovaldi byl studován hlavně v kombinaci s ribavirinem, s peginterferonem alfa nebo bez něj. V této souvislosti nebyly nalezeny žádné specifické nežádoucí účinky na sofosbuvir. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u subjektů užívajících sofosbuvir a ribavirin nebo sofosbuvir, ribavirin a peginterferon alfa jsou únava, bolest hlavy, nevolnost a nespavost.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u sofosbuviru v kombinaci s ribavirinem nebo v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem (tabulka 4). Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
Tabulka 4: Nežádoucí účinky pozorované u sofosbuviru v kombinaci s ribavirinem nebo s peginterferonem alfa a ribavirinem.
a SOF = sofosbuvir;
b RBV = ribavirin;
c PEG = peginterferon alfa
Jiná konkrétní populace
Koinfekce HIV / HCV
Bezpečnostní profil sofosbuviru a ribavirinu u subjektů souběžně infikovaných HCV / HIV byl podobný profilu pozorovanému u subjektů monoinfikovaných HCV léčených sofosbuvirem a ribavirinem v klinických studiích fáze 3 (viz bod 5.1).
Pacienti čekající na transplantaci jater
Bezpečnostní profil sofosbuviru a ribavirinu u subjektů infikovaných HCV před transplantací jater byl podobný profilu pozorovanému u subjektů léčených sofosbuvirem a ribavirinem v klinických studiích fáze 3 (viz bod 5.1).
Příjemci transplantace jater
Bezpečnostní profil sofosbuviru a ribavirinu u příjemců transplantace jater s chronickou hepatitidou C byl podobný profilu pozorovanému u subjektů léčených sofosbuvirem a ribavirinem v klinických studiích fáze 3 (viz bod 5.1). Ve studii 0126 bylo snížení hemoglobinu během léčby velmi časté, přičemž 32,5% subjektů (13/40) mělo snížený hemoglobin na epoetin a / nebo krevní produkt. U 5 subjektů (12,5%) byly studijní léky zadrženy, změněny nebo vysazeny z důvodu nežádoucích účinků.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Srdeční arytmie
Při použití přípravku Sovaldi v kombinaci s Daklinzou a současně s amiodaronem a / nebo jinými léky snižujícími srdeční frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády (viz body 4.4 a 4.5).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky vyskytující se po registraci léčivého přípravku je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou žádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení:
Italská agentura pro léčivé přípravky webové stránky: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Předávkování
Nejvyšší zdokumentovaná dávka sofosbuviru byla jednorázová supratherapeutická dávka 1 200 mg podaná 59 zdravým subjektům. V této studii nebyly při této dávkové hladině pozorovány žádné nežádoucí účinky a frekvence a závažnost nežádoucích účinků byla podobná jako u skupin léčených placebem a sofosbuvirem 400 mg. Účinky vyšších dávek nejsou známy.
Na předávkování přípravkem Sovaldi neexistuje žádné specifické antidotum. V případě předávkování by měl být pacient sledován na známky toxicity. Léčba předávkování přípravkem Sovaldi spočívá v obecných podpůrných opatřeních, včetně sledování vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Hlavní cirkulující metabolit GS-331007 lze úspěšně odstranit (53% míra extrakce) hemodialýzou. Odstranit 4hodinovou hemodialýzu 18 % podané dávky.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika s přímým účinkem.
ATC kód: J05AX15.
Mechanismus účinku
Sofosbuvir je pan-genotypický inhibitor RNA polymerázy RNA závislé na HCV NS5B RNA, která je nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidové proléčivo podléhající intracelulárnímu metabolismu, které vede k farmakologicky aktivnímu analogu trifosfátu uridinu (GS-461203), který může být začleněn do HCV RNA polymerázou NS5B a působí jako terminátor řetězce. V biochemickém testu GS-461203 inhiboval polymerázovou aktivitu rekombinantního NS5B HCV genotypů 1b, 2a, 3a a 4a s hodnotou inhibiční koncentrace 50% (inhibiční koncentrace(IC50) mezi 0,7 a 2,6 mcM. GS-461203 (aktivní metabolit sofosbuviru) není inhibitorem lidské DNA a RNA polymerázy, ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.
Antivirová aktivita
V testech prováděných s replikony HCV byly efektivní hodnoty koncentrace (efektivní koncentrace(EC50) sofosbuviru proti celým replikonům genotypů 1a, 1b, 2a, 3a a 4a byly 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 a 0,04 mcM a hodnoty EC50 sofosbuviru proti chimérickým replikonům 1b kódujícím NS5B genotypy 2b, 5a nebo 6a se pohybovaly v rozmezí od 0,014 do 0,015 mcM. Průměr sofosbuviru ± SD EC50 proti chimérickým replikům kódujícím sekvence NS5B klinických izolátů byl 0,068 ± 0,024 mcM pro genotyp 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM pro genotyp 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM pro genotyp 2 (n = 15) a 0,085 ± 0,034 mcM pro genotyp 3a (n = 106). V těchto testech byla antivirová aktivita in vitro sofosbuviru proti méně běžným genotypům 4, 5 a 6 byl podobný jako u genotypů 1, 2 a 3.
Přítomnost 40% lidského séra neměla žádný účinek na anti-HCV aktivitu sofosbuviru.
Odpor
V buněčných kulturách
Replikony HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir byly vybrány v buněčných kulturách pro několik genotypů, včetně 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojena s primární substitucí NS5B S282T ve všech testovaných genotypech replikonu. Místně specifická mutageneze substituce S282T v replikonech 8 genotypů způsobila 2-18krát sníženou citlivost na sofosbuvir a vedla k 2-18krát snížené citlivosti na sofosbuvir. snížená replikační kapacita viru o 89-99% ve srovnání s divoký typ odpovídající. V biochemických analýzách vykazovala rekombinantní NS5B polymeráza genotypů 1b, 2a, 3a a 4a exprimující substituci S282T sníženou citlivost na GS-461203 ve srovnání s divoký typ korespondenti.
V klinických studiích
V souhrnné analýze 991 subjektů, které dostávaly sofosbuvir ve studiích fáze 3, bylo 226 subjektů způsobilých pro analýzu rezistence v důsledku virologického selhání nebo předčasného přerušení zkoumaného léčiva a protože měly hladiny HCV. RNA> 1 000 IU / ml. Post-baseline Sekvence NS5B byly k dispozici pro 225 z 226 subjektů a pro 221 z těchto subjektů byla získána masivní data o sekvenování (hluboké sekvenování) (hodnota cut -off testu 1%). Substituce S282T spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla u žádného z těchto subjektů detekována masivním sekvenováním nebo sekvenováním populace. Substituce NS5B S282T byla detekována pouze u jednoho subjektu, který dostával Sovaldi jako monoterapii ve studii fáze 2 Tento subjekt měl na začátku méně než 1% HCV S282T a vyvinul náhradu S282T (> 99%) 4 týdny po léčbě, což vedlo k 13,5násobné změně hodnoty EC50 sofosbuviru a snížení kapacity replikace viru. Náhrada za S282T je zpět na divoký typ v následujících 8 týdnech a již nebyl detekovatelný masivním sekvenováním 12 týdnů po léčbě.
V klinických studiích fáze 3 byly ve vzorcích mnoha subjektů infikovaných HCV genotypu 3 detekovány dvě substituce NS5B, L159F a V321A, které po léčbě relabovaly. Při těchto substitucích nedošlo ke změně fenotypové citlivosti izolátů na sofosbuvir nebo ribavirin izolátů. Substituce S282R a L320F byly také detekovány během léčby masivním sekvenováním u příjemce transplantátu s částečnou odpovědí na léčbu. Klinický význam těchto nálezů není znám.
Vliv výchozích polymorfismů HCV na výsledek léčby
U 1 292 subjektů zahrnutých do studií fáze 3 byly sekvence NS5B získány na začátku populačním sekvenováním a substituce S282T nebyla nalezena u žádného subjektu v dostupné základní sekvenci. V analýze ke stanovení účinku výchozích polymorfismů na výsledek léčby nebyla pozorována statisticky významná souvislost mezi přítomností jakékoli varianty HCV NS5B a výsledkem léčby.
Křížový odpor
Replikony HCV exprimující substituci S282T spojenou s rezistencí na sofosbuvir byly plně citlivé na jiné třídy léků proti HCV. Sofosbuvir zůstal aktivní proti substitucím NS5B L159F a L320F spojeným s rezistencí na jiné nukleosidové inhibitory. Sofosbuvir byl plně účinný proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné přímo působící antivirotika s různými mechanismy účinku, jako jsou nenukleosidové inhibitory NS5B, inhibitory proteázy NS3 a inhibitory NS5A.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost sofosbuviru byla stanovena v pěti studiích fáze 3 u celkem 1568 subjektů s chronickou hepatitidou C genotypu 1 až 6. Jedna studie byla provedena u subjektů dosud neléčených s chronickou hepatitidou C genotypu 1, 4, 5 nebo 6 v kombinaci s peginterferon alfa 2a a ribavirin a další čtyři studie byly provedeny u subjektů s chronickou hepatitidou C genotypu 2 nebo 3 v kombinaci s ribavirinem, z toho jeden u subjektů dosud neléčených, jeden u nesnášenlivých subjektů, nezpůsobilých nebo nesouhlasících s léčbou interferonem , jeden u subjektů dříve léčených režimem založeným na interferonu a jeden u všech subjektů, bez ohledu na jejich předchozí léčbu nebo schopnost přijímat léčbu interferonem. pacienti zahrnutí do těchto studií měli kompenzované onemocnění jater, včetně cirhózy. Sofosbuvir byl podáván v dávka 400 mg jednou denně Dávka ribavirinu a bylo 1 000–1 200 mg denně na základě tělesné hmotnosti, podáno ve dvou rozdělených dávkách, a dávka peginterferonu alfa 2a, kde to bylo relevantní, byla 180 mcg za týden. V každé studii byla doba léčby předem stanovena a nebyla závislá na hladinách HCV RNA subjektů (žádný algoritmus závislý na reakci).
Plazmatické hodnoty HCV RNA byly měřeny v klinických studiích testem COBAS TaqMan HCV (verze 2.0), použitým se systémem High Pure System. Test měl nižší mez kvantifikace (dolní mez kvantifikace(LLOQ) 25 IU / ml. Ve všech studiích byla trvalá virologická odpověď (trvalá virologická odpověď(SVR) byl primárním koncovým bodem pro stanovení rychlosti vyléčení HCV a byl definován jako hladiny HCV RNA pod LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby (SVR12).
Klinické studie u subjektů s chronickou hepatitidou C genotypu 1, 4, 5 a 6
Subjekty dosud neléčené - NEUTRINE (studie 110)
NEUTRINO byla otevřená, jednoramenná studie hodnotící 12týdenní léčbu sofosbuvirem v kombinaci s peginterferonem alfa 2a a ribavirinem u dosud neléčených subjektů s infekcí HCV genotypu 1, 4, 5 nebo 6.
Ošetřovaní jedinci (n = 327) měli střední věk 54 let (rozmezí: 19 až 70); 64% subjektů byli muži; 79% byli bílí, 17% černí; 14% bylo hispánského nebo latinskoamerického původu; průměrné tělo hmotnostní index byl 29 kg / m2 (rozmezí: 18 až 56 kg / m2); 78% mělo výchozí hladiny HCV RNA vyšší než 6 log10 IU / ml; 17% mělo cirhózu; 89% mělo HCV genotypu 1 a 11% mělo HCV genotypu 4, 5 nebo 6. Tabulka 5 uvádí míru odezvy ve skupině léčené sofosbuvirem + peginterferonem alfa + ribavirinem.
Tabulka 5: Míra odpovědí ve studii NEUTRINO
a Jmenovatelem relapsu je počet subjektů s HCV RNA
b „Ostatní“ zahrnuje subjekty, které nedosáhly SVR12 a nesplňovaly kritéria virologického selhání (např. prohrál s následným sledováním).
Míra odezvy pro vybrané podskupiny je uvedena v tabulce 6.
Tabulka 6: Procenta SVR12 pro vybrané podskupiny v NEUTRINO
Četnosti SVR12 byly podobně zvýšené u subjektů s výchozí alelou IL / CB C / C [94/95 (99%)] a alelou non-C / C (C / T nebo T / T) [202/232 (87%)].
27/28 pacientů s infekcí HCV genotypu 4 dosáhlo SVR12. SVR12 dosáhl pouze jeden subjekt infikovaný HCV genotypu 5 a všech 6 subjektů infikovaných HCV genotypu 6 v této studii.
Klinické studie u subjektů s chronickou hepatitidou C genotypu 2 a 3
Dospělí dosud neléčení - FISSION (studie 1231)
FISSION byla randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící 12týdenní léčbu sofosbuvirem a ribavirinem ve srovnání s 24týdenní léčbou peginterferonem alfa 2a a ribavirinem u dosud neléčených subjektů s HCV genotypu 2 nebo 3. Dávky ribavirinu použitého v ramenech sofosbuviru + ribavirinu a peginterferonu alfa 2a + ribavirinu bylo 1 000–1 200 mg / den na základě tělesné hmotnosti a 800 mg / den bez ohledu na tělesnou hmotnost. Subjekty byly randomizovány 1: 1 a stratifikovány podle cirhózy (přítomnost proti absence), do genotypu HCV (2 proti 3) a výchozí hladina HCV RNA (oproti ≥ 6 log10 IU / ml). Subjekty s genotypem 2 nebo 3 HCV byly zařazeny v poměru přibližně 1: 3.
Ošetřovaní jedinci (n = 499) měli střední věk 50 let (rozmezí: 19 až 77); 66% subjektů byli muži; 87% byli bílí, 3% černí; 14% bylo hispánského nebo latinskoamerického původu; průměrný index tělesné hmotnosti byl 28 kg / m2 (rozmezí: 17 až 52 kg / m2); 57% mělo výchozí hladiny HCV RNA vyšší než 6 log10 IU / ml; 20% mělo cirhózu; 72% mělo HCV genotypu 3. Tabulka 7 zprávy míry odezvy u skupin léčených sofosbuvirem + ribavirinem a peginterferonem alfa + ribavirinem.
Tabulka 7: Míra odpovědí ve studii FISSION
a Analýza účinnosti zahrnuje 3 subjekty s infekcí rekombinantním genotypem 2/1 HCV.
b Jmenovatelem relapsu je počet subjektů s HCV RNA
c „Ostatní“ zahrnuje subjekty, které nedosáhly SVR12 a nesplňovaly kritéria virologického selhání (např. prohrál s následným sledováním).
Rozdíl v celkových procentech SVR12 mezi léčenými skupinami sofosbuvir + ribavirin a peginterferon alfa + ribavirin byl 0,3% (95% interval spolehlivosti: -7,5% až 8,0%) a studie splňovala předdefinované kritérium non -inferiority.
Míra odpovědi u subjektů s cirhózou na začátku je uvedena v tabulce 8 podle genotypu HCV.
Tabulka 8: Míry SVR12 podle cirhózy a genotypu ve studii FISSION
Genotyp 3na. Analýza účinnosti zahrnuje 3 subjekty s infekcí HCV rekombinantního genotypu 2/1.
Dospělí netolerantní, nezpůsobilí nebo neochotní léčbu interferonem - POSITRON (studie 107)
POSITRON byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící 12 týdnů léčby sofosbuvirem a ribavirinem (n = 207) ve srovnání s placebem (n = 71) u netolerantních, nezpůsobilých nebo nesouhlasících s léčbou interferonem. Subjekty byly randomizovány v poměru 3: 1 a stratifikovány podle cirhózy (přítomnost proti absence).
Ošetřovaní jedinci (n = 278) měli střední věk 54 let (rozmezí: 21 až 75); 54% subjektů byli muži; 91% byli bílí, 5% černí; 11% bylo hispánského nebo latinskoamerického původu; průměrný index tělesné hmotnosti byl 28 kg / m2 (rozmezí: 18 až 53 kg / m2); 70% mělo výchozí hladiny HCV RNA vyšší než 6 log10 IU / ml; 16% mělo cirhózu; 49% mělo HCV genotypu 3. Procento subjektů nesnášenlivých, nezpůsobilých nebo nesouhlasících s léčbou interferonem bylo 9%, 44%a 47%. Většina subjektů nebyla nikdy léčena na „HCV (81,3%). Tabulka 9 uvádí míru odezvy u skupin léčených sofosbuvirem + ribavirinem a placebem.
Tabulka 9: Míra odpovědí ve studii POSITRON
a Jmenovatelem relapsu je počet subjektů s HCV RNA
b „Ostatní“ zahrnuje subjekty, které nedosáhly SVR12 a nesplňovaly kritéria virologického selhání (např. prohrál s následným sledováním).
Procento SVR12 ve skupině se sofosbuvirem + ribavirinem bylo statisticky významné ve srovnání s placebem (str
Tabulka 10 uvádí analýzu podskupin podle genotypu založenou na cirhóze a léčbě interferonem u nezpůsobilých, nesnášenlivých a nesouhlasných subjektů.
Tabulka 10: Procenta SVR12 podle podskupin vybraných genotypem ve studii POSITRON
Dříve léčení dospělí - FUSION (studie 108)
FUSION byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie hodnotící 12 nebo 16 týdnů léčby sofosbuvirem a ribavirinem u subjektů, které nedosáhly SVR s předchozí léčbou na bázi interferonu (relabující nebo nereagující).) Subjekty byly randomizovány v poměru 1: 1 a stratifikovány podle cirhózy (přítomnost proti absence) a genotyp HCV (2 proti 3).
Ošetřovaní jedinci (n = 201) měli střední věk 56 let (rozmezí: 24 až 70); 70% subjektů byli muži; 87% byli bílí, 3% černí; 9% bylo hispánského nebo latinskoamerického původu; průměrný index tělesné hmotnosti byl 29 kg / m2 (rozmezí: 19 až 44 kg / m2); 73% mělo výchozí hladiny HCV RNA vyšší než 6 log10 IU / ml; 34% mělo cirhózu; 63% mělo HCV genotyp 3; 75% mělo již relapsovala. Tabulka 11 uvádí míru odezvy u skupin léčených sofosbuvirem + ribavirinem po dobu 12 týdnů a 16 týdnů.
Tabulka 11: Míra odpovědí ve studii FUSION
a Analýza účinnosti zahrnuje 6 subjektů s infekcí HCV rekombinantního genotypu 2/1.
b Jmenovatelem relapsu je počet subjektů s HCV RNA
c „Ostatní“ zahrnuje subjekty, které nedosáhly SVR12 a nesplňovaly kritéria virologického selhání (např. prohrál s následným sledováním).
Tabulka 12 uvádí analýzu podskupin podle genotypu z hlediska cirhózy a odpovědi na předchozí léčbu anti-HCV.
Tabulka 12: Procenta SVR12 podle podskupin vybraných genotypem ve studii FUSION
Dosud neléčení a dříve léčení dospělí - VALENCE (studie 133)
VALENCE byla studie fáze 3 hodnotící sofosbuvir v kombinaci s ribavirinem na základě hmotnosti k léčbě infekce HCV genotypu 2 nebo 3 u dosud neléčených subjektů nebo u subjektů, které nedosáhly SVR s předchozí léčbou založenou na interferonu, včetně subjektů s kompenzovaným cirhóza. Studie zahrnovala přímé srovnání sofosbuviru a ribavirinu oproti placebu po dobu 12 týdnů. Na základě nově se objevujících údajů však studie již nebyla prováděna zaslepeným způsobem a všichni jedinci s HCV genotypu 2 nadále dostávali sofosbuvir a ribavirin po dobu 12 týdnů, přičemž léčba subjektů s HCV genotypu 3 byla prodloužena na 24 týdnů. Jedenáct subjektů s HCV genotypu 3 již v době změny dokončilo 12týdenní léčbu sofosbuvirem a ribavirinem.
Ošetřovaní jedinci (n = 419) měli střední věk 51 let (rozmezí: 19 až 74); 60% subjektů byli muži; střední index tělesné hmotnosti byl 25 kg / m2 (rozmezí: od 17 do 44 kg / m2); průměrná výchozí hladina HCV RNA byla 6,4 log10 IU / ml; 21% mělo cirhózu; 78% mělo HCV genotypu 3; 65% již hlásilo relaps. Tabulka 13 uvádí míru odezvy u skupin léčených sofosbuvirem + ribavirinem po dobu 12 týdnů a 24 týdnů.
Subjekty, které dostaly placebo, nebyly zahrnuty do tabulek, protože žádný z nich nedosáhl SVR12.
Tabulka 13: Míra odpovědí ve studii VALENCE
a Jmenovatelem relapsu je počet subjektů s HCV RNA
b „Ostatní“ zahrnuje subjekty, které nedosáhly SVR12 a nesplňovaly kritéria virologického selhání (např. prohrál s následným sledováním).
Tabulka 14 uvádí analýzu podskupin podle genotypu z hlediska cirhózy a expozice předchozí léčbě anti-HCV.
Tabulka 14: Procenta SVR12 podle podskupin vybraných genotypem ve studii VALENCE
Shoda SVR12-SVR24
Soulad mezi SVR12 a SVR24 (SVR 24 týdnů po ukončení léčby) po terapii sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo ribavirinem a pegylovaným interferonem ukazuje pozitivní prediktivní hodnotu 99% a negativní prediktivní hodnotu 99%.
Klinická účinnost a bezpečnost u zvláštních populací
Pacienti s koinfekcí HCV / HIV-PHOTON-1 (studie 123)
Sofosbuvir byl hodnocen v otevřené klinické studii ke stanovení klinické účinnosti a bezpečnosti 12 nebo 24 týdnů léčby sofosbuvirem a ribavirinem u subjektů s chronickou hepatitidou C genotypu 1, 2 nebo 3 a současně infikovaných HIV-1. s genotypem 2 a 3 byli dosud neléčení nebo dříve léčeni, zatímco subjekty s genotypem 1 byly dříve bez předchozí léčby. Trvání léčby bylo 12 týdnů u dosud neléčených subjektů infikovaných HIV-1. HCV genotyp 2 nebo 3 a 24 týdnů v dříve léčené subjekty, infikované HCV genotypu 3, jakož i u subjektů s infekcí HCV genotypu 1. Subjekty dostaly 400 mg sofosbuviru a ribavirinu denně na základě tělesné hmotnosti (1 000 mg u subjektů vážících méně než 75 kg nebo 1 200 mg u subjektů s tělesnou hmotností 75 kg nebo více) Subjekty nebyly na antiretrovirové terapii a měly počet buněk a CD4 + větší než 500 buněk / mm3, nebo měly virologickou supresi HIV-1 a počet buněk CD4 + vyšší než 200 buněk / mm3. Devadesát pět procent pacientů dostávalo při zápisu do studie antiretrovirovou terapii.Předběžné údaje SVR12 jsou k dispozici pro 210 subjektů.
Tabulka 15 uvádí míru odezvy podle genotypu a expozice předchozí léčbě anti-HCV.
Tabulka 15: Míra odpovědí ve studii PHOTON-1
a Jmenovatelem relapsu je počet subjektů s HCV RNA
b „Ostatní“ zahrnuje subjekty, které nedosáhly SVR12 a nesplňovaly kritéria virologického selhání (např. prohrál s následným sledováním).
Tabulka 16 uvádí analýzu podskupin podle genotypu z hlediska cirhózy.
Tabulka 16: Procenta SVR12 podle podskupin vybraných genotypem ve studii PHOTON-1
NT = léčba naivní; PT = dříve ošetřeno.
Pacienti čekající na transplantaci jater - studie 2025
Sofosbuvir byl studován u subjektů infikovaných HCV, které čekají na transplantaci jater, v otevřené klinické studii, aby se zjistila bezpečnost a účinnost sofosbuviru a ribavirinu podávaného před transplantací, aby se zabránilo reinfekci HCV po transplantaci. Primárním cílovým parametrem studie byl post- transplantační virologická odpověď (potransplantační virologická odpověď, pTVR, HCV RNA Tabulka 17: Posttransplantační virologická odpověď u subjektů s HCV RNA a Subjekty, které lze hodnotit, jsou podle definice ti, kteří dosáhli intervalu pozorování uvedeného v době předběžné analýzy. b pTVR: virologická odpověď po transplantaci (HCV RNA
U pacientů, kteří přerušili léčbu po 24 týdnech, byla podle protokolu míra relapsu 11/15. Příjemci transplantace jater - studie 0126 Sofosbuvir byl studován v otevřené klinické studii ke stanovení bezpečnosti a účinnosti 24 týdnů léčby sofosbuvirem a ribavirinem u příjemců transplantace jater s chronickou hepatitidou C. Způsobilí jedinci byli ve věku 18 let a starší a podstoupili transplantaci jater 6 až 150 měsíců před screeningem. Subjekty měly HCV RNA ≥ 104 IU / ml při screeningu a dokumentované důkazy o chronické infekci HCV před transplantací. Počáteční dávka ribavirinu byla 400 mg, rozdělena do dvou denních dávek. Pokud si subjekty udržovaly hladiny hemoglobinu ≥12 g / dl, dávka ribavirinu byla zvyšována v týdnech 2, 4 a až 4 týdnech, dokud nebylo dosaženo příslušné dávky na základě tělesné hmotnosti (1 000 mg denně u subjektů s tělesnou hmotností nižší než 75 kg, 1 200 mg denně u subjektů s tělesnou hmotností 75 kg nebo více). Střední dávka ribavirinu byla 600 mg-800 mg denně na septa. hříva 4-24. Bylo zařazeno 40 subjektů (33 s infekcí HCV genotypu 1, 6 s infekcí HCV genotypu 3 a 1 s infekcí HCV genotypu 4), u 35 z nich předchozí léčba interferonem selhala, zatímco 16 z nich trpělo cirhózou. Dvacet osm ze 40 subjektů (70%) dosáhlo SVR12: 22/33 (73%) s infekcí HCV genotypu 1, 6/6 (100%) s infekcí HCV genotypu 3 a 0/1 (0%) infikovaných genotypem HCV 4. Všechny subjekty, které dosáhly SVR12, dosáhly SVR24 a SVR48. Přehled výsledků podle léčebného režimu a délky léčby, srovnání mezi studiemi Následující tabulky (tabulka 18 až tabulka 21) uvádějí údaje o dávkování ze studií fáze 2 a fáze 3, které mají klinickým lékařům pomoci určit nejlepší režim pro jednotlivé pacienty. Tabulka 18: Výsledky podle terapeutického režimu a délky léčby, srovnání mezi studiemi s infekcí HCV genotypu 1 n = počet subjektů s odpovědí SVR12; N = celkový počet subjektů na skupinu. a U dříve léčených pacientů s infekcí HCV genotypu 1 nejsou k dispozici žádné údaje o kombinaci sofosbuviru, peginterferonu alfa a ribavirinu. Je třeba zvážit léčbu těchto pacientů a prodloužení doby léčby sofosbuvirem. peginterferonem alfa a ribavirinem na dobu delší než 12 týdnů a až 24 týdnů, zejména u podskupin s jedním nebo více faktory historicky spojenými s nízkou mírou odezvy na terapie založené na interferonech (předchozí nedostatečná odpověď na léčbu peginterferonem alfa a ribavirinem, fibróza / pokročilá cirhóza, zvýšené bazální virové koncentrace, etnický původ černochů, non-CC IL28B genotyp). b Průzkumné studie nebo studie fáze 2. Výsledky by měly být interpretovány opatrně, protože počet subjektů je malý a četnost SVR lze ovlivnit výběrem pacienta. c Souhrnné údaje z obou studií. Tabulka 19: Výsledky podle terapeutického režimu a délky léčby, srovnání mezi studiemi s infekcí HCV genotypu 2 n = počet subjektů s odpovědí SVR12; N = celkový počet subjektů na skupinu. a Tyto údaje jsou předběžné. b Průzkumné studie nebo studie fáze 2. Výsledky by měly být interpretovány opatrně, protože počet subjektů je malý a četnost SVR lze ovlivnit výběrem pacienta. Ve studii ELECTRON (N = 11) se doba trvání léčby peginterferonem alfa v kombinaci se sofosbuvirem + ribavirinem pohybovala od 4 do 12 týdnů. c V těchto dvou studiích nebyli všichni pacienti cirhotičtí. Tabulka 20: Výsledky podle terapeutického režimu a délky léčby, srovnání mezi studiemi s infekcí HCV genotypu 3 n = počet subjektů s odpovědí SVR12; N = celkový počet subjektů na skupinu. a Tyto údaje jsou předběžné. b Průzkumné studie nebo studie fáze 2. Výsledky by měly být interpretovány opatrně, protože počet subjektů je malý a četnost SVR lze ovlivnit výběrem pacienta. Ve studii ELECTRON (N = 11) se doba trvání léčby peginterferonem alfa v kombinaci se sofosbuvirem + ribavirinem pohybovala od 4 do 12 týdnů. C. V těchto dvou studiích nebyli všichni pacienti cirhotičtí. Tabulka 21: Výsledky podle terapeutického režimu a délky léčby, srovnání studií s infekcí HCV genotypu 4, 5 nebo 6 n = počet subjektů s odpovědí SVR12; N = celkový počet subjektů na skupinu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií se sofosbuvirem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu chronické hepatitidy C (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Sofosbuvir je nukleotidové proléčivo, které je rozsáhle metabolizováno. Aktivní metabolit se tvoří v hepatocytech a není pozorován v plazmě. Hlavní (> 90%) metabolit, GS-331007, je neaktivní a je tvořen sekvenčními a paralelními cestami k tvorbě aktivního metabolitu. Vstřebávání Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru a hlavního cirkulujícího metabolitu GS-331007 byly stanoveny u zdravých dospělých subjektů a subjektů s chronickou hepatitidou C. Po perorálním podání byl sofosbuvir rychle absorbován a maximální plazmatické koncentrace byly pozorovány 0,5 až 2 hodiny po podání, bez ohledu na úroveň dávky. Maximální plazmatická koncentrace GS-331007 byla pozorována 2 až 4 hodiny po podání. Na základě populační farmakokinetické analýzy subjektů infikovaných HCV genotypu 1 až 6 (n = 986) byla AUC0-24 v ustáleném stavu sofosbuviru a GS-331007 1 010 ng • h / ml a 7 200 ng • h / ml. Ve srovnání se zdravými subjekty (n = 284) byla AUC0-24 sofosbuviru a GS-331007 u subjektů infikovaných HCV o 57% vyšší, respektive o 39% nižší. Účinky příjmu potravy Ve srovnání s hladovkou podávání jedné dávky sofosbuviru se standardizovaným jídlem s vysokým obsahem tuku zpomalilo rychlost absorpce sofosbuviru. Rozsah absorpce sofosbuviru se zvýšil přibližně 1,8krát, s omezeným účinkem na maximální koncentraci. 331007 nebyl změněn v přítomnosti jídla s vysokým obsahem tuku. Rozdělení Sofosbuvir není substrátem transportérů vychytávání játry, polypeptidu transportujícího organické anionty (organický aniont transportující polypetid, OATP) 1B1 nebo 1B3 a transportér organických kationtů (transportér organických kationtů(OCT) 1. Ačkoli je GS-331007 vystaven aktivní tubulární sekreci, není substrátem renálních transportérů, jako je transportér organických aniontů (transportér organických aniontů(OAT) 1 nebo 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP nebo MATE1. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory transportérů léčiv P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 a OCT1. GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1. Sofosbuvir se přibližně z 85% váže na bílkoviny lidské plazmy (údaje ex vivo) a vazba je nezávislá na koncentraci léčiva v rozmezí 1 mcg / ml až 20 mcg / ml. Vazba GS -331007 na bílkoviny v lidské plazmě byla minimální. Po jediné 400mg dávce [14C] -sofosbuviru u zdravých subjektů, poměr krve k plazmě 14C radioaktivity byl přibližně 0,7. Biotransformace Sofosbuvir je extenzivně metabolizován v játrech za vzniku farmakologicky aktivního nukleosidového analogu trifosfátu GS-461203. Metabolická aktivační cesta zahrnuje sekvenční hydrolýzu zbytku karboxylového esteru katalyzovanou lidskými enzymy katepsinem A (CatA) nebo karboxylesterázou 1 (CES1) a štěpení fosforamidátu proteinem HINT1 (protein vázající nukleotid histidinové triády 1) následovaná fosforylací cestou biosyntézy pyrimidinového nukleotidu. Defosforylace indukuje tvorbu nukleosidového metabolitu GS-331007, který nelze účinně znovu fosforylovat a nemá žádnou anti-HCV aktivitu. in vitro. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou substráty ani inhibitory enzymů UGT1A1 nebo CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Po jednorázové perorální dávce 400 mg [14C] -sofosbuviru byly sofosbuvir a GS-331007 zodpovědné za přibližně 4% a> 90% systémové expozice související s léčivem (součet hmotnostně upravené AUC sofosbuviru a jeho metabolitů ). Odstranění Po jednorázové 400 mg perorální dávce [14C] -sofosbuviru bylo průměrné celkové zotavení dávky vyšší než 92% a obsahovalo přibližně 80%, 14% a 2,5%, v uvedeném pořadí, získáním v moči. Ve stolici a vydechovaném vzduchu. Většina dávky sofosbuviru získaného v moči byla GS-331007 (78%), zatímco 3,5% bylo získáno jako sofosbuvir. Tato data ukazují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace GS-331007 a že vysoké procento je aktivně vylučováno. Střední terminální poločasy sofosbuviru a GS-331007 byly 0,4, respektive 27 hodin. Linearita / nelinearita Linearita dávky sofosbuviru a jeho hlavního metabolitu, GS-331007, byla stanovena u zdravých subjektů nalačno. AUC sofosbuviru a GS-331007 je přibližně úměrná dávce v rozmezí 200 mg až 400 mg. Farmakokinetické vlastnosti v konkrétních populacích Pohlaví a etnický původ U sofosbuviru a GS-331007 nebyly nalezeny žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly z důvodu pohlaví nebo etnického původu. Senioři Populační farmakokinetická analýza u subjektů infikovaných HCV ukázala, že v analyzované věkové skupině (19-75 let) neměl věk klinicky relevantní vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007. Klinické studie prováděné se sofosbuvirem zahrnovaly 65 subjektů ve věku 65 a více let. Míra odpovědí pozorovaná u subjektů starších 65 let byla podobná jako u mladších subjektů ve všech léčebných skupinách. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika sofosbuviru byla studována u HCV negativních subjektů s lehkou (eGFR ≥50 a 2), středně těžkou (eGFR ≥30 a 2) a těžkou (eGFR 2) poruchou funkce ledvin a u subjektů s ESRD a potřebou hemodialýzy po jednorázové dávce. mg sofosbuviru. Ve srovnání s osobami s normální funkcí ledvin (eGFR> 80 ml / min / 1,73 m2) byla AUC0-inf sofosbuviru o 61%, 107% a 171% vyšší u mírného poškození ledvin, respektive u středně závažného a závažného, zatímco AUC0-inf GS-331007 byl o 55%, 88% a 451% vyšší. U subjektů s ESRD byla ve srovnání s osobami s normální funkcí ledvin AUC0-inf sofosbuviru o 28% vyšší, když byl sofosbuvir podáván 1 hodinu před hemodialýzou, a o 60% vyšší, když byl sofosbuvir podáván 1 hodinu. Po hemodialýze. spolehlivě určit AUC0-inf GS-331007 u subjektů s ESRD. Data však ukazují alespoň 10krát a 20krát vyšší expozici GS-331007 u subjektů s ESRD ve srovnání se zdravými subjekty, když byl přípravek Sovaldi podáván 1 hodinu před nebo 1 hodinu po hemodialýze. Hemodialýzou je možné úspěšně odstranit (53% rychlost extrakce) hlavní cirkulující metabolit GS-331007. 4hodinová „hemodialýza“ odstranila přibližně 18% podané dávky. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Bezpečnost přípravku Sovaldi nebyla stanovena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD (viz bod 4.4) ). Porucha funkce jater Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po podání 400 mg sofosbuviru po dobu 7 dnů pacientům s infekcí HCV a středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (CPT třída B a C). Ve srovnání s osobami s normální funkcí jater byla AUC0-24 sofosbuviru o 126% a 143% vyšší u středně těžkého a těžkého poškození jater, zatímco GS-331007 AUC0-24 byla vyšší než 18% a 9%. Populační farmakokinetická analýza u subjektů infikovaných HCV ukázala, že cirhóza neměla žádný klinicky relevantní účinek na expozici sofosbuviru a GS-331007. U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Pediatrická populace Farmakokinetika sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů nebyla stanovena (viz bod 4.2). Farmakokinetický (který) / farmakodynamický (který) vztah Ukázalo se, že účinnost, pokud jde o rychlou virologickou odpověď, koreluje s expozicí sofosbuviru i GS-331007. Tyto entity však nebyly prokázány jako obecné náhradní ukazatele účinnosti (SVR12) při terapeutické dávce 400 mg. Ve studiích toxikologie po opakovaných dávkách u potkanů a psů způsobily vysoké dávky diastereoizomerní směsi 1: 1 nežádoucí jaterní (psí) a srdeční (krysí) účinky a gastrointestinální reakce (pes). Expozici sofosbuviru nebylo možné ve studiích na hlodavcích zjistit pravděpodobně kvůli vysoké aktivitě esterázy; expozice hlavnímu metabolitu GS-331007 v nežádoucí dávce však byla 29krát (krysa) a 123krát (pes) vyšší než klinická expozice 400 mg sofosbuviru. Jaterní a srdeční nálezy nebyly ve studiích chronické toxicity pozorovány při expozicích 9krát (krysa) a 27krát (pes) vyšších než je klinická expozice. Sofosbuvir nebyl v sérii testů genotoxický in vitro nebo in vivo včetně bakteriální mutagenity, chromozomální aberace s lidskými lymfocyty z periferní krve a myší mikronukleový test in vivo. Studie karcinogenity u myší a potkanů nenaznačují žádný kancerogenní potenciál sofosbuviru podávaného v dávkách až 600 mg / kg / den myším a 750 mg / kg / den potkanům. Expozice GS-331007 v těchto studiích byla až 30krát (myš) a 15krát (krysa) vyšší než klinická expozice 400 mg sofosbuviru. Sofosbuvir neměl žádný vliv na embryofetální životaschopnost nebo plodnost u potkanů a nebyl teratogenní ve vývojových studiích na potkanech a králících. U potkanů nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj potomstva. Ve studiích na králících byla expozice sofosbuviru 9krát vyšší než očekávaná klinická expozice. Expozici sofosbuviru nebylo možné stanovit ve studiích na potkanech, ale expoziční rozpětí na základě hlavního lidského metabolitu se pohybovalo od 8 do 28násobku klinické expozice při 400 mg sofosbuviru. Materiál získaný ze sofosbuviru byl u březích potkanů přenesen přes placentu a do mléka kojících potkanů. Jádro tabletu Mannitol (E421) Mikrokrystalická celulóza (E460 (i)) Sodná sůl kroskarmelózy Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) Stearát hořečnatý (E470b) Potahovací film Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Macrogol 3350 (E1521) Mastek (E553b) Žlutý oxid železitý (E172) Irelevantní. 3 roky. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Tablety Sovaldi jsou k dispozici v lahvičkách z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem, které obsahují 28 potahovaných tablet se silikagelovým sušicím činidlem a polyesterovou spirálou. K dispozici jsou následující velikosti balení: vnější krabičky obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami a vnější krabičky obsahující 84 (3 lahvičky po 28) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Nepoužitý léčivý přípravek a odpady z tohoto přípravku musí být zlikvidovány v souladu s místními předpisy. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT Spojené království EU/1/13/894/001 043196017 EU/1/13/894/002 043196029 Datum první registrace: 16. ledna 2014 10/2015
12. týden po transplantaci (pTVR) b
Virologická odpověď u hodnotitelných subjektů 23/37 (62%)
Populace pacientů (číslo / název studie) Schéma / trvání Podskupina Procenta SVR12 (n / N) Naivní léčba (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 týdnů Globální 90% (262/292) Genotyp 1a 92% (206/225) Genotyp 1b 83% (55/66) Ne cirhotické 93% (253/273) Cirrhotický 80% (43/54) Dosud neléčení a souběžně infikovaní HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 týdnů Globální 76% (87/114) Genotyp 1a 82% (74/90) Genotyp 1b 54% (13/24) Ne cirhotické 77% (84/109) Cirrhotický 60% (3/5) Naivní léčba (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 týdnů Globalec 65% (104/159) Genotyp 1ac 69% (84/121) Genotyp 1 bc 53% (20/38) Ne cirroticikální 68% (100/148)
Cirroticic 36% (4/11)
Populace pacientů (číslo / název studie) Schéma / trvání Podskupina Procenta SVR12 (n / N) Naivní léčba (FISSION) SOF + RBV 12 týdnů Globální 95% (69/73) Ne cirhotické 97% (59/61) Cirrhotický 83% (10/12) Netolerantní, nezpůsobilý nebo ochotný léčit interferonem (POSITRON) SOF + RBV 12 týdnů Globální 93% (101/109) Ne cirhotické 92% (85/92) Cirrhotický 94% (16/17) Dříve ošetřeno (FUSION) SOF + RBV 12 týdnů Globální 82% (32/39) Ne cirhotické 90% (26/29) Cirrhotický 60% (6/10) Naivní léčba (VALENCE) SOF + RBV 12 týdnů Globální 97% (31/32) Ne cirhotické 97% (29/30) Cirrhotický 100% (2/2) Dříve ošetřeno (VALENCE) SOF + RBV 12 týdnů Globální 90% (37/41) Ne cirhotické 91% (30/33) Cirrhotický 88% (7/8) Dříve ošetřeno (FUSION) SOF + RBV 16 týdnů Globální 89% (31/35) Ne cirhotické 92% (24/26) Cirrhotický 78% (7/9) Dosud neléčení a souběžně infikovaní HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 týdnů Globální 88% (23/26) Ne cirhotické 88% (22/25) Cirrhotický 100% (1/1) Dříve léčené a současně infikované HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 týdnů Globalea 93% (14/15) Ne cirhotika 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) Dosud neléčená (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 týdnů Globální 96% (25/26) c Dříve ošetřeno (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 týdnů Globální 96% (22/23) Ne cirhotické 100% (9/9)
Cirrhotický 93% (13/14)
Populace pacientů (číslo / název studie) Schéma / trvání Podskupina Procenta SVR12 (n / N) Naivní léčba (FISSION) SOF + RBV 12 týdnů Globální 56% (102/183) Ne cirhotické 61% (89/145) Cirrhotický 34% (13/38) Netolerantní, nezpůsobilý nebo ochotný léčit interferonem (POSITRON) SOF + RBV 12 týdnů Globální 61% (60/98) Ne cirhotické 68% (57/84) Cirrhotický 21% (3/14) Dříve ošetřeno (FUSION) SOF + RBV 12 týdnů Globální 30% (19/64) Ne cirhotické 37% (14/38) Cirrhotický 19% (5/26) Dříve ošetřeno (FUSION) SOF + RBV 16 týdnů Globální 62% (39/63) Ne cirhotické 63% (25/40) Cirrhotický 61% (14/23) Naivní léčba (VALENCE) SOF + RBV 24 týdnů Globální 93% (98/105) Ne cirhotické 94% (86/92) Cirrhotický 92% (12/13) Dříve ošetřeno (VALENCE) SOF + RBV 24 týdnů Globální 77% (112/145) Ne cirhotické 85% (85/100) Cirrhotický 60% (27/45) Dosud neléčení a souběžně infikovaní HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 týdnů Globální 67% (28/42) Ne cirhotické 67% (24/36) Cirrhotický 67% (4/6) Dříve léčené a současně infikované HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 týdnů Globalea 92% (12/13) Ne cirhotika 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) Dosud neléčená (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 týdnů Globalec 97% (38/39) Dříve ošetřeno (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 týdnů Globální 83% (20/24) Ne cirhotické 83% (10/12)
Cirrhotický 83% (10/12)
Populace pacientů (číslo / název studie) Schéma / trvání Podskupina Procenta SVR12 (n / N) Naivní léčba (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 týdnů Globální 97% (34/35) Ne cirhotické 100% (33/33)
Cirrhotický 50% (1/2)
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
06.2 Neslučitelnost
06.3 Doba platnosti
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
06.6 Návod k použití a zacházení
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
11.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNITŘNÍ DOSIMETRII ZÁŘENÍ
12.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, DALŠÍ PODROBNĚ POKYNY K PŘÍPADNÉ PŘÍPRAVĚ A KONTROLE KVALITY