Vazodilatační léky

Všeobecnost

Vasodilatátory jsou léky, které působí relaxačně na svaly cév, s následným rozšířením.

Rozšíření arteriolárního hladkého svalu způsobuje snížení arteriálního tlaku; podobně dilatace hladkého svalstva žil vede ke snížení žilního tlaku.
Vazodilatační léky se proto používají hlavně při léčbě hypertenze.
Přesněji řečeno, dilatátory tepen snižují systémový cévní odpor a snižují afterload na levé komoře; z tohoto důvodu se většinou používají při léčbě srdečního selhání, anginy pectoris a plicní systémové hypertenze.
Dilatátory žil naopak snižují předtížnost srdce a snižují hydrostatický tlak kapilár, čímž působí proti vzniku edému.Tyto vazodilatátory se někdy používají při léčbě srdečního selhání, ale jsou více užitečné při léčbě systémového a plicního edému způsobeného tímto.
Vazodilatační léčiva lze rozdělit do různých tříd, a to jak podle jejich chemické struktury, tak podle mechanismu účinku, kterým své působení provádějí.
Tyto třídy budou stručně popsány níže.

Antagonisté kanálů Lenti del Calcium

Tyto konkrétní vazodilatační léky působí antagonizací napěťově řízených kalciových kanálů typu L (jinak označovaných jako pomalé vápníkové kanály), které se nacházejí hlavně v hladkém svalu cév. Přitom tyto léky působí proti zúžení cév a vyvolávají vazodilataci.
To je možné, protože vápník hraje zásadní roli v kontrakčních mechanismech hladkého svalstva. Po zvýšení intracelulárních hladin iontů vápníku ve skutečnosti tyto stejné kationty tvoří komplex s kalmodulinem, konkrétním typem plazmatického proteinu. Tento komplex způsobuje aktivaci kinázy, která indukuje fosforylaci lehkého řetězce myosinu, jehož důsledkem je spočívá ve smrštění hladkých svalů cév.
Proto blokováním kalciových kanálů typu L s "proti proudu" inhibuje signální kaskádu, která vede ke svalové kontrakci, čímž podporuje vzhled vazodilatace.
Tato kategorie vazodilatancií zahrnuje aktivní složky, jako jsou:

• Dihydropyridiny, jako je amlodipin (Norvasc®), nimodipin (Nimotop®) a nifedipin (Adalat®). Zejména tato poslední aktivní látka uplatňuje svůj vazodilatační účinek hlavně na úrovni koronárních tepen.
• Verapamil (Isoptin®) a diltiazem (Altiazem®). Je třeba poznamenat, že tyto blokátory kalciových kanálů se také používají při léčbě srdečních arytmií; z tohoto důvodu jsou někdy zařazeny do kategorie antiarytmických léků.

Nitroderiváty s vazodilatačním účinkem

Tyto konkrétní typy vazodilatačních léků uplatňují svůj účinek, relaxaci hladkého svalstva cév, uvolňováním oxidu dusnatého (NO).
Oxid dusičitý je plyn se silnými vazodilatačními vlastnostmi, který je přirozeně produkován endotelovými buňkami krevních cév. Jakmile je NO uvolněn, je schopen podporovat produkci cyklického GMP (cyklický guanosin monofosfát), což vede ke vzniku kaskády chemických látek. signály, které vedou k relaxaci hladkého svalstva.
Proto jednou přijaté nitroderiváty procházejí transformacemi, které vedou k syntéze NO, který je přímo zodpovědný za vazodilatační aktivitu, kterou jsou tyto léky vybaveny.
Nitroprusid sodný (Sodio Nitroprussiato®) patří do této kategorie vazodilatačních léků.

Aktivátory draslíkových kanálů

Vazodilatátory patřící do této kategorie jsou schopny vyvinout svůj účinek aktivací draslíkových kanálů citlivých na ATP přítomných na hladkých cévních svalech.V důsledku otevření těchto kanálů ve skutečnosti dochází ke zvýšení úniku draslíku ionty z buňky, což způsobuje hyperpolarizaci membrány. Hyperpolarizace buněčné membrány zase způsobí uzavření napěťově řízených kalciových kanálů, což má za následek snížení hladiny vápníku v plazmě. To vše nakonec vede k uvolnění hladkých svalů, a tedy k vazodilataci.
Do této kategorie vazodilatancií patří účinné látky jako pinacidil, nicorandil a minoxidil. Tato poslední aktivní složka se však již nepoužívá jako vazodilatační činidlo, protože způsobuje určitý typ vedlejšího účinku: hypertrichózu. V současné době je ve skutečnosti minoxidil dostupný ve farmaceutických formulacích vhodných pro kožní použití a používá se při léčbě alopecie různého původu a povahy.
Nakonec je diazoxid také aktivní složkou, která může spadat do kategorie vazodilatancií aktivujících draslíkový kanál. Tato účinná látka se však více než pro své vazodilatační vlastnosti využívá pro svou schopnost zvyšovat hladinu glukózy v krvi a v současné době se používá při léčbě hypoglykémie.

Inhibitory fosfodiesterázy

Fosfodiesterázy jsou zvláštní typy enzymů, jejichž úkolem je rozbít fosfodiesterové vazby.
Existuje nejméně jedenáct různých izoforem enzymu fosfodiesterázy. Z hlediska vazodilatace hladkého svalstva jsou sledovanými izoformami fosfodiesterázy typu 3 (nebo PDE3, lokalizované v hladkém svalu a srdci cév) a fosfodiesterázy typu 5. (nebo PDE5, lokalizovaný jak v hladkém svalu cév, tak v kavernózních tělískách penisu).
Fosfodiesterázy typu 3 mají za úkol degradovat cyklický AMP (cyklický adenosin monofosfát), a tím generovat vazokonstrikci.
Ve skutečnosti cyklický AMP normálně provádí vazodilatační účinek prostřednictvím aktivace defosforylačního mechanismu myosinového lehkého řetězce, který způsobuje relaxaci hladkých svalů cév.
Inhibitory PDE3 proto indukují zvýšení dostupnosti cyklického AMP, což vede k vazodilataci.
Účinné látky, jako je amrinon, milrinon a enoximon, patří k selektivním vazodilatátorům inhibujícím PDE3.
Fosfodiesterázy typu 5 jsou také přítomny na hladkém svalstvu cév, ale jejich úkolem, na rozdíl od PDE3, je degradovat cyklický GMP. Inhibitory PDE5 proto upřednostňují vazodilataci zvýšením cyklických hladin GMP (viz mechanismus účinku vyvíjený vazodilatátory odvozenými od nitro).
Selektivní inhibitory PDE5 - přestože byly původně koncipovány jako antihypertenziva - se v současné době používají většinou k léčbě erektilní dysfunkce, právě proto, že mají „vazodilatační účinek také v kavernózních tělískách penisu“.
Inhibitory PDE5 používané v terapii zahrnují sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) a vardenafil (Levitra®).

Hydralazin

Hydralazin je aktivní princip patřící do rodiny vazodilatačních léků, ale má poměrně jedinečný mechanismus účinku svého druhu a stále není zcela pochopen.
V každém případě se z provedených studií zdá, že tato účinná látka je schopna vyvolat dilataci hladkého svalstva cév různými mechanismy, jako například:

• Hyperpolarizace buněčné membrány otevřením draslíkových kanálů;
• Inhibice aktivity IP3 (inositol trifosfát), druhého posla odpovědného za uvolňování iontů vápníku ze sarkoplazmatického retikula;
• Stimulace syntézy oxidu dusnatého (NO).

Vazodilatační účinek hydralazinu je vysoce specifický pro arteriální cévy a je považován za přímo působící vazodilatační léčivo.

Vedlejší efekty

Typ vedlejších účinků, které se mohou objevit po léčbě vazodilatátory, se může lišit podle typu použité aktivní složky a podle zvoleného způsobu podávání.
Lze však říci, že mnoho z výše uvedených vazodilatačních léků může vyvolat nežádoucí účinky, jako jsou:

• Reflexní tachykardie a zvýšená srdeční kontraktilní síla způsobená baroreceptorovým reflexem srdce, ke kterému dochází v reakci na vazodilataci a hypotenzi způsobenou vazodilatačními léky.
• Hypotenze, včetně ortostatické hypotenze.
• Retence sodíku v ledvinách.