Účinné látky: lenalidomid
Revlimid 2,5 mg tvrdé tobolky
Revlimid 5 mg tvrdé tobolky
Revlimid 7,5 mg tvrdé tobolky
Revlimid 10 mg tvrdé tobolky
Revlimid 15 mg tvrdé tobolky
Revlimid 20 mg tvrdé tobolky
Revlimid 25 mg tvrdé tobolky
Proč se používá Revlimid? K čemu to je?
Revlimid obsahuje léčivou látku „lenalidomid“. Tento léčivý přípravek patří do skupiny léků, které ovlivňují fungování imunitního systému.
Revlimid se používá u dospělých k:
- Mnohočetný myelom
- Myelodysplastické syndromy
- Lymfom z plášťových buněk
Mnohočetný myelom a Revlimid
Mnohočetný myelom je typ rakoviny, která postihuje určitý typ bílých krvinek, nazývaných plazmatické buňky. Tyto buňky se shromažďují v kostní dřeni a nekontrolovatelně se dělí. To může poškodit kosti a ledviny.
Mnohočetný myelom je obvykle nevyléčitelný. Příznaky a symptomy však mohou být velmi omezeny nebo na nějakou dobu zmizí. Tento výsledek se nazývá „odpověď“.
Při léčbě mnohočetného myelomu se přípravek Revlimid používá v kombinaci s jinými léky.
Revlimid u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
Revlimid se používá pouze u nově diagnostikovaných pacientů, kteří nemohou podstoupit transplantaci kostní dřeně.
Pokud je vám 75 let nebo více nebo máte středně závažné až závažné problémy s ledvinami, lékař vás před zahájením léčby pečlivě zkontroluje.
U nově diagnostikovaných pacientů existují dva typy léčby:
- Revlimid spolu s protizánětlivým lékem nazývaným „dexamethason“.
- Revlimid společně s chemoterapeutickým lékem nazývaným „melfalan“ a imunosupresivním léčivým přípravkem s názvem „prednison“. Tyto další léky budete užívat na začátku léčby a poté budete i nadále užívat samotný Revlimid.
Revlimid u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří dříve absolvovali alespoň jeden jiný typ léčby
- Revlimid se užívá společně s protizánětlivým lékem nazývaným „dexamethason“.
Revlimid může zabránit zhoršování známek a příznaků mnohočetného myelomu. Bylo také prokázáno, že oddaluje návrat mnohočetného myelomu po léčbě.
Myelodysplastické syndromy a Revlimid
Myelodysplastické syndromy (MDS) jsou souborem mnoha různých onemocnění krve a kostní dřeně. Krevní buňky se stanou abnormálními a nefungují správně. Pacienti mohou mít řadu známek a příznaků, včetně nízkého počtu červených krvinek (anémie), potřeby krevních transfuzí a rizika infekce.
Revlimid samotný se používá k léčbě dospělých pacientů s diagnostikovanými myelodysplastickými syndromy, kteří mají všechny následující stavy:
- pokud potřebujete pravidelné krevní transfuze k léčbě nízké hladiny červených krvinek („anémie závislá na transfuzi“)
- pokud máte „abnormality buněk kostní dřeně zvané“ izolované 5q deleční cytogenetické abnormality. “To znamená, že vaše tělo neprodukuje dostatek zdravých krvinek
- pokud jiné dříve používané způsoby léčby jsou nevhodné nebo dostatečně účinné.
Revlimid může zvýšit počet zdravých červených krvinek produkovaných tělem snížením počtu abnormálních buněk:
- To může snížit počet potřebných krevních transfuzí. Transfuze nemusí být nutná.
Lymfom z plášťových buněk a Revlimid
Lymfom z plášťových buněk je rakovina lymfatické tkáně (součást imunitního systému), která postihuje typ bílých krvinek nazývaný B lymfocyty. V lymfomu z plášťových buněk B lymfocyty rostou mimo kontrolu a hromadí se v lymfatické tkáni, kostní dřeni nebo krev.
Revlimid se používá samostatně k léčbě dospělých pacientů s diagnostikovaným dříve neléčeným lymfomem z plášťových buněk.
Jak Revlimid funguje
Revlimid působí na imunitní systém těla a přímo na nádor několika způsoby:
- zastavení vývoje rakovinotvorných buněk
- zastavení růstu cév, které přenášejí krev do nádorových buněk
- stimulací části imunitního systému k napadení rakovinných buněk.
Kontraindikace Kdy by Revlimid neměl být používán
Neužívejte přípravek Revlimid
- Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, protože se očekává, že přípravek Revlimid bude škodlivý pro nenarozené dítě (viz bod 2, „Upozornění a opatření“ a „Těhotenství a kojení“) .
- Pokud existuje možnost, že byste mohla otěhotnět, pokud neprovedete všechna nezbytná opatření k zabránění otěhotnění (viz bod 2 „Upozornění a opatření“ a „Těhotenství a kojení“). Pokud existuje možnost, že byste mohla otěhotnět, lékař si u každého předpisu všimne a potvrdí, že byla přijata nezbytná opatření, aby se zabránilo otěhotnění.
- Jestliže jste alergický (á) na lenalidomid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud si myslíte, že jste alergický, poraďte se se svým lékařem.
Pokud se vás cokoli z výše uvedeného týká, neužívejte přípravek Revlimid. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete užívat Revlimid
Před zahájením léčby informujte svého lékaře, pokud:
- jste někdy měli epizody tvorby krevních sraženin, protože se během léčby zvyšuje riziko krevních sraženin v žilách a tepnách
- mít jakékoli příznaky infekce, jako je kašel nebo horečka
- máte problémy s ledvinami - lékař vám může změnit dávku přípravku Revlimid
- jste měli srdeční infarkt, měli jste krevní sraženinu nebo pokud kouříte, máte vysoký krevní tlak nebo vysokou hladinu cholesterolu
- má vysokou nádorovou zátěž v celém těle, včetně kostní dřeně. To by mohlo vést k onemocnění, při kterém se tumory rozpadnou a způsobí neobvyklé hladiny chemikálií v krvi, což může vést k selhání ledvin (toto onemocnění se nazývá „nádor“ lyzační syndrom “)
- měli během léčby thalidomidem alergickou reakci, jako je vyrážka, svědění, otok, závratě nebo potíže s dýcháním
Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného, sdělte to svému lékaři před zahájením léčby.
Pokud máte myelodysplastické syndromy, je větší pravděpodobnost vzniku pokročilejšího onemocnění nazývaného akutní myeloidní leukémie (AML).Kromě toho není známa role přípravku Revlimid na pravděpodobnost rozvoje AML. Váš lékař vás může požádat o provedení některých testů ke kontrole příznaků, které by mohly přesněji předpovědět pravděpodobnost vzniku AML během léčby přípravkem Revlimid.
Analýza a kontroly
Před a během léčby přípravkem Revlimid budete pravidelně podstupovat krevní testy, protože přípravek Revlimid může způsobit snížení počtu krevních buněk, které vás ochrání před infekcemi (bílé krvinky) a krevních sraženin (krevních destiček). Váš lékař vás požádá o vyšetření krve:
- před ošetřením
- prvních 8 týdnů léčby každý týden (u pacientů s lymfomem z plášťových buněk se to stane každé 2 týdny v cyklech 3 a 4 a poté na začátku každého cyklu)
- poté nejméně jednou za měsíc.
Váš lékař může zkontrolovat změny na kůži, jako jsou červené skvrny nebo vyrážky.
Váš lékař se může rozhodnout upravit dávku přípravku Revlimid nebo ukončit léčbu v závislosti na výsledcích krevních testů a vašem celkovém stavu. Pokud jste nově diagnostikovaným pacientem, může váš lékař také vyhodnotit léčbu na základě vašeho věku a dalších podmínek, které již mohou být přítomny.
Darování krve
Během léčby lenalidomidem a jeden týden po ukončení léčby byste neměli darovat krev.
Děti a dospívající
Revlimid se nedoporučuje používat u dětí a dospívajících mladších 18 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Revlimid
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte nebo jste v nedávné době užíval (a) funguje ..
Zejména informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud užíváte některý z následujících léků:
- některé léky používané k zabránění otěhotnění, například perorální kontraceptiva, protože již nemusí být účinná
- některé léky používané k léčbě srdečních potíží, jako je digoxin
- některé léky používané k ředění krve, jako je warfarin
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství, kojení a antikoncepce - informace pro ženy a muže
Těhotenství
Pro ženy užívající Revlimid
- Pokud jste těhotná, Revlimid byste neměla užívat, protože se očekává, že tento lék bude škodlivý pro nenarozené dítě.
- Během léčby přípravkem Revlimid byste neměla otěhotnět. Pokud existuje možnost otěhotnění, musíte používat účinné metody antikoncepce (viz bod „Antikoncepce“).
- Pokud otěhotníte během užívání přípravku Revlimid, musíte léčbu okamžitě ukončit a informovat svého lékaře.
Pro muže užívající Revlimid
- Pokud vaše partnerka otěhotní během užívání přípravku Revlimid, ihned to sdělte svému lékaři. Doporučuje se také, aby váš partner kontaktoval vašeho lékaře.
- Kromě toho musíte používat účinné metody antikoncepce (viz část „Antikoncepce“).
Čas krmení
Během užívání přípravku Revlimid byste neměla kojit, protože není známo, zda tento lék přechází do mateřského mléka.
Antikoncepce
Pro ženy užívající Revlimid
Před zahájením léčby byste se měli zeptat svého lékaře, zda existuje možnost, že byste mohla otěhotnět, i když si myslíte, že je to nepravděpodobné.
Pokud existuje možnost, že otěhotníte
- budete muset podstoupit těhotenské testy pod dohledem lékaře (před každou léčbou, každé 4 týdny během léčby a 4 týdny po ukončení léčby) s výjimkou případů, kdy bylo potvrzeno, že byly vejcovody rozřezány a uzavřeny, aby se zabránilo vajíčka od dosažení dělohy (sterilizace vázáním hadiček)
- musíte používat účinné metody antikoncepce po dobu 4 týdnů před zahájením léčby, během léčby a až 4 týdny po ukončení léčby Váš lékař vám poradí s vhodnými metodami antikoncepce.
Pro muže užívající Revlimid
Revlimid přechází do lidského spermatu. Pokud existuje možnost, že je vaše partnerka těhotná nebo otěhotní a ona nepoužívá účinné antikoncepční metody, měli byste během léčby a jeden týden po ukončení léčby používat kondomy, i když jste prodělali vasektomii.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud pociťujete závratě, únavu, ospalost, závratě nebo máte rozmazané vidění, neřiďte a neobsluhujte stroje.
Revlimid obsahuje laktózu
Revlimid obsahuje laktózu. Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím přípravku Revlimid.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Revlimid: Dávkování
Revlimid by měli podávat zdravotničtí pracovníci se zkušenostmi s léčbou mnohočetného myelomu nebo myelodysplastických syndromů a lymfomu z plášťových buněk.
- Pokud se přípravek Revlimid používá k léčbě mnohočetného myelomu, užívá se v kombinaci s jinými léky (viz bod 1 „Co je Revlimid a k čemu se používá“).
- Pokud se přípravek Revlimid používá k léčbě myelodysplastických syndromů a lymfomu z plášťových buněk, užívá se samostatně.
Vždy užívejte Revlimid samotný nebo Revlimid v kombinaci s jinými léky, vždy přesně podle pokynů lékaře. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Pokud užíváte přípravek Revlimid v kombinaci s jinými léky, přečtěte si příbalové informace těchto léků, kde získáte další informace o jejich použití a účincích.
Cyklus léčby
- Revlimid a léky, které musíte užívat v kombinaci s Revlimidem, se užívají několik dní po dobu 4 týdnů (28 dnů).
- Každé 28denní období se nazývá „léčebný cyklus“.
- V závislosti na dni vaší menstruace užijete jeden nebo více léků. Některé dny však nebudete užívat žádné léky.
- Jakmile je každý 28denní cyklus dokončen, musí během následujících 28 dnů začít nový „cyklus“.
Dávka Revlimidu, kterou je třeba užít
Před zahájením léčby vám lékař řekne:
- dávku přípravku Revlimid, kterou je třeba užít
- dávku jiných léků, které je třeba užívat v kombinaci s Revlimidem, pokud je předepsáno
- ve které dny léčebného cyklu každý lék užívat.
Lékaři mohou pozorovat změny na kůži, jako jsou červené skvrny nebo vyrážky.
Váš lékař se také může rozhodnout během léčby změnit dávku přípravku Revlimid nebo jiných léků na základě výsledků krevních testů a vašeho celkového stavu (viz bod 2 „Co potřebujete vědět, než začnete přípravek Revlimid užívat“).
Jak a kdy užívat Revlimid
- Tobolky se polykají celé, nejlépe s vodou.
- Tobolky nelámejte, neotvírejte ani nežvýkejte.
- Tobolky lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
- Revlimid byste měli užívat ve stanovené dny přibližně ve stejnou dobu.
K vyjmutí tobolky z blistru zatlačte pouze na jednu stranu tobolky a protlačte ji hliníkovou fólií. Netlačte na střed tobolky, mohlo by dojít k prasknutí.
Délka léčby přípravkem Revlimid
Revlimid se užívá v léčebných cyklech, z nichž každý trvá 28 dní (viz 'Léčebný cyklus' výše). V léčbě byste měli pokračovat, dokud vám lékař neřekne, abyste léčbu ukončili.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek Revlimid
Pokud zapomenete užít Revlimid v obvyklou dobu, např
- neuplynulo ani 12 hodin: ihned si vezměte kapsli
- uplynulo více než 12 hodin: neužívejte zapomenutou tobolku, ale vezměte si další kapsli druhý den v obvyklou dobu.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, pokud jste užili příliš mnoho přípravku Revlimid
Jestliže jste užil (a) více přípravku Revlimid, než jste měl (a), okamžitě to sdělte svému lékaři.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Revlimid
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky, které mohou postihnout více než 1 z 10 lidí
Revlimid může snížit počet bílých krvinek, které bojují proti infekcím, a krvinek, které podporují srážení krve (krevní destičky), což může vést k poruchám krvácení, např. krvácení z nosu a modřiny. Revlimid může také způsobit krevní sraženiny v žilách (trombóza).
Proto byste měli okamžitě vyhledat lékařskou pomoc, pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků:
- horečka, zimnice, bolest v krku, kašel, vředy v ústech nebo jiné příznaky infekce (včetně krevního oběhu (sepse))
- krvácení nebo tvorba modřin při absenci ran
- bolest na hrudi nebo nohou
- dušnost.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, sdělte to okamžitě svému lékaři.
Další nežádoucí účinky jsou uvedeny níže
Je důležité si uvědomit, že u malého počtu pacientů se mohou vyvinout jiné typy rakoviny a je možné, že se toto riziko při léčbě přípravkem Revlimid může zvýšit; Váš lékař proto musí při předepisování přípravku Revlimid pečlivě zvážit přínos a riziko.
Velmi časté nežádoucí účinky mohou postihnout více než 1 z 10 lidí:
- Snížení počtu červených krvinek (anémie), které může způsobit únavu a slabost
- Zácpa, průjem, nevolnost, zarudnutí kůže, vyrážka, zvracení, svalové křeče, bolesti svalů, bolesti kostí, kloubů, únava, generalizovaný otok, včetně otoku paží a nohou
- Příznaky horečky a chřipky, včetně horečky, bolesti svalů, hlavy, uší a zimnice
- Necitlivost, pocit brnění nebo pálení na kůži, bolest rukou nebo nohou, závratě, třes, změna chuti
- Bolest na hrudi vyzařující do paží, krku, čelisti, zad nebo žaludku, s pocitem pocení a dušnosti, nevolnosti nebo zvracení, což mohou být příznaky srdečního záchvatu (infarkt myokardu)
- Snížení chuti k jídlu
- Nízké hladiny draslíku v krvi
- Bolest nohou (což může být příznakem trombózy), bolest na hrudi nebo dušnost (což mohou být příznaky krevních sraženin v plicích, nazývané plicní embolie)
- Infekce jakéhokoli druhu
- Infekce plic a horních cest dýchacích, dušnost
- Rozmazané vidění
- Rozmazané vidění (katarakta)
- Problémy s ledvinami
- Změny bílkoviny v krvi, které mohou způsobit otok tepen (vaskulitida)
- Zvýšení hladiny cukru v krvi (cukrovka)
- Bolest hlavy
- Suchá kůže
- Bolest břicha
- Změna nálady, potíže se spánkem
Časté nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 z 10 lidí:
- Infekce dutin obklopujících nos
- Krvácení z dásní, žaludku nebo střev
- Zvýšená bolest, velikost nádoru, zarudnutí kolem nádoru
- Zvýšení nebo snížení krevního tlaku, pomalý, rychlý nebo nepravidelný srdeční tep
- Ztmavnutí kůže
- Vyrážky, praskání kůže, odlupování nebo odlupování
- Kopřivka, svědění, zvýšené pocení, dehydratace
- Bolest v ústech s vředy, sucho v ústech, potíže s polykáním
- Bolení břicha
- Produkce moči mnohem více nebo méně než obvykle (což může být příznakem selhání ledvin), krev v moči
- Dušnost, zvláště když ležíte (což může být příznakem srdečního selhání)
- Obtížné dosažení erekce
- Mrtvice, mdloby
- Svalová slabost
- Otoky kloubů
- Změny hormonu štítné žlázy v krvi, nízké hladiny vápníku, fosfátu nebo hořčíku v krvi
- Deprese
- Hluchota
- Abnormální testy jaterních funkcí
- Poruchy rovnováhy, pohybové potíže
- Zvonění v uších (tinnitus)
- Přetížení železem
- Žízeň
- Zmatek
- Bolest zubů
- Ztráta váhy.
Méně časté nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 ze 100 lidí:
- Krvácení uvnitř lebky
- Oběhové problémy
- Ztráta zraku
- Ztráta sexuální touhy (libido)
- Bohatý tok moči s bolestí a slabostí kostí, což mohou být příznaky poruchy ledvin (Fanconiho syndrom)
- Bolest žaludku, nadýmání nebo průjem, což mohou být příznaky zánětu tlustého střeva (tzv. Kolitida nebo tyflitida)
- Produkce mnohem více nebo méně moči než obvykle, což může být příznakem určitého typu problému s ledvinami (nazývaného renální tubulární nekróza)
- Změna barvy kůže, citlivost na sluneční světlo
- Některé typy rakoviny kůže
- Kopřivka, vyrážka, otok očí, úst nebo obličeje, potíže s dýcháním nebo svědění, což mohou být příznaky alergické reakce.
Vzácné nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 z 1000 lidí:
- Těžká alergická reakce, která může začít jako vyrážka v jedné oblasti, ale šíří se s rozsáhlou ztrátou kůže v celém těle (Stevens-Johnsonův syndrom a / nebo toxická epidermální nekrolýza).
- Syndrom lýzy tumoru - metabolické komplikace, které mohou nastat při léčbě nádorů a někdy i bez léčby. Tyto komplikace jsou způsobeny produkty rozkladu odumírajících rakovinotvorných buněk a mohou zahrnovat následující komplikace: změny hematologických parametrů; vysoké hodnoty draslíku, fosforu a kyseliny močové; a nízké hodnoty vápníku, které následně vedou ke změnám ve funkci ledvin, srdeční frekvenci, křečím a někdy i ke smrti.
Frekvence není známa: frekvenci nelze z dostupných údajů určit:
- Náhlá nebo mírná, ale zhoršující se bolest v horní části břicha a / nebo zad, která přetrvává několik dní, možná s nevolností, zvracením, horečkou a zrychleným pulsem.Tyto příznaky mohou být způsobeny zánětem slinivky břišní.
- Sípání, dušnost nebo suchý kašel, což mohou být příznaky způsobené zánětem plicní tkáně.
- Nažloutlé zbarvení kůže, sliznic nebo očí (žloutenka), světlá stolice, tmavě zbarvená moč, svědivá kůže, vyrážka, bolest nebo otok břicha. Mohou to být příznaky poškození jater (onemocnění jater).
- Byly pozorovány vzácné případy rozpadu svalů (bolest, slabost nebo otoky svalů), které mohou způsobit problémy s ledvinami (rhabdomyolýza), z nichž některé byly při podávání přípravku Revlimid se statinem (typ léku snižujícího hladinu cholesterolu).
- Onemocnění, které postihuje kůži a je způsobeno zánětem malých cév, bolestmi kloubů a horečkou (leukocytoklastická vaskulitida).
- Zhoršení stěny žaludku nebo střev, což může způsobit velmi závažné infekce. Informujte svého lékaře, pokud máte silné bolesti břicha, horečku, nevolnost, zvracení, krev ve stolici nebo změny ve střevních návycích.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku.
Expirace a retence
- Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni daného měsíce.
- Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
- Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete poškozených balení nebo známek poškození.
- Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Termín "> Další informace
Co Revlimid obsahuje
Revlimid 2,5 mg tvrdé tobolky:
- Léčivou látkou je lenalidomid. Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 2,5 mg.
- Dalšími složkami jsou:
- obsah kapslí: bezvodá laktóza, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy a stearan hořečnatý
- obal tobolky: želatina, oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132) a žlutý oxid železitý (E172)
- nápisový inkoust: šelak, propylenglykol, hydroxid draselný a černý oxid železitý (E172).
Revlimid 5 mg tvrdé tobolky:
- Léčivou látkou je lenalidomid. Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 5 mg.
- Dalšími složkami jsou:
- obsah kapslí: bezvodá laktóza, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy a stearan hořečnatý
- obal tobolky: želatina a oxid titaničitý (E171)
- nápisový inkoust: šelak, propylenglykol, hydroxid draselný a černý oxid železitý (E172).
Revlimid 7,5 mg tvrdé tobolky:
- Léčivou látkou je lenalidomid. Jedna tobolka obsahuje 7,5 mg lenalidomidu.
- Dalšími složkami jsou:
- obsah kapslí: bezvodá laktóza, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy a stearan hořečnatý
- obal tobolky: želatina, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172)
- nápisový inkoust: šelak, propylenglykol, hydroxid draselný a černý oxid železitý (E172).
Revlimid 10 mg tvrdé tobolky:
- Léčivou látkou je lenalidomid. Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 10 mg.
- Dalšími složkami jsou:
- obsah kapslí: bezvodá laktóza, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy a stearan hořečnatý
- příprava kapslí: želatina, oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132) a žlutý oxid železitý (E172)
- nápisový inkoust: šelak, propylenglykol, hydroxid draselný a černý oxid železitý (E172).
Revlimid 15 mg tvrdé tobolky:
- Léčivou látkou je lenalidomid. Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 15 mg.
- Dalšími složkami jsou:
- obsah kapslí: bezvodá laktóza, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy a stearan hořečnatý
- obal tobolky: želatina, oxid titaničitý (E171) a indigokarmín (E132)
- nápisový inkoust: šelak, propylenglykol, hydroxid draselný a černý oxid železitý (E172).
Revlimid 20 mg tvrdé tobolky:
- Léčivou látkou je lenalidomid. Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 20 mg.
- Dalšími složkami jsou:
- obsah kapslí: bezvodá laktóza, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy a stearan hořečnatý
- obal tobolky: želatina, oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132) a žlutý oxid železitý (E172)
- nápisový inkoust: šelak, propylenglykol, hydroxid draselný a černý oxid železitý (E172).
Revlimid 25 mg tvrdé tobolky:
- Léčivou látkou je lenalidomid. Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 25 mg.
- Dalšími složkami jsou:
- obsah kapslí: bezvodá laktóza, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy a stearan hořečnatý
- obal tobolky: želatina a oxid titaničitý (E171)
- nápisový inkoust: šelak, propylenglykol, hydroxid draselný a černý oxid železitý (E172).
Jak Revlimid vypadá a obsah balení
Tvrdé tobolky Revlimid 2,5 mg jsou modrozelené / bílé, označené „REV 2,5 mg“.
Tobolky jsou dodávány v balení, z nichž každé obsahuje jeden nebo tři blistry. Každý blistr obsahuje sedm tobolek, celkem 7 nebo 21 tobolek v balení.
Tvrdé tobolky Revlimid 5 mg jsou bílé, označené „REV 5 mg“.
Tobolky jsou dodávány v balení, z nichž každé obsahuje jeden nebo tři blistry. Každý blistr obsahuje sedm tobolek, celkem tedy 7 nebo 21 tobolek v balení.
Tvrdé tobolky Revlimid 7,5 mg jsou světle žluté / bílé, označené „REV 7,5 mg“.
Tobolky jsou dodávány v balení, každé obsahuje tři blistry. Každý blistr obsahuje sedm tobolek, celkem tedy 21 tobolek v balení.
Tvrdé tobolky Revlimid 10 mg jsou modrozelené / světle žluté, označené „REV 10 mg“.
Tobolky jsou dodávány v balení, každé obsahuje tři blistry. Každý blistr obsahuje sedm tobolek, celkem tedy 21 tobolek v balení.
Tvrdé tobolky Revlimid 15 mg jsou světle modré / bílé, označené „REV 15 mg“.
Tobolky jsou dodávány v balení, každé obsahuje tři blistry. Každý blistr obsahuje sedm tobolek, celkem tedy 21 tobolek v balení.
Tvrdé tobolky Revlimid 20 mg jsou modrozelené / světle modré, označené „REV 20 mg“.
Tobolky jsou dodávány v balení, každé obsahuje tři blistry. Každý blistr obsahuje sedm tobolek, celkem tedy 21 tobolek v balení.
Tvrdé tobolky Revlimid 25 mg jsou bílé, označené „REV 25 mg“.
Tobolky jsou dodávány v balení, každé obsahuje tři blistry. Každý blistr obsahuje sedm tobolek, celkem tedy 21 tobolek v balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU -
REVLIMID 10 MG TVRDÉ Kapsle
▼ Léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlou identifikaci nových bezpečnostních informací. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky. Informace o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ -
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 10 mg.
Pomocné látky se známými účinky:
Jedna tobolka obsahuje 294 mg bezvodé laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA -
Tvrdá tobolka.
Modrozelené / světle žluté tobolky o velikosti 0,21,7 mm, označené „REV 10 mg“.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE -
04.1 Terapeutické indikace -
Mnohočetný myelom
Revlimid je indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou způsobilí k transplantaci (viz bod 4.2).
Revlimid v kombinaci s dexamethasonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí terapii.
Myelodysplastické syndromy
Revlimid je indikován k léčbě pacientů s anémií závislou na transfuzi v důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým nebo středním rizikem (MDS) spojených s izolovanou cytogenetickou abnormalitou delece 5q, pokud jsou jiné možnosti léčby nedostatečné nebo nedostatečné.
Lymfom z plášťových buněk
Revlimid je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk (viz body 4.4 a 5.1).
04.2 Dávkování a způsob podání -
Léčba přípravkem Revlimid by měla být pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním léčby rakoviny (viz bod 4.4, karyotyp).
Dávkování
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom
Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese onemocnění u neléčených pacientů způsobilé k transplantaci
Léčba lenalidomidem by neměla být zahájena, pokud je absolutní počet neutrofilů (Absolutní
Počet neutrofilů(ANC) je
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů. Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg perorálně jednou denně ve dnech 1, 8, 15 a 22 opakovaných 28denních cyklů. Pacienti mohou pokračovat v léčbě lenalidomidem a dexamethasonem, dokud se nevyvine progrese onemocnění nebo nesnášenlivost.
V dávkování lze pokračovat nebo upravit na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4). U pacientů ve věku ≥ 75 let je počáteční dávka dexamethasonu 20 mg / den ve dnech 1, 8, 15 a 22 každého 28denního léčebného cyklu. Doporučená dávka lenalidomidu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin je 10 mg jednou denně.
Doporučená úprava dávky během léčby a po obnovení léčby
Jak je shrnuto v následujících tabulkách, úprava dávky se doporučuje pro léčbu trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 nebo pro zvládnutí jakékoli jiné toxicity stupně 3 nebo 4, o které se předpokládá, že souvisí s lenalidomidem.
• Úrovně snížení dávky
• Trombocytopenie
a Pokud dojde k toxicitě omezující dávku (Toxicita omezující dávku(DLT)> 15. den cyklu bude podávání lenalidomidu zastaveno alespoň na zbývající část aktuálního 28denního cyklu.
• Neutropenie
V případě neutropenie by měl lékař zvážit použití růstových faktorů při léčbě pacienta.
Pokud byla dávka lenalidomidu snížena v důsledku hematologické DLT, může být dávka lenalidomidu znovu zavedena na další vyšší dávkové úrovni (až do počáteční dávky), podle uvážení ošetřujícího lékaře, pokud pokračování léčby lenalidomidem / dexamethasonem přineslo zlepšení kosti funkce dřeně (absence DLT po dobu alespoň 2 po sobě jdoucích cyklů a ANC ≥ 1 500 / mcl, s počtem krevních destiček ≥ 100 000 / mcl, na začátku nového cyklu při současné dávce).
Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem, následovaný udržovací monoterapií, in pacientů, kteří nemají nárok na transplantaci
Léčba lenalidomidem by neměla být zahájena, pokud je ANC
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka je lenalidomid 10 mg / den orálně ve dnech 1-21 opakovaných 28denních cyklů po dobu až 9 cyklů, melfalan 0,18 mg / kg orálně ve dnech 1-4 opakovaných cyklů po 28 dnech, prednison 2 mg / kg orálně ve dnech 1-4 opakovaných 28denních cyklů. Pacienti, kteří absolvují 9 cyklů nebo nejsou schopni dokončit kombinovanou léčbu z důvodu nesnášenlivosti, by měli být léčeni monoterapií lenalidomidem, 10 mg / den orálně, v 1. až 21. den opakovaných cyklů. 28 dní do progrese onemocnění. V dávkování lze pokračovat nebo upravit na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4).
Doporučená úprava dávky během léčby a po obnovení léčby
Jak je shrnuto v níže uvedených tabulkách, úprava dávky se doporučuje pro léčbu trombocytopenie nebo neutropenie stupně 3 nebo 4 nebo pro zvládnutí jakékoli jiné toxicity stupně 3 nebo 4, o které se domnívá, že souvisí s lenalidomidem.
• Úrovně snížení dávky
Pokud je neutropenie jedinou toxicitou v jakékoli dávce, přidejte faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) a udržujte dávku lenalidomidu..
• Trombocytopenie
• Neutropenie
a Pokud subjekt nedostal terapii G-CSF, zahájte terapii G-CSF. 1. den dalšího cyklu pokračujte podle potřeby v GCSF a udržujte dávku melfalanu, pokud byla neutropenie jediným DLT. V opačném případě snižte jednu úroveň dávky na začátku dalšího cyklu.
V případě neutropenie by mělo být zváženo použití růstových faktorů při léčbě pacienta.
Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka je 25 mg lenalidomidu orálně jednou denně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů. Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg perorálně jednou denně ve dnech 1-4, 9-12 a 17-20 každého 28denního cyklu pro první 4 cykly terapie a 40 mg jednou denně poté. Den ve dnech 1-4 každých 28 dní.
V dávkování lze pokračovat nebo upravit na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4). Lékaři by měli pečlivě vyhodnotit dávkování dexamethasonu k použití, přičemž by měli vzít v úvahu stav pacienta a stav onemocnění.
Léčba lenalidomidem by neměla být zahájena, pokud je ANC kostní dřeň plazmatickými buňkami, pokud je počet krevních destiček
Doporučená úprava dávky během léčby a po obnovení léčby
Jak je shrnuto v následujících tabulkách, úprava dávky se doporučuje pro léčbu neutropenie nebo trombocytopenie stupně 3 nebo 4 nebo pro zvládnutí jakékoli toxicity stupně 3 nebo 4, o které se domníváme, že souvisí s lenalidomidem.
• Úrovně snížení dávky
• Trombocytopenie
• Neutropenie
V případě neutropenie by mělo být zváženo použití růstových faktorů při léčbě pacienta.
Myelodysplastické syndromy
Léčba lenalidomidem by neměla být zahájena, pokud je ANC
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka je 10 mg lenalidomidu orálně jednou denně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů. V dávkování lze pokračovat nebo upravit na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4).
Doporučená úprava dávky během léčby a po obnovení léčby
Jak je shrnuto v následujících tabulkách, úprava dávky se doporučuje pro léčbu neutropenie nebo trombocytopenie stupně 3 nebo 4 nebo pro zvládnutí jakékoli toxicity stupně 3 nebo 4, o které se domníváme, že souvisí s lenalidomidem.
• Úrovně snížení dávky
U pacientů začínajících dávkou 10 mg a trpících trombocytopenií nebo neutropenií:
• Trombocytopenie
• Neutropenie
Pozastavení lenalidomidu
Pacienti, kteří nemají alespoň mírnou erytroidní odpověď do 4 měsíců od zahájení léčby, projevenou snížením požadavků na transfuzi alespoň o 50% nebo, pokud transfuze nedostávají, zvýšením hemoglobinu o 1 g / dl, by měli lenalidomid vysadit léčba.
Lymfom z plášťových buněk
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka je 25 mg lenalidomidu orálně jednou denně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů.
Test pokračuje nebo je upraven na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4).
Doporučená úprava dávky během léčby a po obnovení léčby
Jak je shrnuto v níže uvedených tabulkách, úprava dávky se doporučuje pro léčbu neutropenie nebo trombocytopenie stupně 3 nebo 4 nebo pro zvládnutí jakékoli toxicity stupně 3 nebo 4, o které se domnívá, že souvisí s lenalidomidem.
• Úrovně snížení dávky
1 - V zemích, kde je k dispozici 2,5mg tobolka.
• Trombocytopenie
• Neutropenie
• Reakce vzplanutí nádoru
Léčba lenalidomidem může pokračovat u pacientů s Reakce na vzplanutí nádoru„Odstupné 1. nebo 2. stupně, bez přerušení nebo úpravy, podle uvážení lékaře. U pacientů s TFR stupně 3 nebo 4 by měla být léčba lenalidomidem přerušena, dokud nebude TFR snížena na ≤ stupeň 1; Pro zvládnutí symptomů mohou být pacienti léčeni podle pokynů TFR stupně 1 a 2 (viz bod 4.4).
Všichni pacienti
U ostatních toxických účinků stupně 3 nebo 4, u nichž se předpokládá, že souvisejí s lenalidomidem, by měla být léčba přerušena a obnovena další nižší dávkou pouze tehdy, pokud se toxicita podle uvážení lékaře snížila na ≤ stupeň 2.
Přerušení nebo vysazení lenalidomidu je třeba zvážit v případě kožní vyrážky 2. nebo 3. stupně. Léčba lenalidomidem by měla být ukončena v případě angioedému, vyrážky 4. stupně, exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo při podezření na Stevens-Johnson (SSJ) nebo toxickou epidermální nekrolýza (NET) a nemělo by být po přerušení v důsledku těchto reakcí obnoveno.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Revlimid by neměly používat děti a mladiství od narození do 18 let z důvodu obav o bezpečnost (viz bod 4.4).
Starší pacienti
V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2. Lenalidomid byl použit v klinických studiích u pacientů s mnohočetným myelomem do 91 let, u pacientů s myelodysplastickými syndromy do 95 let a u pacientů s lymfomem z plášťových buněk do 88 let (viz bod 5.1).
U nově diagnostikovaných pacientů s mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starších léčených lenalidomidem byl vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby (viz bod 4.4) Nově diagnostikovaní pacienti s mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starší by měli být pečlivě zvážen před zvažováním léčby (viz bod 4.4).
• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom
U pacientů starších 75 let léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem je počáteční dávka dexamethasonu 20 mg / den ve dnech 1, 8, 15 a 22 každého 28denního léčebného cyklu.
U pacientů starších 75 let léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem nejsou navrhovány žádné úpravy dávky.
V klinických studiích nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů nevhodných k transplantaci byla kombinovaná terapie lenalidomidem méně tolerována u pacientů starších 75 let než u mladší populace. U těchto pacientů bylo procento, které přerušilo léčbu kvůli nesnášenlivosti (nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 a závažné nežádoucí příhody), vyšší než u pacientů ve věku
• Mnohočetný myelom dříve léčený alespoň jednou terapií
Procento pacientů s mnohočetným myelomem ve věku 65 let a starších se významně nelišilo mezi skupinami lenalidomid / dexamethason a placebo / dexamethason. Obecně nebyly mezi těmito pacienty a mladšími pacienty pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti, i když nelze vyloučit větší predispozici starších pacientů.
• Myelodysplastické syndromy
U pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem nebyl mezi pacienty staršími 65 let a mladšími pacienty pozorován žádný celkový rozdíl v bezpečnosti a účinnosti.
• Lymfom z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v bezpečnosti a účinnosti u pacientů ve věku 65 let a starších a pacientů mladších 65 let.
Protože starší pacienti mají větší pravděpodobnost poruchy funkce ledvin, je třeba věnovat zvláštní pozornost výběru dávky a preventivně sledovat funkci ledvin.
Pacienti s renální insuficiencí
Lenalidomid je v podstatě vylučován ledvinami; u pacientů s vyšším stupněm renální insuficience může být snášenlivost léčby změněna (viz bod 4.4). Zvláštní pozornost by měla být věnována výběru dávkování a doporučuje se sledování funkce ledvin.
U pacientů s mírnou renální insuficiencí a mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy nebo lymfomem z plášťových buněk není nutná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou renální insuficiencí nebo v konečném stádiu onemocnění ledvin se při zahájení léčby a po celou dobu léčby doporučuje následující úprava dávky. S klinickým hodnocením fáze III u pacientů s terminálním stádiem onemocnění ledvin (ESRD) nejsou žádné zkušenosti ) (Dialýza CLcr).
• Mnohočetný myelom
1 Dávku lze zvýšit na 15 mg jednou denně po 2 cyklech, pokud pacient nereaguje na léčbu, ale lék snáší.
2 V zemích, kde je k dispozici 7,5mg tobolka.
• Myelodysplastické syndromy
* Doporučené úrovně snížení dávky během léčby a po obnovení léčby ke zvládnutí neutropenie nebo trombocytopenie stupně 3 nebo 4 nebo jiné toxicity stupně 3 nebo 4 považované za související s lenalidomidem, jak je popsáno výše.
• Lymfom z plášťových buněk
1 Dávku lze zvýšit na 15 mg jednou denně po 2 cyklech, pokud pacient nereaguje na léčbu, ale lék snáší.
2 V zemích, kde je k dispozici 7,5mg tobolka.
Po zahájení léčby lenalidomidem by měla být následná úprava dávky lenalidomidu u pacientů s poruchou funkce ledvin založena na snášenlivosti léčby pro jednotlivého pacienta, jak je popsáno výše.
Pacienti s poruchou funkce jater
Lenalidomid nebyl formálně studován u pacientů s poruchou funkce jater a neexistují žádná konkrétní doporučení pro dávkování.
Způsob podání
Perorální podání.
Tobolky Revlimid by měly být užívány v určené dny, přibližně ve stejnou dobu. Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani žvýkat. Tobolky se polykají celé, nejlépe s vodou, s jídlem nebo bez jídla. Pacient může užít vynechanou dávku, pokud od plánované doby užívání uplynulo méně než 12 hodin. Pokud naopak uplynulo více než 12 hodin, pacient by neměl vynechanou dávku užít, ale čekat na obvyklou dávku. následujícího dne užít další dávku.
Doporučuje se vyvinout tlak pouze na jednu stranu tobolky, aby se odstranila z blistru, čímž se sníží riziko deformace nebo zlomení.
04.3 Kontraindikace -
• Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těhotná žena.
• Ženy ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití -
Opatření v případě těhotenství
Lenalidomid je strukturálně příbuzný s thalidomidem, léčivou látkou se známým teratogenním účinkem na člověka, která způsobuje závažné život ohrožující vrozené vady. Lenalidomidem způsobené malformace u opic podobné těm, které jsou popsány pro thalidomid (viz body 4.6 a 5.3). Teratogenní účinek lenalidomidu se u lidí během těhotenství očekává.
Podmínky Programu prevence těhotenství musí být splněny pro všechny pacientky, pokud neexistují přesvědčivé důkazy o tom, že by pacientka nemohla otěhotnět.
Kritéria pro zjištění, že žena nemá plodný potenciál
Pacientka nebo partnerka muže je považována za schopnou otěhotnět, pokud nesplňuje alespoň jedno z následujících kritérií:
• Věk ≥ 50 let a přirozená amenorea * po dobu ≥ 1 roku
• Předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem
• Předchozí bilaterální salpingo-ooforektomie nebo hysterektomie
• XY genotyp, Turnerův syndrom, děložní ageneze.
* Amenorea po protinádorové léčbě nebo během kojení nevylučuje potenciální plodnost.
Orientace
Lenalidomid je kontraindikován u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny následující podmínky:
• Pacient si je vědom toho, že se očekává teratogenní riziko pro plod
• Pacientka si je vědoma nutnosti používat účinné antikoncepční metody bez přerušení, 4 týdny před zahájením léčby, po celou dobu léčby a až 4 týdny po ukončení léčby.
• I v případě amenorey musí pacient ve fertilním věku dodržovat všechna doporučení pro účinnou antikoncepci
• Pacientka musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření
• Pacientka je informována a vědoma si možných následků těhotenství a nutnosti vyhledat okamžitou lékařskou pomoc, pokud existuje riziko otěhotnění
• Pacientka si je vědoma nutnosti zahájit léčbu ihned po podání lenalidomidu po negativním těhotenském testu
• Pacientka si je vědoma potřeby a souhlasí s podstupováním těhotenských testů každé 4 týdny, s výjimkou případů potvrzené sterilizace tubální ligací
• Pacientka bere na vědomí, že si je vědoma rizik a nezbytných opatření spojených s používáním lenalidomidu
U mužských pacientů užívajících lenalidomid farmakokinetické studie ukázaly, že během léčby je lenalidomid přítomný v extrémně nízkých hladinách ve spermatu a je nedetekovatelný ve spermatu zdravých jedinců 3 dny po vysazení látky (viz bod 5.2). Jako preventivní opatření musí všichni pacienti mužského pohlaví užívající lenalidomid splňovat následující podmínky:
• Uvědomte si očekávané teratogenní riziko sexuální aktivity s těhotnou ženou nebo ve fertilním věku
• Uvědomte si nutnost používání kondomů v případě sexuální aktivity s těhotnou nebo potenciálně plodnou ženou, která během léčby a 1 týden po přerušení dávky a / nebo léčbě nepoužívá účinnou antikoncepci (i když měl muž vasektomii) přerušení.
• Uvědomte si, že pokud partnerka otěhotní v době, kdy pacientka užívá přípravek Revlimid nebo krátce po ukončení léčby přípravkem Revlimid, měli by o tom neprodleně informovat lékaře a odkázat partnera na specialistu nebo teratologa, který může situaci vyhodnotit a vyjádřit se.
V případě žen ve fertilním věku musí lékař zajistit, aby:
• Pacientka splňuje požadavky Programu prevence těhotenství, včetně potvrzení, že má odpovídající úroveň porozumění
• Pacient souhlasil s výše uvedenými podmínkami
Antikoncepce
Ženy ve fertilním věku by měly používat účinnou antikoncepci 4 týdny před terapií, během terapie a až 4 týdny po léčbě lenalidomidem, a také v případě přerušení dávky, pokud se pacient nezaváže dodržovat „absolutní a nepřetržitou abstinenci, potvrzený měsíc Pokud nebyla dosud zahájena účinná antikoncepční léčba, měla by být pacientka odeslána k odbornému lékaři, aby zavedl účinnou antikoncepční metodu.
Níže jsou uvedeny příklady antikoncepčních metod, které jsou považovány za adekvátní:
• Rostlina
• intrauterinní systém uvolňující levonorgestrel (IUS)
• Depot medroxyprogesteron acetátu
• Tubální sterilizace
• Sexuální styk pouze s vasektomizovaným mužským partnerem; vasektomie musí být potvrzena dvěma negativními analýzami spermatu
• Pilulky obsahující pouze gestagen k inhibici ovulace (např. Desogestrel)
Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid v kombinovaných režimech a v menší míře u pacientů s myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk užívajících samotný lenalidomid se užívání perorálních kontraceptiv nedoporučuje. Kombinovaný typ (viz také bod 4.5). Pokud pacientka v současné době užívá kombinovanou orální antikoncepci, měla by metodu antikoncepce nahradit jednou z výše uvedených. Riziko žilní tromboembolie přetrvává 4–6 týdnů po vysazení kombinované perorální antikoncepce. Účinnost antikoncepčních steroidů může být snížena během souběžné léčby dexamethasonem (viz bod 4.5).
Nitromaternicové implantáty a systémy uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce po zavedení, stejně jako s nepravidelným vaginálním krvácením.Měla by být zvážena profylaxe antibiotiky, zvláště u pacientů s neutropenií.
Nitroděložní tělíska uvolňující měď se obecně nedoporučují kvůli potenciálnímu riziku infekce od okamžiku zavedení a kvůli ztrátě menstruační krve, která může nepříznivě ovlivnit pacientky s neutropenií nebo trombocytopenií.
Těhotenský test
V souladu s místní praxí by u pacientek ve fertilním věku měly být těhotenské testy s minimální citlivostí 25 mIU / ml prováděny pod lékařským dohledem, jak je popsáno níže. Tato povinnost platí také pro pacienty ve fertilním věku, kteří praktikují absolutní a nepřetržitou abstinenci. V ideálním případě by měl těhotenský test, předpis a výdej léku proběhnout stejný den. Lenalidomid by měl být vydán pacientům ve fertilním věku do 7 dnů od data předpisu.
Před zahájením léčby
Jakmile pacientka používá účinnou antikoncepci po dobu alespoň 4 týdnů, měl by být během konzultace, ve které je předepsán lenalidomid, nebo 3 dny před návštěvou lékaře, proveden lékařský těhotenský test. Před zahájením léčby lenalidomidem musí test zajistit, aby pacientka nebyla těhotná.
Sledování a ukončení léčby
Lékařský těhotenský test by měl být opakován každé 4 týdny, včetně 4 týdnů po ukončení léčby, s výjimkou případů potvrzené sterilizace vejcovodů. Tyto těhotenské testy by měly být provedeny stejný den jako lékařský předpis nebo 3 dny před návštěvou lékaře.
Mužští pacienti
Během léčby je lenalidomid přítomný v extrémně nízkých hladinách ve spermatu a je nedetekovatelný ve spermatu zdravých subjektů 3 dny po vysazení léku (viz bod 5.2).Jako preventivní opatření a s přihlédnutím ke zvláštním skupinám pacientů s prodlouženou dobou eliminace, jako jsou pacienti s poruchou funkce ledvin, by všichni muži užívající lenalidomid měli používat kondomy po celou dobu léčby, přičemž léčbu ukončují. Dávku a až jeden týden po ukončení léčby terapie, pokud je vaše partnerka těhotná nebo může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci (i když muž prodělal vasektomii).
Další opatření pro použití
Pacienti by měli být poučeni, aby nikdy tento lék nepodávali jiným osobám a aby nepoužité tobolky vraceli na konci léčby lékárníkovi.
Pacienti by neměli darovat krev během léčby lenalidomidem a nejméně jeden týden po ukončení léčby.
Vzdělávací materiál, omezení na předpis a výdej
Aby se pacientům zabránilo vystavení lenalidomidu plodu, držitel rozhodnutí o registraci poskytne zdravotnickému personálu vzdělávací materiály, které posílí varování týkající se očekávané teratogenity lenalidomidu, poradí ohledně antikoncepce před zahájením léčby a poskytne pokyny ohledně nutnosti těhotenského testu. . Lékař musí informovat pacientky a pacientky o teratogenním riziku a přísných opatřeních k prevenci otěhotnění, jak je uvedeno v Programu prevence těhotenství, a poskytnout pacientkám odpovídající vzdělávací brožuru, kartu pacienta a / nebo ekvivalentní nástroj v souladu s opatřeními zavedenými na národní úroveň. Ve spolupráci s každým příslušným národním úřadem byl zaveden národní systém distribuční kontroly. Tento systém zajišťuje používání karty pacienta a / nebo ekvivalentního nástroje, kontrolu předepisování a výdeje a sběr podrobných údajů. týkající se indikace, za účelem pečlivé kontroly používání mimo označení ideálně by těhotenský test, vydání receptu a výdej léku měly být provedeny ve stejný den. Lenalidomid by měl být pacientům ve fertilním věku vydán do 7 dnů od data předpisu a po negativním výsledku těhotenského testu provedeného pod lékařským dohledem.
Další zvláštní upozornění a opatření pro použití
Kardiovaskulární poruchy
Infarkt myokardu
U pacientů užívajících lenalidomid, zejména u pacientů se známými rizikovými faktory, a během prvních 12 měsíců při podávání v kombinaci s dexamethasonem byly pozorovány případy infarktu myokardu. Pacienti se známými rizikovými faktory, včetně pacientů s předchozí trombózou, by měli být pečlivě sledováni a měla by být přijata opatření k minimalizaci všech modifikovatelných rizikových faktorů (např. Kouření, hypertenze a hyperlipidemie).
Venózní a arteriální tromboembolické příhody
U pacientů s mnohočetným myelomem je kombinace lenalidomidu a dexamethasonu spojena se zvýšeným rizikem žilního tromboembolismu (hlavně hluboké žilní trombózy a plicní embolie) a arteriálního tromboembolismu (hlavně infarktu myokardu a cerebrovaskulární příhody). Venózní tromboembolismus byl pozorován méně rozsah s lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu a jako monoterapie u myelodysplastických syndromů Viz body 4.5 a 4.8.
U pacientů s myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk byla léčba samotným lenalidomidem také spojena s rizikem žilního tromboembolismu (hlavně hluboké žilní trombózy a plicní embolie), ale v menší míře než u pacientů s mnohočetným myelomem - viz body 4.5 a 4.8.
Pacienti se známými rizikovými faktory tromboembolie - včetně předchozí trombózy - by proto měli být pečlivě sledováni. Je třeba podniknout kroky k minimalizaci všech modifikovatelných rizikových faktorů (např. Kouření, hypertenze a hyperlipidemie). U těchto pacientů může souběžné podávání erytropoetických látek nebo předchozí anamnéza tromboembolických příhod také zvýšit riziko trombózy. Proto se doporučuje u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří užívají lenalidomid a dexamethason, erytropoetická činidla nebo jiná činidla, která mohou zvýšit riziko trombózy, jako např. hormonální substituční terapie. Pokud se koncentrace hemoglobinu zvýší nad 12 g / dl, mělo by být používání erytropoetických přípravků přerušeno.
Pacienti a lékaři by si měli být vědomi nutnosti věnovat pozornost známkám a příznakům tromboembolie. Pacienti by měli vyhledat lékařskou pomoc, pokud se objeví příznaky jako dušnost, bolest na hrudi, otoky dolních nebo horních končetin. Pro profylaktické účely by měl být doporučen příjem antitrombotik, zvláště u pacientů s dalšími rizikovými faktory trombózy Rozhodnutí o přijetí profylaktických antitrombotických opatření by mělo být učiněno po pečlivém zvážení rizikových faktorů pro každého jednotlivého pacienta.
Pokud se u pacienta vyskytne jakákoli tromboembolická příhoda, léčba by měla být přerušena a zahájena standardní antikoagulační léčba. Jakmile je pacient stabilizován na antikoagulační terapii a všechny komplikace tromboembolické příhody odezněly, lze léčbu lenalidomidem obnovit v původní dávce po zvážení poměru přínosů a rizik. Pacient by měl během léčby pokračovat v antikoagulační léčbě. Léčba lenalidomidem.
Neutropenie a trombocytopenie
Mezi hlavní toxicitu lenalidomidu omezující dávku patří neutropenie a trombocytopenie. Aby se monitoroval možný výskyt cytopenie, měl by být během prvních 8 týdnů léčby prováděn na začátku jednou týdně kompletní počet krvinek, včetně počtu bílých krvinek včetně diferenciálu, počtu krevních destiček, hemoglobinu a hematokritu. lenalidomid a poté jednou za měsíc.U pacientů s lymfomem z plášťových buněk by měl být plán sledování každé 2 týdny ve 3. a 4. cyklu a na začátku každého dalšího cyklu. Může být nutné snížení dávky (viz bod 4.2). V případě neutropenie by měl lékař zvážit použití růstových faktorů při léčbě pacienta. Pacienti by měli být poučeni, aby okamžitě hlásili febrilní epizody. Při současném podávání lenalidomidu s jinými myelosupresivy je doporučena opatrnost.
• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
Neutropenie stupně 4 byla v menší míře pozorována v lenalidomidu v kombinaci s rameny s léčbou nízkými dávkami dexamethasonu ve srovnání se srovnávacím ramenem (8,5% v Rd [kontinuální léčba] a Rd18 [léčba po dobu 18 cyklů po dobu čtyř týdnů], ve srovnání s 15 % v rameni melfalan / prednison / thalidomid, viz bod 4.8). Epizody febrilní neutropenie stupně 4 byly v souladu se srovnávací větví (0,6% u pacientů léčených lenalidomidem / dexamethasonem Rd a Rd18, ve srovnání s 0,7% u pacientů v rameni melfalan / prednison / thalidomid, viz bod 4.8). Pacienti by měli být poučeni, aby okamžitě hlásili febrilní epizody a může být nutné snížení dávky (viz bod 4.2).
Trombocytopenie stupně 3 nebo 4 byla pozorována v menší míře v rameni Rd a Rd18 než ve srovnávacím rameni (8,1% vs. 11,1%). Pacienti a lékaři by měli sledovat příznaky a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zejména u pacientů podstupujících souběžnou léčbu, která by mohla vyvolat krvácení (viz bod 4.8, Poruchy krvácení).
• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
V klinických studiích u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem spojena s vyšším výskytem neutropenie stupně 4 (34,1% u pacientů v rameni s melfalanem, prednisonem a lenalidomidem následovaným lenalidomidem [MPR + R] a melfalan, prednison a lenalidomid následované placebem [MPR + p], ve srovnání se 7,8% pacientů léčených MPp + p; viz bod 4.8) Epizody febrilní neutropenie stupně 4 nebyly pozorovány často (1,7% u pacientů léčených MPR + R / MPR + p, ve srovnání s 0,0% u pacientů léčených MPp + p; viz bod 4.8).
U pacientů s mnohočetným myelomem je kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem spojena s vyšší incidencí trombocytopenie stupně 3 a 4 (40,4% u pacientů léčených MMR + R / MMR + p, ve srovnání s 13,7% u pacientů léčených MPp + p; viz bod 4.8) Pacienti a lékaři by měli dávat pozor na známky a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zejména u pacientů léčených souběžně léčivými přípravky, které zvyšují náchylnost ke krvácení (viz bod 4.8, Poruchy krvácení).
• Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
U pacientů s mnohočetným myelomem léčených alespoň jednou předchozí terapií je kombinace lenalidomidu a dexamethasonu spojena s vyšším výskytem neutropenie stupně 4 (5,1% pacientů léčených lenalidomidem / dexamethasonem ve srovnání s 0,6% pacientů léčených placebem / dexamethasonem; viz bod 4.8) Epizody febrilní neutropenie stupně 4 byly pozorovány zřídka (u 0,6% pacientů léčených lenalidomidem / dexamethasonem ve srovnání s 0,0% pacientů léčených placebem / dexamethasonem; viz bod 4.8) Pacienti by měli být poučeni, aby febrilní epizody hlásili okamžitě • Může být nutné snížení dávky (viz bod 4.2) V případě neutropenie by měli lékaři zvážit použití růstových faktorů při léčbě pacienta.
U pacientů s mnohočetným myelomem je kombinace lenalidomidu a dexamethasonu spojena s vyšší incidencí trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9%, resp. 1,4%, vyšší výskyt trombocytopenie 3. stupně). 3 a 4. stupně (9,9% a 1,4% pacientů léčených lenalidomidem / dexamethasonem ve srovnání s 2,3% a 0,0% pacientů léčených placebem / dexamethasonem; viz bod 4.8) Pacienti a lékaři by měli sledovat známky a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů souběžně léčeni léčivými přípravky, které mohou vyvolat krvácení (viz bod 4.8, Poruchy krvácení).
• Myelodysplastické syndromy
U pacientů s myelodysplastickými syndromy je léčba lenalidomidem spojena s vyšší incidencí neutropenie a trombocytopenie stupně 3 a 4 než u pacientů léčených placebem (viz bod 4.8).
• Lymfom z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk je léčba lenalidomidem spojena s vyšší incidencí neutropenie stupně 3 a 4 než u pacientů v kontrolním rameni (viz bod 4.8).
Infekce s neutropenií nebo bez ní
Pacienti s mnohočetným myelomem jsou náchylní k rozvoji infekcí, včetně zápalu plic. Během léčby lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem byl pozorován vyšší výskyt infekcí než u MPT. Infekce stupně ≥ 3 se v souvislosti s neutropenií vyskytly u méně než jedné třetiny pacientů. Pacienti se známými rizikovými faktory pro infekce by měli být pečlivě sledováni. Všem pacientům by mělo být doporučeno, aby se při prvních známkách infekce (např. Kašel, horečka atd.) Okamžitě poradili se svým lékařem, aby byl umožněn okamžitý zásah ke snížení závažnosti.
Selhání ledvin
Lenalidomid se v podstatě vylučuje ledvinami. Proto by u pacientů s renální insuficiencí měla být věnována zvláštní pozornost výběru dávky a monitorování renálních funkcí se doporučuje (viz bod 4.2).
Poruchy štítné žlázy
Byly pozorovány případy hypotyreózy a hypertyreózy. Před zahájením léčby se doporučuje optimální kontrola komorbidit ovlivňujících funkci štítné žlázy. Doporučuje se sledovat funkci štítné žlázy na začátku léčby a během léčby.
Periferní neuropatie
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu, o kterém je známo, že způsobuje závažnou periferní neuropatii. Při dlouhodobém používání lenalidomidu k léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu nebylo pozorováno zvýšení periferní neuropatie.
Reakce vzplanutí tumoru a syndrom nádorové lýzy
Protože lenalidomid vykazuje protinádorovou aktivitu, komplikace syndromu nádorové lýzy (Syndrom nádorové lýzy(TLS). TLS a Reakce na vzplanutí nádoru (TFR) byly běžně pozorovány u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (CLL) a méně často pozorovány u pacientů s lymfomy léčených lenalidomidem. Během léčby lenalidomidem byly hlášeny případy TLS s fatálním koncem. Pacienti s rizikem TLS a TFR jsou ti, kteří mají před léčbou vysokou nádorovou zátěž. Při zahájení léčby lenalidomidem u těchto pacientů je nutná opatrnost. Doporučuje se, aby tito pacienti byli pečlivě sledováni, zejména během prvního cyklu nebo zvyšování dávky, a aby byla přijata příslušná opatření.U pacientů s MM léčených lenalidomidem byly vzácně hlášeny případy TLS, zatímco u pacientů s MDS léčené lenalidomidem.
Nádorová hmota
• Lymfom z plášťových buněk
Lenalidomid se nedoporučuje k léčbě pacientů s vysokou nádorovou zátěží, pokud jsou k dispozici alternativní možnosti léčby.
Předčasná smrt
Ve studii MCL-002 došlo k celkovému evidentnímu nárůstu časných úmrtí (do 20 týdnů). Pacienti s vysokou počáteční zátěží nádorem mají vyšší riziko předčasné smrti: v rameni s lenalidomidem došlo k 16/81 (20%) předčasným úmrtím a v kontrolní větvi 2/28 (7%) k předčasným úmrtím. Do 52 týdnů byly odpovídající údaje 32/81 (40%) a 6/28 (21%) (viz bod 5.1).
Nežádoucí události
Ve studii MCL-002 během léčebného cyklu 1 bylo 11/81 (14%) pacientů s vysokou nádorovou zátěží staženo z terapie lenalidomidem, ve srovnání s 1/28 (4%) v kontrolní skupině. Primárním důvodem pro ukončení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během léčebného cyklu 1 v rameni lenalidomidu byly nežádoucí účinky, 7/11 (64%).
Pacienti s vysokou nádorovou zátěží by proto měli být pečlivě sledováni z hlediska nežádoucích účinků (viz bod 4.8), včetně jakýchkoli známek Reakce na vzplanutí nádoru (TFR). Úpravu dávky v případě TFR viz bod 4.2.
Zvýšená nádorová hmota byla definována jako alespoň jedna léze o průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze ≥ 3 cm.
Reakce na vzplanutí nádoru
• Lymfom z plášťových buněk
Doporučuje se pečlivé monitorování a vyhodnocování TFR. Pacienti se zvýšeným MIPI (Mezinárodní prognostický index Mantel Cell Lymphoma) při diagnostice nebo onemocnění charakterizovaném velkými nádorovými masami (alespoň jedna léze, která má ≥ 7 cm v nejdelším průměru) na počátku může být riziková pro TFR. Tam Reakce na vzplanutí nádoru může simulovat progresi onemocnění (PD). Pacienti ve studiích MCL-002 a MCL-001, kteří zažili TFR stupně 1 a 2, byli léčeni kortikosteroidy, nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) a / nebo narkotickými analgetiky pro zvládnutí symptomů TFR. Rozhodnutí o přijetí terapeutických opatření pro TFR musí být učiněno po „pečlivém klinickém hodnocení individuálního pacienta (viz bod 4.2).
Alergické reakce
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy alergických / hypersenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Doporučuje se pečlivě sledovat pacienty, kteří měli v minulosti alergické reakce na thalidomid, protože v literatuře byla popsána možná zkřížená reakce mezi lenalidomidem a thalidomidem.
Závažné kožní reakce
Byly hlášeny případy SSJ a NET. Léčba lenalidomidem by měla být přerušena v případě exfoliativní nebo bulózní vyrážky, nebo pokud existuje podezření na SSJ nebo NET, a neměla by být obnovena po přerušení kvůli těmto reakcím. U jiných forem kožních reakcí by mělo být zváženo přerušení nebo vysazení lenalidomidu v závislosti na jejich závažnosti.Lenalidomid by neměli dostávat pacienti s předchozí anamnézou závažné vyrážky spojené s léčbou thalidomidem.
Laktózová intolerance
Tobolky Revlimid obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
Nepoužité tobolky
Pacienti by měli být poučeni, aby tento lék nikdy nepodávali jiným osobám a nepoužité tobolky vraceli na konci léčby lékárníkovi.
Druhé primární nádory
Zvýšení druhých primárních nádorů (Druhý primární Malignity, SPM) u pacientů s myelomem dříve léčených lenalidomidem / dexamethasonem (3,98 na 100 osoboroků) oproti kontrolám (1,38 na 100 osoboroků). Neinvazivní SPM se skládají z rakoviny kůže bazálních buněk nebo dlaždicových buněk.
Většina invazivních SPM byly solidní nádory.
V klinických studiích u nově diagnostikovaných pacientů s mnohočetným myelomem nezpůsobilých k transplantaci bylo u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem do progrese (1,75 na 100 osobo let), ve srovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,36 na 100 na osobu-rok).
2,12násobné zvýšení míry výskytu pevných SPM bylo pozorováno u pacientů léčených lenalidomidem (9 cyklů) v kombinaci s melfalanem a prednisonem (1,57 na 100 osoboroků) ve srovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,74 na 100 na osobo let).
U pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem do progrese nebo po dobu 18 měsíců nebyl výskyt hematologických PMS (0,16 na 100 osoboroků) zvýšen ve srovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (0,79 na 100 osoboroků) .
U pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po dobu 18 měsíců (1,58 na 100 osoboroků) bylo pozorováno 1,3násobné zvýšení míry výskytu pevných PMS ve srovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (1,19 na 100 osobo let).
V klinických studiích u nově diagnostikovaných pacientů s mnohočetným myelomem způsobilých k transplantaci byl pozorován zvýšený výskyt hematologických PMS u pacientů léčených lenalidomidem bezprostředně po transplantaci vysokých dávek melfalanu a autologních kmenových buněk (Autologní transplantace kmenových buněk(ASCT), ve srovnání s pacienty léčenými placebem (1,27 až 1,56 respektive 0,46 až 0,53 na 100 osoboroků). Případy maligních nádorů B buněk (včetně Hodgkinova lymfomu) pozorované v klinických studiích byly u pacientů léčených lenalidomidem v post-ASCT prostředí.
Před zahájením léčby přípravkem Revlimid v kombinaci s melfalanem nebo v období bezprostředně po vysokých dávkách melfalanu a ASCT je třeba zvážit riziko hematologického PMS. Lékaři by měli pečlivě vyhodnotit pacienty před a během léčby pomocí standardního screeningu rakoviny pro PMS a zahájit léčbu podle pokynů.
Progrese k akutní myeloidní leukémii (AML) u rizikového myelodysplastického syndromu (MDS) nízká nebo střední-1
• Karyotyp
Výchozí proměnné včetně komplexních cytogenetických abnormalit jsou spojeny s progresí do AML u subjektů závislých na transfuzi s izolovanou abnormalitou delece 5q. V kombinované analýze dvou klinických studií provedených s přípravkem Revlimid u MDS s nízkým nebo středním rizikem 1 měli subjekty s komplexními cytogenetickými abnormalitami nejvyšší kumulativní riziko progrese do AML odhadované na 2 roky (38,6%). Odhadovaná 2letá míra progrese na AML u pacientů s izolovanou 5q deleční abnormalitou bylo 13,8%, ve srovnání se 17,3% u pacientů s izolovanou 5q deleční abnormalitou a jednou „další cytogenetickou abnormalitou.
Poměr přínosu a rizika přípravku Revlimid proto není znám, pokud je MDS spojena s izolovanou abnormalitou delece 5q a komplexními cytogenetickými abnormalitami.
• Stav TP53
Mutace TP53 je přítomna u 20–25% pacientů s MDS s 5% izolovanou deleční anomálií s nízkým rizikem a je spojena s vyšším rizikem progrese do AML. V „post-hoc analýze klinické studie (MDS-004) provedené s Revlimidem u MDS s nízkým nebo středním rizikem byla odhadovaná 2letá míra progrese do AML 27,5% u pacientů s pozitivním IHC-p53 (1 % cut-off silného nukleárního barvení s použitím imunohistochemického vyhodnocení proteinu p53 jako náhrady za stav mutace TP53) a 3,6% u pacientů s IHC-p53 negativním (p = 0,0038) (viz bod 4.8).
Progrese na jiné malignity v lymfomu z plášťových buněk
U lymfomu z plášťových buněk představují potenciální rizika AML, maligní tumory B lymfocytů a nemelanomová rakovina kůže (NMSC).
Poruchy jater
U pacientů léčených lenalidomidem v kombinované terapii byly pozorovány případy jaterního selhání, včetně fatálních: akutní selhání jater, toxická hepatitida, cytolytická hepatitida, cholestatická hepatitida a smíšená cytolytická / cholestatická hepatitida. Mechanismy závažné hepatotoxicity vyvolané léky zůstávají neznámé, i když v některých případech mohou být rizikovými faktory již existující virové onemocnění jater, zvýšené výchozí hodnoty jaterních enzymů a možná léčba antibiotiky.
Abnormality v testech jaterních funkcí byly běžně pozorovány a byly obecně asymptomatické a reverzibilní po přerušení léčby. Jakmile se parametry vrátí na výchozí hodnoty, lze zvážit obnovení léčby nižší dávkou.
Lenalidomid se vylučuje ledvinami. Je důležité upravit dávku u pacientů s renální insuficiencí, aby se zabránilo dosažení plazmatických hladin, které by mohly zvýšit riziko závažnějších hematologických nežádoucích účinků nebo hepatotoxicity. Doporučuje se sledování jaterních funkcí, zejména v případě předchozí nebo souběžné virové infekce jater nebo při podávání lenalidomidu v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s jaterní dysfunkcí.
Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
U pacientů ve věku> 75 let, stadium ISS (International Staging System) III, výkonnostní stav (PS) ≤ 2 hodnoceno podle kritérií ECOG (Východní družstevní onkologická skupina) nebo CLcr
Šedý zákal
Katarakta byla pozorována častěji u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem, zejména při dlouhodobém užívání. Doporučuje se pravidelně sledovat zrakovou schopnost.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce -
Erytropoetická léčiva nebo jiná léčiva, která mohou zvyšovat riziko trombózy, jako je hormonální substituční terapie, by měla být používána s opatrností u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid a dexamethason (viz body 4.4 a 4.8). užívání lenalidomidu a dexamethasonu (viz body 4.4 a 4.8).
Perorální antikoncepce
Interakční studie s perorálními kontraceptivy nebyly provedeny. Lenalidomid není induktor enzymů. Ve studiu in vitro prováděný s lidskými hepatocyty, lenalidomid, testovaný v různých koncentracích, neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 / 5. Pokud je lenalidomid podáván samostatně, neočekává se indukce vedoucí ke snížení účinnosti léčivých přípravků, včetně hormonální antikoncepce. Je však známo, že dexamethason je slabý až střední induktor CYP3A4 a pravděpodobně ovlivňuje jiné enzymy a transportní proteiny. Není vyloučeno, že účinnost perorálních kontraceptiv může být během léčby snížena.
Aby se zabránilo otěhotnění, musí být přijata účinná opatření (viz body 4.4 a 4.6).
Warfarin
Souběžné podávání opakovaných dávek lenalidomidu 10 mg nemělo žádný vliv na farmakokinetiku jednorázové dávky R- a S-warfarinu. Současné podávání jedné dávky 25 mg warfarinu nemělo žádný vliv na farmakokinetiku lenalidomidu. Není však známo, zda dochází ke „interakci během“ klinického použití (souběžná léčba dexamethasonem). Dexamethason je slabý až střední induktor enzymů a jeho účinky na warfarin nejsou známy. Během léčby se doporučuje pečlivé sledování koncentrace warfarinu.
Digoxin
Souběžné podávání lenalidomidu v dávce 10 mg / den zvýšilo plazmatickou koncentraci digoxinu o 14% (0,5 mg, jednorázová dávka) s CI (interval spolehlivosti) 90% [0,52% -28,2%]. Není známo, zda by se účinek lišil v terapeutické situaci (vyšší dávky lenalidomidu a souběžná léčba dexamethasonem), proto se během léčby lenalidomidem doporučuje sledovat koncentraci digoxinu.
Statiny
Při podávání statinů s lenalidomidem existuje zvýšené riziko rabdomyolýzy, která může být jednoduše aditivní. Vylepšené klinické a laboratorní sledování je zaručeno, zejména během prvních týdnů léčby.
Dexamethason
Současné podávání jedné nebo více dávek dexamethasonu (40 mg / den) nemá žádný klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku více dávek lenalidomidu (25 mg / den).
Interakce s inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)
In vitro, Lenalidomid je substrátem P-gp, ale není inhibitorem P-gp. Souběžné podávání více dávek silného inhibitoru P-gp, chinidinu (600 mg, dvakrát denně) nebo středně působícího inhibitoru P-gp / substrátu temsirolimus (25 mg), nemá žádný klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku lenalidomidu (25 mg) Souběžné podávání lenalidomidu nemění farmakokinetiku temsirolimu.
04.6 Těhotenství a kojení -
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci. Pokud během léčby lenalidomidem dojde k otěhotnění, léčba by měla být přerušena a pacientka by měla jít ke specialistovi nebo zkušenostem s teratologií, kteří mohou situaci vyhodnotit a vyjádřit se. Pokud je partnerka pacienta mužského pohlaví užívající lenalidomid těhotná, partnerovi by mělo být doporučeno, aby se obrátil na odborného lékaře nebo lékaře se zkušenostmi z teratologie, který může situaci posoudit a vyjádřit se.
Během léčby je lenalidomid přítomný v extrémně nízkých hladinách ve spermatu a je nedetekovatelný ve spermatu zdravých subjektů 3 dny po vysazení léku (viz bod 5.2). Jako preventivní opatření as přihlédnutím ke zvláštním skupinám pacientů s prodlouženou dobou eliminace, jako jsou pacienti s poruchou funkce ledvin, by všichni muži užívající lenalidomid měli používat kondomy po celou dobu léčby, během pozastavení dávky a až jeden týden po ukončení léčby, pokud vaše partnerka je těhotná nebo může otěhotnět a nepoužívá žádné antikoncepční metody.
Těhotenství
Lenalidomid je strukturálně příbuzný s thalidomidem, léčivou látkou se známým teratogenním účinkem na člověka, která způsobuje závažné život ohrožující vrozené vady.
Lenalidomid u opic vyvolal malformace podobné těm, které jsou popsány pro thalidomid (viz bod 5.3). Očekává se proto teratogenní účinek lenalidomidu a lenalidomid je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).
Čas krmení
Protože není známo, zda se lenalidomid vylučuje do lidského mateřského mléka, doporučuje se během léčby lenalidomidem přerušit kojení.
Plodnost
Studie fertility provedená na potkanech s dávkami lenalidomidu až 500 mg / kg (přibližně 200 až 500krát vyšší než dávky 25 mg a 10 mg, v daném pořadí, používané u lidí a vypočtené na základě plochy povrchu těla), neprokázala žádné nežádoucí účinky na plodnost nebo mateřská toxicita.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje -
Lenalidomid má mírný nebo střední účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během léčby lenalidomidem byla hlášena únava, závratě, somnolence, závratě a rozmazané vidění. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů se proto doporučuje opatrnost.
04.8 Nežádoucí účinky -
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s nízkými dávkami dexamethasonu
Nejčastěji pozorovanými (≥ 5%) závažnými nežádoucími účinky lenalidomidu v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu (Rd a Rd18) ve srovnání s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) byly:
• Zápal plic (9,8%)
• Selhání ledvin (včetně akutního) (6,3%)
Nežádoucí účinky pozorované častěji u Rd nebo Rd18 než u MPT byly: průjem (45,5%), únava (32,8%), bolest zad (32,0%), astenie (28,2%), nespavost (27,6%), vyrážka (24,3%) , snížená chuť k jídlu (23,1%), kašel (22,7%), pyrexie (21,4%) a svalové křeče (20,5%).
Nově diagnostikovaní pacienti s mnohočetným myelomem léčeni lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Nejčastěji pozorované závažné nežádoucí účinky (≥ 5%) u melfalanu, prednisonu a lenalidomidu následované udržovací terapií lenalidomidem (MPR + R) nebo melfalanem, prednisonem a lenalidomidem následované placebem (MPR + p), ve srovnání s melfalanem, prednisonem a placebo následované placebem (MPp + p), byly:
• Febrilní neutropenie (6,0%)
• Anémie (5,3%)
Nežádoucí účinky pozorované častěji u MPR + R nebo MPR + p než u MPp + p byly: neutropenie (83,3%), anémie (70,7%), trombocytopenie (70,0%), leukopenie (38, 8%), zácpa (34,0 %), průjem (33,3%), vyrážka (28,9%), pyrexie (27,0%), periferní edém (25,0%), kašel (24,0%), snížená chuť k jídlu (23,7%) a astenie (22,0%).
Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Ve dvou placebem kontrolovaných studiích fáze III bylo 353 pacientů s mnohočetným myelomem vystaveno kombinované léčbě lenalidomid / dexamethason a 351 kombinované léčbě placebem / dexamethasonem.
Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované častěji u kombinace lenalidomid / dexamethason než u kombinace placebo / dexamethason byly:
• Venózní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) (viz bod 4.4)
• Neutropenie 4. stupně (viz bod 4.4).
Nežádoucími účinky, které se vyskytovaly častěji u lenalidomidu a dexamethasonu ve srovnání s placebem a dexamethasonem při kombinaci klinických studií s mnohočetným myelomem (MM-009 a MM-010), byla únava (43,9%), neutropenie (42,2%), zácpa ( 40,5%), průjem (38,5%), svalové křeče (33,4%), anémie (31,4%), trombocytopenie (21,5%) a vyrážka (21, 2%).
Myelodysplastické syndromy
Celkový bezpečnostní profil přípravku Revlimid u pacientů s myelodysplastickými syndromy je založen na údajích od celkem 286 pacientů zařazených do studie fáze II a fáze III (viz bod 5.1). Ve fázi II bylo všech 148 pacientů léčeno lenalidomidem. Ve studii fáze III bylo 69 pacientů léčeno lenalidomidem 5 mg, 69 pacientů bylo léčeno lenalidomidem 10 mg a 67 pacientů dostalo placebo během dvojitě zaslepené fáze studie.
Většina nežádoucích účinků se obvykle objevovala během prvních 16 týdnů léčby lenalidomidem.
Mezi závažné nežádoucí účinky patří:
• Venózní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) (viz bod 4.4)
• Neutropenie 3. nebo 4. stupně, febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (viz bod 4.4).
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které se vyskytovaly častěji ve skupinách s lenalidomidem než v kontrolním rameni (placebo) ve studii fáze III, byly neutropenie (76,8%), trombocytopenie (46,4%), průjem (34,8%), zácpa ( 19,6%), nevolnost (19,6%), svědění (25,4%), vyrážka (18,1%), únava (18,1%) a křečové svaly (16,7%).
Lymfom z plášťových buněk
Celkový bezpečnostní profil přípravku Revlimid u pacientů s lymfomem z plášťových buněk je založen na údajích od 254 pacientů zařazených do randomizované, kontrolované studie fáze II, MCL-002 (viz bod 5.1).
Kromě toho byly do tabulky 3 zahrnuty nežádoucí účinky (ADR) pozorované v podpůrné studii MCL-001.
Nejčastěji pozorovanými závažnými nežádoucími účinky ve studii MCL-002 (s rozdílem alespoň 2 procentní body) v rameni s lenalidomidem oproti kontrolní skupině byly:
• Neutropenie (3,6%)
• plicní embolie (3,6%)
• Průjem (3,6%)
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky vyskytujícími se častěji v rameni lenalidomidu než v kontrolním rameni ve studii MCL-002 byla neutropenie (50,9%), anémie (28,7%), průjem (22,8%), únava (21,0%) , zácpa (17,4%), pyrexie (16,8%) a vyrážka (včetně alergické dermatitidy) (16,2%).
Ve studii MCL-002 došlo k celkovému evidentnímu nárůstu časných úmrtí (do 20 týdnů). Pacienti s vysokou počáteční zátěží nádorem mají vyšší riziko předčasné smrti: 16/81 (20%) předčasných úmrtí v rameni s lenalidomidem a 2/28 (7%) předčasných úmrtí v kontrolní větvi. Do 52 týdnů byly odpovídající údaje 32/81 (39,5%) a 6/28 (21%) (viz bod 5.1).
Během léčebného cyklu 1 bylo 11/81 (14%) pacientů s vysokou nádorovou zátěží staženo z terapie lenalidomidem, ve srovnání s 1/28 (4%) v kontrolní skupině. Primárním důvodem pro ukončení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během léčebného cyklu 1 v rameni lenalidomidu byly nežádoucí účinky, 7/11 (64%).
Zvýšená nádorová hmota byla definována jako alespoň jedna léze o průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze ≥ 3 cm.
Souhrnný seznam nežádoucích účinků
Souhrnná tabulka pro kombinovanou terapii
Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených pro mnohočetný myelom jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a frekvence. V každé frekvenční třídě jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
Následující tabulka byla sestavena na základě údajů shromážděných během studií mnohočetného myelomu s kombinovanou terapií. Údaje nebyly aktualizovány s přihlédnutím k delšímu trvání léčby v ramenech obsahujících lenalidomid, které pokračovalo až do progrese onemocnění, ve srovnání se srovnávacími rameny v pivotních studiích mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).
Nežádoucí účinky byly zařazeny do příslušné kategorie v následující tabulce podle nejvyššího výskytu pozorovaného v jakékoli z klíčových klinických studií.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem nebo melfalanem a prednisonem
^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
* V klinických studiích byl u pacientů s myelomem, kteří byli dříve léčeni lenalidomidem / dexamethasonem, ve srovnání s kontrolami pozorován spinocelulární karcinom kůže
** Spinocelulární rakovina kůže byla pozorována v klinické studii u nově diagnostikovaných pacientů s myelomem s lenalidomidem / dexamethasonem ve srovnání s kontrolami
Souhrnná tabulka pro monoterapii
Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených pro myelodysplastické syndromy a lymfom z plášťových buněk jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a frekvence.
V každé frekvenční třídě jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence je definována jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
Následující tabulky byly sestaveny na základě údajů shromážděných během hlavních studií monoterapie myelodysplastických syndromů a lymfomu z plášťových buněk.
Nežádoucí účinky byly zařazeny do příslušné kategorie v následujících tabulkách podle nejvyššího výskytu pozorovaného v jakékoli z klíčových klinických studií.
Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem
^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
♦ Nežádoucí účinky pozorované jako závažné v klinických studiích s myelodysplastickými syndromy.
≈ Změna nálady byla pozorována jako běžný závažný nežádoucí účinek ve studii fáze III s myelodysplastickými syndromy; nebyl hlášen jako nežádoucí účinek stupně 3 nebo 4.
Algoritmus použitý pro vstup do souhrnu údajů o přípravku: Všechny nežádoucí účinky (ADR) zachycené algoritmem studie fáze III jsou zahrnuty v evropském souhrnu údajů o přípravku. U těchto nežádoucích účinků byla provedena další kontrola frekvence nežádoucích účinků získaných algoritmem studie fáze II a pokud byla četnost nežádoucích účinků ve studii fáze II vyšší, než jaká byla zaznamenána ve studii fáze III, byla událost zařazena do evropskou CPR s frekvencí pozorovanou ve studii fáze II.
Algoritmus aplikovaný na myelodysplastické syndromy:
• Studie fáze III u myelodysplastických syndromů (dvojitě zaslepená bezpečnostní populace, rozdíl mezi lenalidomidem 5/10 mg a placebem pro počáteční dávkovací režim s výskytem alespoň u 2 subjektů))
o Všechny nežádoucí účinky vyskytující se během léčby u ≥ 5% subjektů léčených lenalidomidem a rozdíl alespoň 2% v procentech mezi lenalidomidem a placebem
o Všechny nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 vyskytující se během léčby u 1% subjektů léčených lenalidomidem a rozdíl alespoň 1% v procentech mezi lenalidomidem a placebem
o Všechny závažné nežádoucí účinky vyskytující se v průběhu léčby u 1% subjektů léčených lenalidomidem a rozdíl alespoň 1% v procentech mezi lenalidomidem a placebem
• Studie fáze II o myelodysplastických syndromech
o Všechny nežádoucí účinky vyskytující se během léčby u ≥ 5% subjektů léčených lenalidomidem o Všechny nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 vyskytující se během léčby u 1% subjektů léčených lenalidomidem o Všechny závažné nežádoucí účinky vyskytující se během léčby u 1% subjektů léčených lenalidomid
Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem
^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
♦ Nežádoucí účinky pozorované jako závažné v klinických studiích lymfomu z plášťových buněk.
Algoritmus použitý pro lymfom z plášťových buněk:
• Kontrolovaná studie fáze II u lymfomu z plášťových buněk
o Všechny nežádoucí účinky vyskytující se během léčby u ≥ 5% subjektů v rameni s lenalidomidem a rozdíl alespoň 2% v procentech mezi lenalidomidem a kontrolní skupinou
o Všechny nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 vyskytující se během léčby u ≥ 1% subjektů v rameni s lenalidomidem a rozdíl nejméně 1,0% v procentech mezi lenalidomidem a kontrolní skupinou
o Všechny závažné nežádoucí účinky vyskytující se během léčby u ≥ 1% subjektů v rameni s lenalidomidem a rozdíl nejméně 1,0% v procentech mezi lenalidomidem a kontrolní skupinou
• Jednoramenná studie fáze II u lymfomu z plášťových buněk
o Všechny nežádoucí účinky vyskytující se během léčby u ≥ 5% subjektů
o Všechny nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 vyskytující se během léčby hlášené u 2 nebo více subjektů
Souhrnná tabulka nežádoucích účinků po uvedení přípravku na trh
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků identifikovaných z klíčových klinických studií byla následující tabulka sestavena na základě údajů shromážděných po uvedení přípravku na trh.
Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh u pacientů léčených lenalidomidem
^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
Popis vybraných nežádoucích účinků
Teratogenita
Lenalidomid je strukturálně příbuzný s thalidomidem, léčivou látkou se známým teratogenním účinkem na člověka, která způsobuje závažné život ohrožující vrozené vady. Lenalidomidem způsobené malformace u opic podobné těm, které jsou popsány pro thalidomid (viz body 4.6 a 5.3). Teratogenní účinek lenalidomidu se u lidí během těhotenství očekává.
Neutropenie a trombocytopenie
• Nově diagnostikovaní pacienti s mnohočetným myelomem léčeni lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je kombinace lenalidomidu s nízkou dávkou dexamethasonu spojena se sníženým výskytem neutropenie 4. stupně (8,5% v Rd a Rd18, ve srovnání s 15% v MPT). Febrilní neutropenie Stupeň 4 byl pozorován jen zřídka (0,6%, ve srovnání s 0,7% v MPT).
U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je kombinace lenalidomidu s nízkou dávkou dexamethasonu spojena se sníženým výskytem trombocytopenie stupně 3 a 4 (8,1% v Rd a Rd18, ve srovnání s 11% v MPT).
• Nově diagnostikovaní pacienti s mnohočetným myelomem léčeni lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem spojena s vyšší incidencí neutropenie stupně 4 (34,1% u MMR + R / MPR + p, ve srovnání se 7,8% u MPp + p) Vyšší výskyt byla pozorována febrilní neutropenie stupně 4 (1,7% v MPR + R / MPR + p, ve srovnání s 0,0% v MPp + p).
U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem spojena s vyšší incidencí trombocytopenie stupně 3 a 4 (40,4% u pacientů léčených MMR + R / MMR + p, ve srovnání s 13,7% u pacientů ošetřeno MPp + p).
• Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
U pacientů s mnohočetným myelomem je kombinace lenalidomidu a dexamethasonu spojena s vyšší incidencí neutropenie stupně 4 (5,1% pacientů léčených lenalidomidem / dexamethasonem oproti 0,6% pacientů léčených placebem / dexamethasonem, epizody febrilní neutropenie stupně 4 byly pozorovány zřídka ( u 0,6% pacientů léčených lenalidomidem / dexamethasonem oproti 0,0% pacientů léčených placebem / dexamethasonem).
U pacientů s mnohočetným myelomem je kombinace lenalidomidu a dexamethasonu spojena s vyšší incidencí trombocytopenie stupně 3 a 4 (u 9,9% a 1,4% pacientů léčených lenalidomidem / dexamethasonem, ve srovnání s 2,3% a 0,0% pacienti léčení placebem / dexamethasonem).
• Myelodysplastické syndromy
U pacientů s myelodysplastickými syndromy je lenalidomid spojen s vyšším výskytem neutropenie stupně 3 nebo 4 (74,6% pacientů léčených lenalidomidem oproti 14,9% pacientů léčených placebem ve studii fáze III). Epizody febrilní neutropenie stupně 3 nebo 4 byly pozorovány u 2,2% pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 0,0% pacientů léčených placebem. Lenalidomid je spojen s vyšším výskytem trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (37% u pacientů léčených lenalidomidem oproti 1,5% u pacientů léčených placebem ve studii fáze III).
• Lymfom z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk je lenalidomid spojen s vyšší incidencí neutropenie stupně 3 nebo 4 (43,7% pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 33,7% pacientů v kontrolním rameni ve studii fáze III). Epizody febrilní neutropenie stupně 3 nebo 4 byly pozorovány u 6,0% pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 2,4% pacientů v kontrolním rameni.
Venózní tromboembolie
Zvýšené riziko hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) je spojeno s použitím lenalidomidu a dexamethasonu u pacientů s mnohočetným myelomem a v menší míře u pacientů léčených melfalanem a prednisonem nebo jako monoterapie u pacientů s syndromy. myelodysplastický a lymfom z plášťových buněk léčený lenalidomidem (viz bod 4.5) U těchto pacientů může souběžné podávání erytropoetických látek nebo předchozí anamnéza DVT také zvýšit riziko trombózy.
Infarkt myokardu
U pacientů léčených lenalidomidem byly pozorovány případy infarktu myokardu, zejména u pacientů se známými rizikovými faktory.
Poruchy krvácení
Poruchy krvácení jsou uvedeny v různých klasifikacích podle příslušných orgánů: patologie krve a lymfatického systému; patologie nervového systému (intrakraniální krvácení); respirační, hrudní a mediastinální patologie (epistaxe); gastrointestinální patologie (krvácení z dásní, hemoroidální krvácení, krvácení z konečníku); patologie ledvin a moči (hematurie); traumata, otravy a procedurální komplikace (kontuze); vaskulární patologie (ekchymóza).
Alergické reakce
Byly hlášeny případy alergických / hypersenzitivních reakcí. V literatuře byla popsána možná zkřížená reakce mezi lenalidomidem a thalidomidem.
Závažné kožní reakce
Byly hlášeny případy SSJ a NTE. Pacienti s předchozí anamnézou závažné vyrážky spojené s léčbou thalidomidem by neměli dostávat lenalidomid.
Druhé primární nádory
* V klinických studiích u pacientů s myelomem dříve léčených lenalidomidem / dexamethasonem oproti kontrolám, sestávajících převážně z rakoviny kůže bazálních buněk nebo dlaždicových buněk.
Akutní myeloidní leukémie
• Mnohočetný myelom
V klinických studiích s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem byly pozorovány případy AML u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem nebo krátce po vysokých dávkách melfalanu a ASCT (viz bod 4.4). Toto zvýšení nebylo pozorováno v klinických studiích u nově diagnostikovaných pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu ve srovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem.
• Myelodysplastické syndromy
Výchozí proměnné včetně komplexních cytogenetických abnormalit a mutace TP53 jsou spojeny s progresí do AML u subjektů závislých na transfuzi s izolovanou abnormalitou delece 5q (viz bod 4.4). Kumulativní riziko progrese do AML odhadované na 2 roky bylo 13,8% u pacientů s izolovanou 5q deleční abnormalitou, ve srovnání se 17,3% u pacientů s izolovanou 5q deleční abnormalitou a jednou „další cytogenetickou abnormalitou. A 38,6% u pacientů s komplexním karyotypem.
V „post-hoc analýze klinické studie provedené s Revlimidem u myelodysplastických syndromů byla odhadovaná 2letá progrese do AML 27,5% u pacientů s pozitivním IHC-p53 a 3,6% u pacientů s pozitivním IHC-p53. IHC-p53 -negativní (p = 0,0038). U pacientů pozitivních na IHC-p53 byla pozorována nižší míra progrese do AML u pacientů, kteří dosáhli odpovědi na nezávislost na transfuzi (11,1%), ve srovnání s pacienty, kteří nereagovali (34,8%).
Poruchy jater
Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány následující nežádoucí účinky (frekvence není známa): akutní selhání jater a cholestáza (obojí život ohrožující), toxická hepatitida, cytolytická hepatitida, smíšená cytolytická / cholestatická hepatitida.
Rabdomyolýza
Byly pozorovány vzácné případy rhabdomyolýzy, některé z nich při podávání lenalidomidu se statinem.
Poruchy štítné žlázy
Byly pozorovány případy hypotyreózy a hypertyreózy (viz bod 4.4 Poruchy štítné žlázy).
Reakce vzplanutí tumoru a syndrom nádorové lýzy
Ve studii MCL-002 se přibližně 10% pacientů léčených lenalidomidem setkalo s TFR ve srovnání s 0% v kontrolním rameni. Většina příhod nastala v cyklu 1, všechny byly posouzeny jako související s léčbou a většina hlášení byla stupně 1 nebo 2. Pacienti s vysokým MIPI při diagnostice a onemocnění charakterizovaném velkými nádorovými masami (alespoň jedna léze, která má ≥ 7 cm v nejdelším průměru ) na počátku může být riziko pro TFR. Ve studii MCL-002 byl TLS hlášen u jednoho pacienta v každém ze dvou léčebných ramen. V podpůrné studii MCL-001 zažilo TFR přibližně 10% subjektů; všechny zprávy byly závažnosti stupně 1 nebo 2 a všechny byly posouzeny jako související s léčbou. Většina událostí nastala v cyklu 1. Ve studii MCL-001 nebyly hlášeny žádné TLS (viz bod 4.4).
Gastrointestinální poruchy
Během léčby lenalidomidem byly pozorovány gastrointestinální perforace, které mohou vést k septickým komplikacím a mohou být spojeny s fatálním koncem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky vyskytující se po registraci léčivého přípravku je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. V "Příloha V .
04.9 Předávkování -
Nejsou žádné specifické zkušenosti s léčbou předávkování lenalidomidem u pacientů, ačkoli ve studiích stanovení dávky byli někteří pacienti vystaveni dávkám až 150 mg a ve studiích s jednou dávkou byli někteří pacienti vystaveni dávkám až 400 mg. V těchto studiích byla toxicita omezující dávku v podstatě hematologická. V případě předávkování se doporučuje podpůrná léčba.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: jiná imunosupresiva.
ATC kód: L04 AX04.
Mechanismus účinku
Mechanismus účinku lenalidomidu zahrnuje protinádorové, antiangiogenní, proerytropoetické a imunomodulační vlastnosti. Lenalidomid konkrétně inhibuje proliferaci specifických hematopoetických nádorových buněk (včetně rakovinotvorných plazmatických buněk MM a buněk s delecí chromozomu 5)., zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a buňky přirozeného zabíječe (NK) a zvyšuje počet NKT buněk; inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endoteliálních buněk a tvorbou mikrociev; zvyšuje produkci fetálního hemoglobinu hematopoetickými kmenovými buňkami CD34 + a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNF-α a IL-6) monocyty.
U MDS s izolovanou anomálií delece 5q bylo prokázáno, že lenalidomid selektivně inhibuje abnormální klon, což zvyšuje apoptózu buněk Del (5q).
Lenalidomid se váže přímo na cereblon, součást komplexu enzymu ubikvitin ligázy Cullin-RING E3, který obsahuje vazebný protein 1 poškozující deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) (DDB1,Protein vázající poškození DNA-1), cullin 4 (CUL4) a regulátor utracení 1 (Roc1). V přítomnosti lenalidomidu se cereblon váže na substrátové proteiny Aiolos a Ikaros, což jsou lymfoidní transkripční faktory, což způsobuje jejich ubikvitinaci a následnou degradaci s následnými cytotoxickými a imunomodulačními účinky.
Klinická účinnost a bezpečnost
Lenalidomid byl hodnocen ve dvou studiích fáze III u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu a ve dvou studiích fáze III u relabujícího refrakterního mnohočetného myelomu, jak je popsáno níže.
Mě A L nebo m nově diagnostikovaný násobek
Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou způsobilí k transplantaci kmenových buněk
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené, tříramenné studii fáze III (MM-020) u pacientů ve věku 65 let nebo starších, nebo, pokud je věk mladší 65 let, nebyli způsobilí k transplantaci kmenových buněk z důvodu rozhodnutí pacienta nebo nedostupnosti transplantace kmenových buněk z důvodu nákladů nebo z jiných důvodů. Studie (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexamethason (Rd) podávané po dobu 2 různých dob léčby (např. Do progrese onemocnění [rameno Rd] nebo až do osmnácti 28denních cyklů [72 týdnů, rameno Rd18]) s melfalanem, prednisonem a thalidomid (MPT) po dobu až dvanácti 42denních (72 týdnů) cyklů. Pacienti byli randomizováni (1: 1: 1) do jednoho ze 3 léčebných ramen. Při randomizaci byli pacienti stratifikováni podle věku (≤ 75 let vs.> 75 let), stadia (stadia ISS I a II vs. stupeň III) a země.
Pacienti v rameni Rd a Rd18 dostávali lenalidomid 25 mg jednou denně v 1. až 21. den 28denních cyklů podle protokolu. Dexamethason 40 mg byl podáván jednou denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního léčebného cyklu. Počáteční dávka a režim pro Rd a Rd18 byly upraveny podle věku a funkce ledvin (viz bod 4.2). Pacienti> 75 let dostali dávku dexamethasonu 20 mg jednou denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního léčebný cyklus Všichni pacienti během studie podstoupili antikoagulační profylaxi (nízkomolekulární heparin, warfarin, heparin, nízké dávky aspirinu).
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (Postup Přežití zdarma(PFS). Do studie bylo zařazeno celkem 1623 pacientů: 535 pacientů randomizovaných do Rd, 541 pacientů randomizovaných do Rd18 a 547 pacientů randomizovaných do MPT. Počáteční demografické charakteristiky pacienta a charakteristiky související s onemocněním byly ve všech 3 ramenech dobře vyvážené. Subjekty studie měly celkově pokročilé onemocnění: z celkové populace studie bylo 41% ve stadiu ISS III, 9% mělo závažné poškození ledvin (clearance kreatininu [CLcr]
V aktualizované analýze PFS, PFS2 a celkového přežití (OS) s použitím mezního data 3. března 2014, kde medián doby sledování pro všechny přeživší subjekty byl 45,5 měsíce, jsou výsledky studie uvedeny v Tabulka 5.
Tabulka 5: Souhrn údajů o celkové účinnosti
AMT = anti-myelomová terapie; CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; d = nízká dávka dexamethasonu; HR = poměr rizik; IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Assudication Committee; M = melfalan; max = maximum; min = minimum; NS = nelze odhadnout; OS = celkové přežití; P = prednison; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; Rd = Rd podáván do zdokumentované progrese onemocnění; Rd18 = Rd podávaný po dobu ≥ 18 cyklů; SE = standardní chyba; T = thalidomid; VGPR = optimální částečná odezva; vs = versus.
a Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
b 95% CI o mediánu.
c Na základě Coxova modelu proporcionálních rizik porovnávajícího rizikové funkce spojené s uvedenými léčebnými rameny.
d Hodnota p je založena na nestratifikovaném log rank testu rozdílů v Kaplan-Meierových křivkách mezi uvedenými léčebnými rameny.
e Průzkumný koncový bod (PFS2)
f Medián je jednorozměrná statistika bez korekce zkrácení.
g Vylepšené hodnocení předpokládané odpovědi během léčebné fáze studie (pro definice každé kategorie odpovědí Datum ukončení dat = 24. května 2013).
h Datum ukončení = 24. května 2013
Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem, následovaný udržovací monoterapií, in pacientů, kteří nemají nárok na transplantaci
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu (MPR) byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, tříramenné studii fáze III (MM-015) u pacientů ve věku 65 let nebo starších a se sérovým kreatininem. 75 let) a stadia (ISS stupně I a II vs stupeň III).
Tato studie zkoumala použití kombinované terapie MMR (melfalan 0,18 mg / kg orálně 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů; prednison 2 mg / kg orálně 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů; a lenalidomid 10 mg / den orálně ve dnech 1-21 opakovaných 28denních cyklů), pro indukční terapii, až do maximálně 9 cyklů.Pacienti, kteří absolvovali 9 cyklů nebo kteří nebyli schopni dokončit 9 cyklů z důvodu nesnášenlivosti, přešli na udržovací monoterapie, zahájená lenalidomidem 10 mg perorálně ve dnech 1-21 opakovaných 28denních cyklů, do progrese onemocnění
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS) .Celkově bylo do studie zařazeno 459 pacientů: 152 pacientů randomizovaných do MMR + R, 153 pacientů randomizovaných do MMR + p a 154 pacientů randomizovaných do MPp + p .Počáteční demografické charakteristiky pacientů a charakteristiky související s onemocněním byly ve všech 3 ramenech dobře vyvážené; zejména přibližně 50% pacientů zařazených do každé paže mělo následující charakteristiky: ISS stupeň III a clearance kreatininu
V "analýze PFS, PFS2 a OS s použitím mezního data z dubna 2013, u kterého byl medián doby sledování u všech přeživších subjektů 62,4 měsíce, jsou výsledky studie uvedeny v tabulce 6."
Tabulka 6: Souhrn údajů o celkové účinnosti
CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizik; M = melfalan; NS = nelze odhadnout; OS = celkové přežití; p = placebo; P = prednison;
PD = progresivní onemocnění; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; SD = stabilní onemocnění; VGPR = optimální částečná odezva.
a Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
¤ PFS2 (průzkumný koncový bod) byl definován pro všechny pacienty (ITT) jako čas od randomizace do zahájení léčby myelomu třetí linie nebo úmrtí z jakékoli příčiny pro všechny randomizované pacienty
Podpůrné studie u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu
Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze III (ECOG E4A03) byla provedena u 445 pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem; 222 pacientů bylo randomizováno do ramene lenalidomid / nízká dávka dexamethasonu a 223 pacientů bylo randomizováno do ramene lenalidomid / standardní dávka dexamethason. Pacienti randomizovaní v rameni lenalidomid / standardní dávka dexamethasonu dostávali lenalidomid 25 mg / den ve dnech 1 až 21, každých 28 dní, plus dexamethason 40 mg / den ve dnech 1 až 4, 9 až 12 a 17 ve 20, každých 28 dní, pro první čtyři cykly. Pacienti randomizovaní do ramene lenalidomid / nízké dávky dexamethasonu dostávali lenalidomid 25 mg / den ve dnech 1 až 21, každých 28 dní, plus nízké dávky dexamethasonu 40 mg / den ve dnech 1, 8, 15 a 22, každý 28 dní . Ve skupině s lenalidomidem / nízkou dávkou dexamethasonu došlo u 20 pacientů (9,1%) k alespoň jednomu přerušení dávky ve srovnání se 65 pacienty (29,3%) v rameni s lenalidomidem / standardní dávkou dexamethasonu.
V post-hoc analýze byla nejnižší úmrtnost pozorována u ramene lenalidomid / nízká dávka dexamethasonu 6,8% (15/220), ve srovnání s ramenem lenalidomid / standardní dávka dexamethason 19,3% (43/223), u nově diagnostikovaného mnohočetného populace pacientů s myelomem, s mediánem sledování 72,3 týdnů.
S prodlouženým sledováním se však rozdíl v celkovém přežití ve prospěch nízké dávky lenalidomidu / dexamethasonu spíše zmenšuje.
Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích paralelní skupiny (MM-009 a MM-010) fáze III lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem oproti monoterapii dexamethasonem u dříve léčených pacientů s mnohočetný myelom. Z 353 pacientů zařazených do studií MM-009 a MM-010 léčených lenalidomidem / dexamethasonem bylo 45,6% ve věku 65 let nebo starších. Ze 704 pacientů hodnocených ve studiích MM-009 a MM-010 bylo 44,6% bylo 65 let nebo více.
V obou studiích dostávali pacienti ve skupině lenalidomid / dexamethason (len / des) lenalidomid 25 mg orálně jednou denně 1. až 21. den a stejně vypadající placebo kapsli jednou denně. 22. až 28. den každého 28denního cyklu Pacienti ve skupina placebo / dexamethason (placebo / des) užívala 1 kapsli placeba ve dnech 1 až 28 každého 28denního cyklu. Pacienti v obou skupinách užívali 40 mg dexamethasonu perorálně jednou denně ve dnech 1 až 4, 9 až 12 a
17 až 20 z každého 28denního cyklu, pro první 4 cykly terapie. Po prvních 4 léčebných cyklech byla dávka dexamethasonu snížena na 40 mg perorálně jednou denně ve dnech 1 až 4 každého 28denního cyklu. V obou studiích měla léčba pokračovat až do progrese onemocnění. V obou studiích byla povolena úprava dávkování na základě klinických a laboratorních nálezů.
Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byl čas do progrese onemocnění (TTP, čas do progrese). Ve studii MM-009: 177 bylo hodnoceno celkem 353 pacientů ve skupině lenalidomid / dexamethason a 176 ve skupině s placebem / dexamethasonem. Ve studii MM-010 bylo hodnoceno celkem 351 pacientů: 176 ve skupině s lenalidomidem / dexamethasonem a 175 ve skupině s placebem / dexamethasonem.
V obou studiích měly skupiny lenalidomid / dexamethason a placebo / dexamethason srovnatelné počáteční demografické charakteristiky a charakteristiky související s nemocí. Obě populace pacientů měly střední věk 63 let, se srovnatelným poměrem mezi pacienty mužského a ženského pohlaví.Východní družstevní onkologická skupina), počet i typ předchozích terapií byly v obou skupinách srovnatelné.
Analýzy prozatímní předem naplánované pro obě studie ukázaly, že kombinovaná terapie lenalidomid / dexamethason vykázala statisticky významné zlepšení (p
Byla provedena „analýza účinnosti prodlouženého sledování po dobu mediánu 130,7 týdnů. Tabulka 7 ukazuje výsledky analýz účinnosti následných kontrol-společné studie MM-009 a MM-010.
V této souhrnné rozšířené následné analýze byl medián TTP 60,1 týdnů (95% CI: 44,3, 73,1) u pacientů léčených lenalidomidem / dexamethasonem (N = 353) ve srovnání s mediánem 20, 1 týden (95% CI: 17,7, 20,3) u pacientů léčených placebem / dexamethasonem (N = 351). Medián přežití bez progrese byl 48,1 týdnů (95% CI: 36,4, 62,1) u pacientů léčených lenalidomidem / dexamethasonem ve srovnání s mediánem doby 20,0 týdnů (95% CI: 16, 1, 20,1) u pacientů léčených placebem / dexamethasonem . Střední doba léčby byla 44,0 týdnů (min: 0,1, max: 254,9) pro lenalidomid / dexamethason a 23,1 týdnů (min: 0,3, max: 238,1) pro placebo / dexamethason. V obou studiích byla úplná míra odpovědi (CR, úplná odpověď), částečná odpověď (PR, částečná odpověď) a celková odpověď (CR + PR) ve skupině lenalidomid / dexamethason zůstala významně vyšší než ve skupině dexamethason / placebo. Medián celkového přežití v rozšířené následné analýze společných studií je 164,3 týdnů (95% CI: 145,1, 192,6) u pacientů léčených lenalidomidem / dexamethasonem ve srovnání s 136,4 týdny (95% CI: 113,1, 161,7) u pacientů léčených placebo / dexamethason. Navzdory skutečnosti, že 170 z 351 pacientů randomizovaných k léčbě placebem / dexamethasonem dostalo terapii lenalidomidem po progresi onemocnění nebo po slepotě, souhrnná analýza celkového přežití prokázala statisticky významnou výhodu přežití pro skupinu lenalidomid / dexamethason ve srovnání s placebem / skupina dexamethasonu (úroveň ohrožení = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).
Tabulka 7: Souhrn výsledků analýz účinnosti k datu uzávěrky pro rozšířené sledování-Společné studie MM-009 a MM-010 (příslušná data ukončení: 23. července 2008 a 2. března 2008)
a: Oboustranná jednorozměrná analýza porovnávající křivky přežití mezi léčenými skupinami. b: Dvouocasý chí-kvadrát test s korekcí kontinuity.
Myelodysplastické syndromy
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s anémií závislou na transfuzi v důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým nebo středním rizikem asociovaných s cytogenetickými abnormalitami s delecí 5q, s jinými cytogenetickými abnormalitami nebo bez nich, ve dvou hlavních studiích.: Fáze III, multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 3ramenná, dvoudávková orální lenalidomid (10 mg a 5 mg) oproti studii s placebem (MDS-004); a fáze II, multicentrická, jednoramenná, otevřená, na lenalidomid (10 mg) (MDS-003).
Níže uvedené výsledky představují populaci záměru léčit studovanou na MDS-003 a MDS-004; výsledky pro subpopulaci s izolovanou delecí 5q jsou uvedeny samostatně (schválenou indikaci viz část 4.1).
Ve studii MDS-004, ve které bylo 205 pacientů rovnoměrně randomizováno k léčbě lenalidomidem 10 mg, 5 mg nebo placebem, spočívala primární analýza účinnosti ve srovnání poměrů odpovědí nezávislých na transfuzi v ramenech lenalidomidu 10 mg. A 5 mg ve srovnání s placebem rameno (dvojitě zaslepená fáze od 16 do 52 týdnů a otevřená fáze až do celkem 156 týdnů). U pacientů, kteří po 16 týdnech nevykazovali alespoň mírnou erytroidní odpověď, byla léčba ukončena. alespoň mírná erytroidní odpověď by mohla pokračovat v terapii až do rekurence erytroidu, progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. po 16 týdnech léčby jim bylo umožněno přejít z placeba na 5 mg lenalidomidu nebo pokračovat léčbu lenalidomidem ve vyšší dávce (5 mg až 10 mg).
Ve studii MDS-003, ve které bylo 148 pacientů léčeno lenalidomidem v dávce 10 mg, spočívala primární analýza účinnosti v hodnocení účinnosti léčby lenalidomidem při dosahování hematopoetického zlepšení u subjektů s myelodysplastickými syndromy. Nízké nebo střední riziko- 1.
Tabulka 8: Souhrn výsledků účinnosti-MDS-004 (dvojitě zaslepená fáze) a MDS-003, populace k léčbě Intent-to-Treat
† Subjekty léčené lenalidomidem 10 mg ve 21. dni 28denního cyklu
†Atics Subjekty léčené lenalidomidem 5 mg 28. dne 28denního cyklu
* Většina pacientů ve skupině s placebem přerušila dvojitě zaslepenou léčbu kvůli nedostatečné účinnosti po 16 týdnech léčby, před vstupem do otevřené fáze
#Souvisí se zvýšením Hgb o ≥ 1 g / dl
∞ Nedosaženo (medián nebyl dosažen)
Ve studii MDS-004 významně vyšší procento pacientů s myelodysplastickými syndromy dosáhlo primárního cílového parametru nezávislosti na transfuzi (> 182 dní) s lenalidomidem 10 mg ve srovnání s placebem (55,1% vs. 6,0%) mezi 47 pacienty s cytogenetickou abnormalitou .
Del (5q) izolováno a léčeno 10 mg lenalidomidu, 27 pacientů (57,4%) dosáhlo nezávislosti na transfuzích erytrocytů.
Medián doby do nezávislosti na transfuzi v rameni lenalidomidu 10 mg byl 4,6 týdne. Medián trvání nezávislosti na transfuzi nebyl dosažen v žádné léčebné větvi, ale očekává se, že u léčených subjektů překročí 2 roky. S lenalidomidem. Medián zvýšení hemoglobin (Hgb) od výchozí hodnoty v rameni 10 mg byl 6,4 g / dl.
Mezi další koncové body studie patřila cytogenetická odpověď (hlavní a malá cytogenetická odpověď v rameni 10 mg byla pozorována u 30,0%, respektive 24,0% subjektů), hodnocení kvality života související se zdravím (HRQoL). A progrese k akutní myeloidní leukémii. Výsledky cytogenetické odpovědi a HRQoL byly v souladu s výsledky primárního cílového parametru a ve prospěch léčby lenalidomidem oproti placebu.
Ve studii MDS-003 dosáhlo vysoké procento pacientů s myelodysplastickými syndromy nezávislostí na transfuzi (> 182 dní) s lenalidomidem 10 mg (58,1%). Střední doba do nezávislosti na transfuzi byla 4,1 týdne. Medián trvání nezávislosti na transfuzi byl 114,4 týdnů. Medián zvýšení hemoglobinu (Hgb) byl 5,6 g / dl.
Velké a malé cytogenetické reakce byly pozorovány u 40,9%, respektive 30,7% subjektů.
Velké procento subjektů zařazených do MDS-003 (72,9%) a MDS-004 (52,7%) bylo dříve léčeno činidly stimulujícími erytropoézu.
Lymfom z plášťových buněk
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze II proti výběru monoterapie zkoušejícím u pacientů, kteří byli refrakterní na poslední režim nebo u nichž došlo k jednomu až třem relapsům ( Studie MCL-002).
Byli zařazeni pacienti ve věku alespoň 18 let s histologicky potvrzeným lymfomem z plášťových buněk a měřitelným onemocněním na CT. Pacienti museli dostat adekvátní předchozí léčbu alespoň jedním předchozím režimem kombinované chemoterapie. Kromě toho museli být pacienti v době zařazení studie nezpůsobilí pro intenzivní chemoterapii a / nebo transplantaci. Pacienti byli randomizováni v poměru 2: 1 na lenalidomid nebo kontrolní rameno. Volba léčby vyšetřovatelem byla rozhodnuta dříve. Randomizace a sestávala z monoterapie s chlorambucil, cytarabin, rituximab, fludarabin nebo gemcitabin.
Lenalidomid byl podáván orálně v dávce 25 mg jednou denně po dobu prvních 21 dnů (G1 až G21) opakovaných 28denních cyklů až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin měli dostat nižší počáteční dávku lenalidomidu (10 mg denně) se stejným schématem.
Výchozí demografické údaje byly srovnatelné mezi lenalidomidem a kontrolními rameny. Obě populace pacientů měly střední věk 68,5 roku se srovnatelným poměrem mužů a žen.V obou skupinách byl srovnatelný výkonnostní stav hodnocený kritérii ECOG i počet předchozích terapií.
Primárním cílovým parametrem účinnosti v MCL-002 bylo přežití bez progrese (PFS).
Výsledky účinnosti pro populaci Intent-to-Treat (ITT) hodnotila Nezávislá revizní komise (Nezávislá revizní komise(IRC) a jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka 9: Souhrn výsledků účinnosti-studie MCL-002, populace zamýšlená k léčbě
CI = interval spolehlivosti; CRR = míra úplné odpovědi; CR = úplná odpověď; CRu = úplná odpověď není potvrzena; DMC = výbor pro monitorování dat; ITT = intent-to-treat; HR = poměr rizik; KM = Kaplan-Meier; MIPI = International Prognostic Index z plášťových buněčných lymfomů; NP = není relevantní; ORR = celková míra odezvy; PD = progresivní onemocnění; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; SCT = transplantace kmenových buněk; SD = stabilní onemocnění; SE = standardní chyba.
a Medián je založen na odhadu KM.
b Rozsah byl vypočítán jako 95% CI vzhledem k mediánu doby přežití.
e Průměr a medián jsou jednosměrné statistiky bez korekce zkrácení.
d Stratifikační proměnné zahrnovaly čas od diagnózy do první dávky (
e Sekvenční testování bylo založeno na váženém průměru statistiky log rank testu s použitím nestratifikovaného log rank testu pro zvětšení velikosti vzorku a nestratifikovaného log rank testu z primární analýzy. Váhy vycházejí z událostí pozorovaných k datu třetího zasedání RCD a vycházejí z rozdílu mezi pozorovanými událostmi a událostmi očekávanými v době primární analýzy.
Jsou uvedeny související sekvenční HR a odpovídající 95% CI.
Ve studii MCL-002 v populaci ITT došlo k celkovému evidentnímu nárůstu úmrtí do 20 týdnů v rameni s lenalidomidem, 22/170 (13%), ve srovnání se 6/84 (7%) v kontrolní skupině. U pacientů s vysokou nádorovou zátěží byly odpovídající údaje 16/81 (20%) a 2/28 (7%) (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Revlimid ve všech podskupinách pediatrické populace pro mnohočetný myelom, myelodysplastické syndromy a lymfom z plášťových buněk (informace o „použití v pediatrii viz bod 4.2).
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Lenalidomid má asymetrický atom uhlíku; proto její molekula existuje v opticky aktivních formách S (-) a R (+). Lenalidomid se vyrábí jako racemická směs. Lenalidomid je obecně rozpustnější v organických rozpouštědlech, ale vykazuje nejvyšší rozpustnost v 0,1N roztoku HCl.
Vstřebávání
Lenalidomid se rychle absorbuje po orálním podání zdravým dobrovolníkům za podmínek nalačno a dosahuje maximálních plazmatických koncentrací mezi 0,5 a 2 hodinami po podání. U pacientů i zdravých dobrovolníků je maximální koncentrace (Cmax) a 1 "oblast pod křivkou závislosti koncentrace na čase ( AUC) se zvyšuje úměrně se zvyšující se dávkou. Opakované dávky nezpůsobují významnou akumulaci léčiva. V plazmě je relativní koncentrace S- a R-enantiomerů lenalidomidu přibližně 56%, respektive 44%.
Současné podávání vysokokalorického jídla s vysokým obsahem tuku u zdravých dobrovolníků snižuje rozsah absorpce, což má za následek přibližně 20% pokles oblasti pod AUC a 50% snížení plazmatické Cmax. V klíčových registračních studiích mnohočetného myelomu a myelodysplastických syndromů, kde byla stanovena bezpečnost a účinnost lenalidomidu, však byl lék podáván bez ohledu na příjem potravy. Proto lze lenalidomid podávat s jídlem nebo bez jídla.
Populační farmakokinetické analýzy ukazují, že rychlost absorpce perorálního lenalidomidu je podobná u pacientů s mnohočetným myelomem, pacientů s myelodysplastickými syndromy a pacientů s lymfomem z plášťových buněk.
Rozdělení
In vitro, Lenalidomid značený 14C je u pacientů s mnohočetným myelomem a zdravých dobrovolníků špatně vázán na plazmatické proteiny, s průměrnou hodnotou 23%, respektive 29%.
Lenalidomid je přítomen ve spermatu (
Biotransformace a eliminace
Byly provedeny výsledky studií lidského metabolismu in vitro naznačují, že lenalidomid není metabolizován enzymy cytochromu P450, což naznačuje, že podávání lenalidomidu společně s léčivými přípravky, které inhibují enzymy cytochromu P450, pravděpodobně nevyvolá metabolické lékové interakce u lidí. in vitro naznačují, že lenalidomid nemá žádný inhibiční účinek na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A nebo UGT1A1. Proto je nepravděpodobné, že by lenalidomid způsoboval klinicky relevantní lékové interakce, pokud je podáván současně se substráty těchto enzymů.
Vzdělávání in vitro naznačují, že lenalidomid není substrátem proteinu lidské rezistence vůči rakovině prsu (BCRP), transportérů proteinu rezistence vůči více léčivům (MRP) MRP1, MRP2 nebo MRP3, transportérů organických aniontů (OAT) OAT1 a OAT3, transportérů polypeptidových organických aniontů (OATP) OATP1B1, organických kationtové transportéry (OCT) OCT1 a OCT2, protlačovací protein léčiv a toxinů (MATE) MATE1 a nové transportéry organických kationtů (OCTN) OCTN1 a OCTN2.
Vzdělávání in vitro ukazují, že lenalidomid nemá žádný inhibiční účinek na pumpu pro export lidské žlučové soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 a OCT2.
Většina lenalidomidu je eliminována vylučováním močí. Podíl renální exkrece na celkové clearance u subjektů s normální funkcí ledvin byl 90%, zatímco 4% lenalidomidu bylo eliminováno stolicí.
Lenalidomid je špatně metabolizován, takže 82% dávky je vyloučeno v nezměněné formě močí.Hydroxy-lenalidomid a N-acetyl-lenalidomid tvoří 4,59%, respektive 1,83% vyloučené dávky. Renální clearance lenalidomidu překračuje rychlost glomerulární filtrace, proto je alespoň do určité míry aktivně vylučována.
Při dávkách 5 až 25 mg / den je plazmatický poločas u zdravých dobrovolníků přibližně 3 hodiny a pohybuje se od 3 do 5 hodin u pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy nebo lymfomem z plášťových buněk.
Starší pacienti
Nebyly provedeny žádné specifické klinické studie hodnotící farmakokinetiku lenalidomidu u starších pacientů. Populační farmakokinetické analýzy zahrnovaly pacienty ve věku 39 až 85 let a naznačují, že věk neovlivňuje clearance (plazmatickou koncentraci) lenalidomidu. Protože u starších pacientů je větší pravděpodobnost snížení funkce ledvin, doporučuje se opatrnost při výběru dávky a preventivně se doporučuje sledování funkce ledvin.
Selhání ledvin
Farmakokinetika lenalidomidu byla studována u subjektů s renální insuficiencí způsobenou nezhoubnými chorobami. V této studii byly pro klasifikaci renálních funkcí použity dvě metody: clearance kreatininu v moči měřená po dobu 24 hodin a clearance kreatininu odhadovaná podle Cockcroft-Gaultova vzorce.Výsledky ukazují, že s poklesem funkce ledvin (poločas lenalidomidu se zvýšil z přibližně 3,5 hodiny u subjektů s clearance kreatininu> 50 ml / min až více než 9 hodin u subjektů s poruchou funkce ledvin
Jaterní nedostatečnost
Populační farmakokinetické analýzy zahrnovaly pacienty s mírnou jaterní insuficiencí (N = 16, celkový bilirubin> 1 až ≤ 1,5 x ULN (horní hranice normálu) nebo AST> ULN) a ukazují, že „mírná jaterní insuficience neovlivňuje clearance (plazmatická koncentrace) lenalidomidu U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Další vnitřní faktory
Populační farmakokinetické analýzy ukazují, že tělesná hmotnost (33-135 kg), pohlaví, rasa a typ hematologické malignity (MM, MDS nebo MCL) nemají klinicky relevantní vliv na clearance lenalidomidu u dospělých pacientů.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti -
Studie embryofetálního vývoje byla provedena u opic léčených lenalidomidem v dávkách v rozmezí od 0,5 do 4 mg / kg / den. Výsledky této studie naznačily, že lenalidomid způsobuje vnější malformace, včetně nepatentovaného análního otvoru a malformací horních a dolních končetin (části končetin, které jsou zakřivené, zkrácené, malformované, malrotované a / nebo chybí, oligo a / nebo polydaktylie) u potomků. ženských opic, které dostaly drogu během březosti.
U jednotlivých plodů byly také pozorovány různé viscerální efekty (změna barvy, červená ložiska v různých orgánech, malá bezbarvá hmota nad atrioventrikulární chlopní, malý žlučník, malformovaná bránice).
Lenalidomid vykazuje potenciální riziko akutní toxicity; u hlodavců byly minimální letální dávky po perorálním podání> 2 000 mg / kg / den. Opakované perorální podávání 75, 150 a 300 mg / kg / den po dobu až 26 týdnů mělo za následek reverzibilní zvýšení mineralizace ledvinné pánvičky související s léčbou u potkanů, zejména samic, při všech úrovních dávek. Úroveň žádných pozorovatelných nežádoucích účinků (NOAEL, žádná pozorovaná úroveň nežádoucích účinků) byla považována za nižší než 75 mg / kg / den a je přibližně 25krát vyšší než denní expozice člověka na základě hodnot AUC. U opic způsobovalo opakované perorální podávání 4 a 6 mg / kg / den po dobu až 20 týdnů významnou úmrtnost a toxicitu (výrazný úbytek hmotnosti, snížení počtu bílých krvinek, počtu červených krvinek a krevních destiček, krvácení do několika orgánů, zánět gastrointestinální trakt, atrofie lymfatické tkáně a kostní dřeně). Také u opic vedlo opakované orální podávání 1 a 2 mg / kg / den po dobu až 1 roku k reverzibilním změnám v buněčnosti kostní dřeně, k mírnému snížení poměru myelo-erytroidních buněk a atrofii brzlíku. Na základě srovnání AUC byl pozorován mírný pokles počtu bílých krvinek na 1 mg / kg / den, což odpovídá přibližně stejné dávce u lidí.
Provedeny studie mutagenity in vitro (bakteriální mutace, lidské lymfocyty, myší lymfom, transformace do embryonálních buněk křečka syrského) a in vivo (krysí mikrojádrový test) neodhalil žádné účinky související s léčivem ani na úrovni genů, ani na úrovni chromozomů. Studie karcinogenity nebyly s lenalidomidem provedeny.
Vývojová toxicita byla dříve studována na králících. V těchto studiích bylo králíkům podáváno orálně 3, 10 a 20 mg / kg / den lenalidomidu. Absence mezilehlého laloku plic byla pozorována při dávce 10 a 20 mg / kg / den, s korelací s dávkou, a ektopická ledvina při dávce 20 mg / kg / den. Ačkoli tyto podmínky byly pozorovány v dávkách toxických pro matku je lze přičíst přímému účinku Při dávkách 10 a 20 mg / kg / den byly u plodů pozorovány také změny měkké tkáně a skeletu.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE -
06.1 Pomocné látky -
Obsah tobolky
Bezvodá laktóza
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Stearát hořečnatý
Obal tobolky
Želé
Oxid titaničitý (E171)
Indigokarmín (E132)
Žlutý oxid železitý (E172)
Inkoust formulace
Šelak
Propylenglykol
Černý oxid železitý (E172)
Hydroxid draselný
06.2 Nekompatibilita “-
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti “-
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro uchovávání -
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení -
Blistr z polyvinylchloridu (PVC) / polychlorotrifluorethylenu (PCTFE) / hliníkové fólie obsahující 7 tvrdých tobolek.
Balení 21 kapslí.
06.6 Návod k použití a zacházení -
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL „ROZHODNUTÍ O REGISTRACI“ -
Celgene Europe Limited
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO -
EU/1/07/391/002
038016022
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE -
Datum první registrace: 14. června 2007
Datum posledního obnovení: 14. června 2012
10.0 DATUM REVIZE TEXTU -
D.CCE září 2016
11.0 U RÁDIOVÝCH DROG VYPLNĚTE ÚDAJE O VNITŘNÍ DOSIMETRII ZÁŘENÍ -
12.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, DALŠÍ PODROBNĚ POKYNY K PŘÍPADNÉ PŘÍPRAVĚ A KONTROLE KVALITY -
