Aktivní složky: Entecavir
Baraclude 0,05 mg / ml perorální roztok
Příbalové letáky Baraclude jsou k dispozici pro velikosti balení:- Baraclude 0,5 mg potahované tablety
- Baraclude 1 mg potahované tablety
- Baraclude 0,05 mg / ml perorální roztok
Indikace Proč se používá Baraclude? K čemu to je?
Perorální roztok Baraclude je antivirotikum používané u dospělých k léčbě chronické (dlouhodobé) infekce virem hepatitidy B. Baraclude lze použít u lidí, jejichž játra jsou poškozená, ale stále správně fungují (kompenzované onemocnění jater). A u lidí, jejichž játra jsou poškozený a nefunguje správně (dekompenzované onemocnění jater).
Perorální roztok Baraclude se také používá k léčbě chronické (dlouhodobé) infekce virem hepatitidy B u dětí a dospívajících od 2 do 18 let. Baraclude lze použít u dětí, jejichž játra jsou poškozená, ale stále správně fungují (kompenzované onemocnění jater).
Infekce virem hepatitidy B může způsobit poškození jater. Baraclude snižuje množství viru v těle a zlepšuje stav jater.
Kontraindikace Kdy by Baraclude neměl být používán
Neužívejte Baraclude, pokud jste alergický (přecitlivělý) na entekavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete Baraclude užívat
Před užitím přípravku Baraclude se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
- pokud máte problémy s ledvinami, sdělte to prosím svému lékaři. To je důležité, protože Baraclude je vylučován z těla ledvinami a může být nutné upravit dávkování nebo rozvrh.
- nepřestávejte užívat Baraclude bez rady lékaře, protože hepatitida se může po ukončení léčby zhoršit. Pokud je léčba přípravkem Baraclude ukončena, bude vás lékař nadále sledovat a provádět krevní testy několik měsíců.
- proberte se svým lékařem, zda vaše játra fungují správně, a pokud ne, jaké mohou být účinky na vaši léčbu přípravkem Baraclude.
- pokud jste také nakaženi virem HIV (virus lidské imunodeficience), sdělte to prosím svému lékaři. Baraclude byste neměli užívat k léčbě infekce hepatitidy B, pokud již neužíváte léky proti HIV, protože účinnost budoucí léčby HIV může být snížena. Baraclude nebude kontrolovat jeho infekci HIV.
- Užívání přípravku Baraclude vám nezabrání infikovat jiné osoby virem hepatitidy B (HBV) pohlavním stykem nebo tělními tekutinami (včetně kontaminace krví). Z tohoto důvodu je důležité přijmout opatření, která zabrání tomu, aby se ostatní nakazili virem. hepatitida B (HBV). K dispozici je vakcína na ochranu osob, u nichž existuje riziko nákazy virem hepatitidy B (HBV).
- Baraclude patří do třídy léků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (nadbytek kyseliny mléčné v krvi) a zvětšení jater. Příznaky jako nevolnost, zvracení a bolest žaludku mohou naznačovat vývoj laktátové acidózy. Tento vzácný, ale závažný vedlejší účinek byl příležitostně smrtelný. Laktátová acidóza je častější u žen, zvláště pokud mají velkou nadváhu. Lékař vás bude během léčby přípravkem Baraclude pravidelně kontrolovat.
- pokud jste již byli v minulosti léčeni pro chronickou hepatitidu B, sdělte to prosím svému lékaři.
Děti a dospívající
Baraclude by neměl být podáván dětem mladším 2 let nebo vážícím méně než 10 kg.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Baraclude
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Baraclude s jídlem a pitím
Ve většině případů můžete přípravek Baraclude užívat s jídlem nebo bez jídla. Pokud jste však již byli léčeni lékem obsahujícím léčivou látku lamivudin, budete muset zvážit následující. Pokud jste byli převedeni na léčbu přípravkem Baraclude, protože léčba lamivudinem byla neúspěšná, budete muset přípravek Baraclude užívat jednou denně na prázdný žaludek. Pokud je vaše onemocnění jater velmi pokročilé, lékař vám předepíše, abyste užívali přípravek Baraclude na prázdný žaludek. Prázdný žaludek je definován jako nejméně 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.
Děti a mladiství (2 až 18 let) mohou přípravek Baraclude užívat s jídlem nebo bez jídla.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství, kojení a plodnost
Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět. Nebylo prokázáno, že je užívání přípravku Baraclude během těhotenství bezpečné. Pokud to lékař výslovně neurčí, Baraclude by neměl být během těhotenství používán. Je důležité, aby ženy ve fertilním věku používaly při léčbě přípravkem Baraclude účinnou metodu. aby nedošlo k otěhotnění.
Během léčby přípravkem Baraclude byste neměla kojit. Informujte svého lékaře, pokud kojíte. Není známo, zda se entekavir, účinná látka přípravku Baraclude, vylučuje do lidského mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Závratě, únava a ospalost jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jakékoli vysvětlení konzultujte se svým lékařem.
Baraclude obsahuje maltitol, methylhydroxybenzoát (E218) a propylhydroxybenzoát (E216).
Tento léčivý přípravek obsahuje maltitol. Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Tento výrobek obsahuje methylhydroxybenzoát (E218) a propylhydroxybenzoát (E216), které mohou způsobit alergické reakce (možná opožděné).
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Baraclude: Dávkování
Ne všichni pacienti musí užívat stejnou dávku přípravku Baraclude.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
U dospělých je doporučená dávka 0,5 mg nebo 1 mg jednou denně perorálně (ústy).
Vaše dávka bude záviset na:
- pokud jste již byli léčeni na infekci virem hepatitidy B (HBV) a jakým lékem jste byli léčeni.
- jestliže máte problémy s ledvinami. Lékař vám může předepsat nižší dávku nebo vám říci, abyste ji užívali méně než jednou denně.
- stav vašich jater.
U dětí a mladistvých (2 až 18 let) rozhodne dětský lékař správnou dávku na základě hmotnosti vašeho dítěte. Správná dávka perorálního roztoku Baraclude pro děti a dospívající se vypočítá na základě tělesné hmotnosti a podává se jednou denně perorálně (ústy) takto:
Neexistují žádná doporučení pro dávkování přípravku Baraclude u dětí mladších 2 let nebo vážících méně než 10 kg.
Váš lékař vám poradí správné dávkování. Aby byl lék plně účinný a omezil rozvoj rezistence na terapii, vždy užívejte dávku doporučenou lékařem. Užívejte Baraclude tak dlouho, jak vám řekne lékař. Váš lékař vám řekne, zda a kdy ukončit léčbu.
Perorální roztok Baraclude je navržen jako přípravek připravený k použití. Neřeďte ani nemíchejte tento roztok s vodou nebo čímkoli jiným.
Perorální roztok Baraclude je dodáván s odměrkou se značkami od 0,5 do 10 mililitrů. Lžíci použijte následujícím způsobem:
- Lžíci držte vzpřímeně (nahoru) a postupně ji naplňte po značku odpovídající předepsané dávce. Držte lžičku odstupňovanou stranou směrem k sobě a zkontrolujte, zda byla naplněna na příslušnou značku.
- Spolkněte lék přímo z odměrky.
- Po každém použití lžíci opláchněte vodou a nechte uschnout na vzduchu.
Někteří pacienti by měli přípravek Baraclude užívat na prázdný žaludek (viz Baraclude s jídlem a pitím v bodě 2). Pokud vám lékař řekl, abyste užíval (a) přípravek Baraclude na prázdný žaludek, znamená to alespoň 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek Baraclude
Je důležité, abyste nevynechali žádné dávky. Pokud vynecháte dávku přípravku Baraclude, vezměte si ji co nejdříve a poté užijte další dávku ve správný čas. Pokud je téměř čas na další dávku, vynechejte zapomenutou dávku. Počkejte a vezměte si další dávku v určený čas.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku.
Nepřestávejte užívat Baraclude bez rady lékaře
Mnoho lidí má velmi závažné příznaky hepatitidy, když přestanou užívat Baraclude. Okamžitě informujte svého lékaře, pokud po ukončení léčby zaznamenáte jakoukoli změnu symptomů.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Baraclude
Jestliže jste užil (a) více přípravku Baraclude, než jste měl, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Baraclude
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pacienti léčení přípravkem Baraclude hlásili následující nežádoucí účinky:
- časté (nejméně 1 ze 100 pacientů): bolest hlavy, nespavost (neschopnost spát), únava (nadměrná únava), závratě, somnolence (ospalost), zvracení, průjem, nauzea, dyspepsie (poruchy trávení) a vysoké hladiny jaterních enzymů v krev.
- méně časté (nejméně 1 z 1 000 pacientů): vyrážka (vyrážka), vypadávání vlasů.
- vzácné (nejméně 1 z 10 000 pacientů): závažná alergická reakce.
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce nebo krabičce za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Termín "> Další informace
Co přípravek Baraclude obsahuje
- Léčivou látkou je entekavir. Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 0,05 mg entekaviru.
- Dalšími složkami jsou: bezvodá kyselina citrónová, maltitol (E965), methylhydroxybenzoát (E218), propylhydroxybenzoát (E216), pomerančová příchuť (akácie a přírodní aromata), citrát sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková a čištěná voda.
Popis, jak vypadá Baraclude a obsah balení
Perorální roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý.
Baraclude 0,05 mg / ml perorální roztok je k dispozici v lahvičce obsahující 210 ml perorálního roztoku.
Každé balení obsahuje odměrku (polypropylen) se značkami od 0,5 ml do 10 ml.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU -
BARACLUDE 0,05 MG / ML
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ -
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 0,05 mg entekaviru (jako monohydrátu).
Pomocné látky: 380 mg / ml maltitolu
1,5 mg / ml methylhydroxybenzoátu
0,18 mg / ml propylhydroxybenzoátu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA -
Perorální roztok
Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok
04.0 KLINICKÉ INFORMACE -
04.1 Terapeutické indikace -
Baraclude je indikován k léčbě chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) u dospělých s kompenzovaným onemocněním jater a prokázanou aktivní virovou replikací, trvale zvýšenou sérovou alaninaminotransferázou (ALT) a histologickým důkazem aktivního zánětu a / nebo fibrózy Tato indikace je založena na o klinických údajích u pacientů dosud neléčených nukleosidy s HBeAg pozitivní a HBeAg negativní infekcí virem hepatitidy B. U pacientů s hepatitidou B rezistentní na lamivudin viz body 4.4 a 5.1.
04.2 Dávkování a způsob podání -
Léčbu by měl zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou chronické infekce virem hepatitidy B.
Baraclude se užívá perorálně, jednou denně. Po každém denním podání se doporučuje vypláchnout odměrku vodou.
Pacienti dosud neléčení nukleosidy: doporučená dávka je 0,5 mg jednou denně, s jídlem nebo bez jídla.
Pacienti rezistentní na lamivudin (tj. s průkazem virémie během léčby lamivudinem nebo s přítomností mutací způsobujících rezistenci na lamivudin [LVDr]) (viz body 4.4 a 5.1): doporučená dávka je 1 mg jednou denně, užívaná nalačno (více než 2 hodiny před jídlem nebo více než 2 hodiny po jídle) (viz bod 5.2).
Trvání terapie: optimální doba léčby není známa. Léčbu lze zastavit:
u HBeAg pozitivních pacientů by léčba měla pokračovat alespoň do sérokonverze HBe (ztráta HBeAg a negativizace HBV DNA s výskytem anti HBe ve 2 po sobě jdoucích opakovaných měřeních séra s odstupem nejméně 3 - 6 měsíců) nebo do sérokonverze HBs nebo v případě ztráta účinnosti (viz bod 4.4.); u HBeAg negativních pacientů by léčba měla pokračovat alespoň do sérokonverze HBs nebo pokud existují důkazy o ztrátě účinnosti. Při dlouhodobé léčbě delší než 2 roky se doporučuje úprava, aby se potvrdilo, že pokračování zvolené terapie zůstává pro pacienta vhodné.
Děti a mladiství: Baraclude se nedoporučuje používat u dětí mladších 18 let kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.
Senioři: podle věku není nutná žádná úprava dávky. Dávka by měla být upravena podle renálních funkcí pacienta (viz doporučení pro dávkování při renální insuficienci a bod 5.2)
Pohlaví a rasa: nejsou vyžadovány žádné úpravy pohlaví ani rasy.
Selhání ledvin: Clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu (viz bod 5.2) Úprava dávkování se doporučuje u pacientů s hemodialýzou s clearance kreatininu nebo na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD). Při používání perorálního roztoku Baraclude se doporučuje snížení denní dávky, jak je popsáno v tabulce. Alternativně, pokud není k dispozici orální roztok, lze dávku upravit zvýšením intervalu mezi dávkami, který je také popsán v tabulce. Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených údajů a jejich bezpečnost a účinnost nebyla klinicky hodnocena, proto by měla být virologická odpověď pečlivě sledována.
** ve dnech hemodialýzy podávejte entecavir po hemodialýze.
Onemocnění jater: u pacientů s onemocněním jater není nutná úprava dávkování.
04.3 Kontraindikace -
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití -
Selhání ledvin: U pacientů s renální insuficiencí se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2) Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených údajů a související bezpečnost a účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto musí být virologická odpověď pečlivě sledována.
Vzplanutí hepatitidy: Exacerbace charakterizované přechodným zvýšením hladiny ALT v séru jsou u chronické hepatitidy B relativně časté. Po zahájení antivirové terapie se u některých pacientů může sérová ALT zvýšit a také snížit hladiny HBV DNA (viz bod 4.8).U pacientů léčených entekavirem měl exacerbace během léčby medián nástupu 4 až 5 týdnů. U pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním nejsou tato zvýšení sérových ALT obvykle doprovázena zvýšenými koncentracemi bilirubinu v séru nebo jaterní dekompenzací. Pacienti s cirhózou mohou mít vyšší riziko jaterní dekompenzace po exacerbaci hepatitidy, a proto budou muset být během léčby pečlivě sledováni.
Akutní vzplanutí hepatitidy bylo také hlášeno u pacientů, kteří přerušili léčbu hepatitidy B. Vzplanutí po léčbě je obvykle spojeno se zvýšenou DNA HBV a většina z nich vymizela sama. Závažné exacerbace, včetně úmrtí , byly pozorovány.
U pacientů léčených entekavirem, kteří nikdy nedostali nukleosidy, měly exacerbace po léčbě medián nástupu 23-24 týdnů a nejčastěji se vyskytovaly u HBeAG negativních pacientů (viz bod 4.8). Funkce jater by měla být sledována v opakovaných intervalech klinickými a laboratorními testy nejméně každých 6 měsíců po přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby lze léčbu hepatitidou B obnovit.
Pacienti s dekompenzovanou cirhózou: "U pacientů s dekompenzovanou cirhózou byla pozorována" vysoká míra závažných jaterních nežádoucích účinků ve srovnání s procenty pacientů se zachovanou funkcí jater. Toto pozorování je založeno na "zkušenostech omezených na 45 pacientů s výchozím skóre Child-Pugh ≥ 7. Léčba entekavirem "Klinické, virologické a sérologické parametry spojené s hepatitidou B, renální a jaterní funkcí a antivirovou odpovědí by u těchto pacientů měly být během léčby pravidelně sledovány, a pokud je léčba ukončena, nejméně dalších 6 měsíců." "Od přerušení. Pacienti, kteří během léčby nebo po léčbě vykazovali známky jaterní insuficience, by měli být odpovídajícím způsobem častěji sledováni.
Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou: při použití nukleosidových analogů byla hlášena laktátová acidóza (při absenci hypoxémie), někdy fatální, obvykle spojená s těžkou hepatomegalií a steatózou jater. Protože entekavir je analog nukleosidů, toto riziko nelze vyloučit. Léčba analogy nukleosidů by měla být přerušit v případě zvýšených hladin aminotransferáz, progresivní hepatomegalie nebo metabolické / mléčné acidózy neznámé etiologie.
Benigní zažívací příznaky, jako je nevolnost, zvracení a bolest břicha, mohou naznačovat vývoj laktátové acidózy. Závažné případy, někdy fatální, byly spojeny s pankreatitidou, selháním jater / tukovým onemocněním jater, selháním ledvin a zvýšenými hladinami kyseliny mléčné v séru. Při podávání nukleosidových analogů pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory pro onemocnění jater je třeba postupovat opatrně. Tito pacienti musí být pečlivě sledováni.
Aby lékaři odlišili zvýšení aminotransferáz v důsledku léčebné odpovědi od potenciálně souvisejících s laktátovou acidózou, měli by zajistit, aby změny ALT byly spojeny se zvýšením dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.
Rezistence a zvláštní opatření pro pacienty rezistentní na lamivudin: mutace v HBV polymeráze, které dekódují substituce rezistence na lamivudin, mohou vést k následnému výskytu sekundárních substitucí, včetně těch spojených s rezistencí na entekavir (ETVr). U malého procenta pacientů refrakterních na lamivudin byly mutace ETVr, zbytky rtT184, rtS202 nebo rtM250 přítomni na počátku.U pacientů s HBV rezistentní na lamivudin je vyšší riziko vzniku následné rezistence na entekavir ve srovnání s pacienty rezistentními na lamivudin.Kumulativní pravděpodobnost vzniku genotypů rezistentních na entekavir po 1, 2, 3, 4 a 5 letech léčba ve studiích refrakterních na refrakterní na lamivudin byla 6%, 15%, 36%, 47%a 51%. Virologická odpověď by měla být často sledována v populaci refrakterní na lamivudin a u pacientů se suboptimální virologickou léčbou by mělo být provedeno vhodné testování rezistence. odpověď po 24 týdnech Při léčbě entekavirem je třeba zvážit úpravu léčby (viz body 4.5 a 5.1).
Transplantace jater: jsou k dispozici omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti entekaviru u příjemců transplantace jater.Před a během terapie entekavirem u příjemců transplantace jater, kteří dostávají cyklosporin nebo takrolimus, je třeba pečlivě vyhodnotit renální funkce (viz bod 5.2).
Souběžná infekce hepatitidou C nebo D: neexistují žádné údaje o účinnosti entekaviru u pacientů současně infikovaných viry hepatitidy C nebo D.
Pacienti souběžně infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) / HBV, kteří nedostávají souběžnou antiretrovirovou léčbu: entekavir nebyl hodnocen u pacientů souběžně infikovaných HIV / HBV, kteří nedostávali souběžnou účinnou léčbu HIV. Nástup rezistence na HIV byl pozorován, když byl entekavir použit k léčbě chronické infekce hepatitidy B u pacientů infikovaných HIV, kteří nedostávali vysoce aktivní antiretrovirovou terapii (HAART) (viz bod 5.1). Léčba entekavirem by proto neměla být používána u pacientů souběžně infikovaných HIV / HBV, kteří nejsou léčeni přípravkem HAART. Entecavir nebyl studován pro léčbu infekce HIV a pro toto použití se nedoporučuje.
Pacienti souběžně infikovaní HIV / HBV, kteří jsou souběžně léčeni antiretrovirotiky: entekavir byl studován u 68 dospělých infikovaných současně HIV / HBV, kteří dostávali HAART obsahující lamivudin (viz bod 5.1). Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u HIV-infikovaných HBeAg negativních pacientů. O pacientech souběžně infikovaných HIV s nízkým počtem buněk CD4 (buňky / mm3) jsou omezené údaje.
Všeobecné: pacienti by měli být upozorněni, že nebylo prokázáno, že by léčba entekavirem snižovala riziko přenosu HBV, a proto by měla být nadále přijímána odpovídající opatření.
Maltitol: Perorální roztok Baraclude obsahuje maltitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat. Tablety Baraclude neobsahují maltitol a mohou je užívat pacienti s intolerancí fruktózy.
Parahydroxybenzoáty: Perorální roztok Baraclude obsahuje konzervační látky methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, které mohou způsobit alergické reakce (možná opožděné).
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce -
Protože je entekavir eliminován primárně ledvinami (viz bod 5.2), současné podávání s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo soutěží s aktivní tubulární sekrecí, může zvýšit sérové koncentrace obou léčivých přípravků. Kromě lamivudinu, adefovir-dipivoxilu a tenofovir-disoproxil-fumarátu nebyly hodnoceny účinky současného podávání entekaviru s léčivými přípravky, které jsou eliminovány ledvinami nebo ovlivňují funkci ledvin. Pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska nežádoucích účinků, které mohou nastat při současném podávání entekaviru s takovými léčivými přípravky.
Mezi entekavirem a lamivudinem, adefovirem nebo tenofovirem nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce.
Entecavir není substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450 (CYP450) (viz bod 5.2). Lékové interakce přenášené CYP450 proto u entekaviru pravděpodobně nenastanou.
04.6 Těhotenství a kojení -
Neexistují adekvátní studie týkající se použití entekaviru u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Baraclude by neměl být používán během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Protože potenciální rizika pro vývoj plodu nejsou známa, měly by ženy v plodném věku používat účinnou antikoncepci.
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích entekaviru na přenos HBV z matky na novorozence.
Proto je třeba přijmout vhodná opatření, aby se zabránilo získávání HBV u novorozenců.
Není známo, zda se entekavir vylučuje do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování entekaviru do mateřského mléka. Kojení se během léčby přípravkem Baraclude nedoporučuje.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje -
Nebyly provedeny žádné studie schopnosti řídit a obsluhovat stroje.Na základě farmakodynamického profilu entekaviru se neočekávají žádné účinky na tyto činnosti.Běžným nežádoucím účinkem, který může narušit schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje, jsou závratě, únava a ospalost.
04.8 Nežádoucí účinky -
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na čtyřech klinických studiích, ve kterých bylo 1720 pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B léčeno entekavirem 0,5 mg / den (n = 679), entekavirem 1 mg / den (n = 183) nebo lamivudinem (n = 858) ) po dobu až 107 týdnů V těchto studiích byly bezpečnostní profily entekaviru a lamivudinu, včetně laboratorních abnormalit, podobné.
Nejčastějšími nežádoucími účinky jakékoli závažnosti, s alespoň jedním možným vztahem k entekaviru, byly: bolest hlavy (9%), únava (6%), závratě (4%) a nauzea (3%).
Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou entekavirem, jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů. Frekvence je definována jako velmi častá (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
Zkušenosti u pacientů, kteří nikdy nebyli léčeni nukleosidy (HBeAg pozitivní nebo negativní):
Bezpečnostní profil je založen na expozici entekaviru 0,5 mg jednou denně po dobu mediánu 53 týdnů.
Poruchy nervového systému: časté: bolest hlavy, závratě, somnolence
Gastrointestinální poruchy: časté: zvracení, průjem, nevolnost, dyspepsie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
časté: únava
Psychiatrické poruchy: časté: nespavost
Laboratorní abnormality: 2% pacientů měla zvýšení ALT, a to> 10krát horní hranici normálu (ULN) a> 2krát vyšší než výchozí hodnota, 5% mělo zvýšení ALT> 3krát výchozí hodnoty a 2krát výchozí hodnoty s celkovým bilirubinem> 2x ULN a> 2x výchozí hodnota . Hladiny albuminové amylázy> 3násobek výchozí hodnoty u 2%, hladiny lipázy> 3násobek výchozí hodnoty u 11% a krevních destiček
Léčba po 48 týdnech: Pokračující léčba entekavirem po střední dobu 96 týdnů neprokázala žádné nové bezpečnostní signály. Zkušenosti u pacientů rezistentních na lamivudin:
Profil bezpečnosti je založen na expozici entekaviru 1 mg jednou denně po dobu mediánu 69 týdnů.
Poruchy nervového systému: velmi časté: bolest hlavy
časté: závratě, ospalost
Gastrointestinální poruchy: časté: zvracení, průjem, nevolnost, dyspepsie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
časté: únava
Psychiatrické poruchy: časté: nespavost
Laboratorní abnormality: 2% pacientů mělo zvýšení ALT, a to> 10krát horní hranici normálu (ULN) a> 2krát vyšší než výchozí hodnoty, 4% mělo zvýšení ALT> 3krát výchozí hodnoty a 2násobek výchozích hodnot s celkovým bilirubinem> 2 krát horní hranice normálu a> 2násobek výchozích hodnot. Hladiny amylázy> 3násobek výchozí hodnoty se vyskytly u 2% pacientů, hladiny lipázy> 3násobek výchozí hodnoty u 18% a krevních destiček
Léčba po 48 týdnech: Pokračující léčba entekavirem po střední dobu 96 týdnů neprokázala žádné nové bezpečnostní signály.
Vzplanutí při léčbě: Ve studiích pacientů bez předchozí léčby nukleosidy došlo během léčby u 2 % pacientů léčených entekavirem ke zvýšení ALT> 10krát ULN a> 2násobek výchozí hodnoty oproti 4 % pacientů léčených lamivudinem. Ve studiích pacientů rezistentních na lamivudin došlo během léčby u 2% pacientů léčených entekavirem ke zvýšení ALT> 10krát ULN a> 2násobek výchozí hodnoty oproti 11% pacientů léčených lamivudinem. U pacientů léčených entekavirem došlo ke zvýšení ALT během léčby medián doby do elevace 4 až 5 týdnů, obvykle odezněl při pokračující léčbě a ve většině případů byl spojen se sníženou virovou zátěží ≥ 2 log10 / ml, která předcházela nebo se shodovala se zvýšením ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater.
Exacerbace po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byly hlášeny u pacientů, kteří přerušili léčbu virem hepatitidy B, včetně léčby entekavirem (viz bod 4.4). Nukleosidy, 6% pacientů léčených entekavirem a 10% pacientů léčených lamivudinem Zvýšení ALT (> 10krát ULN a> 2krát referenční hodnoty [minimální hodnoty na počátku nebo měření při „poslední podané dávce]) během sledování po léčbě. U pacientů dosud neléčených nukleosidy léčených entekavirem měla zvýšení ALT průměrnou dobu do zvýšení 23 - 24 týdnů a 86% (24/28) zvýšení ALT se vyskytlo u HBeAg negativních pacientů.Ve studiích pacientů rezistentních na lamivudin mělo sledování pouze omezený počet pacientů, 11% pacientů léčených entekavirem a u žádného z pacientů léčených lamivudinem nedošlo během sledování po léčbě ke zvýšení ALT.
V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, pokud pacienti dosáhli prespecifické odpovědi. Pokud je léčba ukončena bez ohledu na odpověď na terapii, může být rychlost zvýšení ALT po léčbě vyšší.
Zkušenosti u pacientů souběžně infikovaných HIV: Bezpečnostní profil entekaviru u omezeného počtu pacientů souběžně infikovaných HIV / HBV podstupujících léčbu HAART (vysoce aktivní antiretrovirová terapie) byl podobný bezpečnostnímu profilu monoinfikovaných pacientů s HBV (viz bod 4.4) Pohlaví / věk: nebyl žádný zjevný rozdíl v bezpečnostním profilu entekaviru s ohledem na pohlaví (≈ 25% žen v klinických studiích) nebo věk (≈ 5% pacientů> 65 let).
Dekompenzovaná cirhóza: U pacientů s dekompenzovanou cirhózou byla pozorována vyšší míra závažných nežádoucích účinků na játra ve srovnání s procenty pacientů se zachovanou funkcí jater. Toto pozorování je založeno na omezených zkušenostech u 45 pacientů s Child-Pughovým skóre ≥ 7 při zahájení léčby entekavirem.
Zkušenosti po uvedení přípravku na trh: Kromě nežádoucích účinků léčiva zjištěných během klinických studií byly během používání entekaviru po registraci zjištěny následující nežádoucí účinky:
Poruchy imunitního systému: frekvence není známa: anafylaktoidní reakce
Poruchy kůže a podkožní tkáně: frekvence není známa: vyrážka, alopecie.
04.9 Předávkování -
Hlášené případy předávkování entekavirem u pacientů jsou omezené. Zdraví jedinci, kteří dostávali až 20 mg / den po dobu 14 dnů a jednotlivé dávky až do 40 mg, neměli žádné neočekávané nežádoucí účinky.
V případě předávkování by měl být pacient sledován z hlediska známek toxicity a měla by mu být poskytnuta odpovídající standardní podpůrná léčba.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: nukleosidy a inhibitory reverzní transkriptázy nukleotidy
ATC kód: J05AF10
Mechanismus účinku: entekavir, nukleosidový analog guanosinu aktivní proti polymerázě HBV, je účinně fosforylován na formu aktivního trifosfátu (TP), která má intracelulární poločas rozpadu 15 hodin. Soutěží s přírodním substrátem deoxyguanosin TP, entecavit-TP funkčně inhibuje 3 aktivity virové polymerázy: aktivaci HBV polymerázy, reverzní transkripci negativního řetězce DNA vycházející z pregemonické messengerové RNA a syntézu pozitivního řetězce HBV DNA. Ki entecaviru-TP pro HBV DNA polymerázu je 0,0012 mcM. Entecavir-TP je slabým inhibitorem buněčné DNA polymerázy α, β a δ s hodnotami Ki 18 až 40 mcM. Kromě toho vysoké expozice entekaviru nemají významné nepříznivé účinky na y polymerázy nebo mitochondriální syntézu DNA na buňky HepG2 (Ki> 160 mcM).
Antivirová aktivita: entekavir inhiboval syntézu HBV DNA (50% redukce, EC50) při koncentraci 0,004 μM v lidských buňkách HepG2 transinfikovaných divokým typem HBV. Střední hodnota EC50 pro entekavir proti LVDr HBV (rtL 180M a rtM204V) byla 0,026 μM (rozmezí 0,010 - 0,059 μM) Rekombinantní viry se substitucemi rtN236T nebo rtA181V rezistentními na adefovir zůstaly plně citlivé na entekavir.
Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti laboratornímu panelu a klinickým izolátům HIV-1 provedená pomocí různých buněk a metod poskytla hodnoty EC50 v rozmezí od 0,026 do> 10 μM; nejnižší hodnoty EC50 byly pozorovány při nízkých hladinách byl použit virus. V buněčné kultuře entekavir vybral substituci M184I v mikromolárních koncentracích, což potvrzuje inhibiční tlak entekaviru při vysokých koncentracích. Varianty HIV obsahující substituci M184V vykazovaly ztrátu citlivosti na entekavir (viz bod 4.4).
V kombinovaném testu HBV v buněčné kultuřeabakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir nebo zidovudin nebyly antagonisty anti-HBV aktivity entekaviru ve velkém procentu koncentrací. V antivirovém testu HIV entekavir v mikromolárních koncentracích nebyl antagonistou aktivity proti HIV v buněčné kultuře z těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.
Rezistence v buněčné kultuře: vzhledem k divokému typu HBV viry LVDr obsahující substituce rtM204V a rtL180M v rámci reverzní transkriptázy vykazují 8násobné snížení citlivosti na entekavir. Začlenění dalších substitucí aminokyselin rtT184, rtS202 a / nebo rtM250 způsobuje sníženou citlivost na entekavir v buněčné kultuře. Substituce pozorované u klinických izolátů (rtT184A, C, F, G, I, L, M nebo S; rtS202 C, G nebo I; a / nebo rtM250I, L nebo V) vedly k další 16- až 741násobný pokles citlivosti na entekavir ve srovnání s virem divokého typu. Jediná substituce ETVr (rezistence na entekavir) rtT184, rtS202 a rtM250 mají pouze mírný účinek na citlivost na entekavir a nebyly pozorovány při absenci LVDr substituce (rezistence na lamivudin) u více než 1 000 vzorků pacientů. Rezistence je zprostředkována sníženou inhibiční vazbou na narušenou inv Řady HBV a rezistentní HBV vykazují sníženou replikační kapacitu v buněčné kultuře.
Klinické zkušenosti: Prokázání přínosu je založeno na histologických, virologických, biochemických a sérologických reakcích po 48 týdnech léčby v aktivních kontrolovaných klinických studiích na 1633 dospělých s chronickou infekcí hepatitidy B a na důkazu replikace viru.
Ve všech studiích bylo histologické zlepšení definováno jako ≥ 2bodové snížení Knodellova nekroinflamačního indexu oproti výchozím hodnotám bez zhoršení skóre Knodellovy fibrózy.
Odpovědi u pacientů s výchozím skóre Knodellovy fibrózy 4 (cirhóza) byly srovnatelné se všemi odpověďmi na všechna opatření účinnosti (všichni pacienti měli kompenzované onemocnění jater) .Hodnota vysokého indexu aktivity Knodellova histologického (HAI) (> 10) na počátku byla spojena s většími histologické zlepšení u pacientů dosud neléčených nukleosidy.
U pacientů s HBeAg pozitivních na nukleosidy dosud nebyly výchozí hodnoty ALT ≥ 2 x ULN a výchozí hladina HBV DNA ≤ 9,0 log 10 kopií / ml spojeny s vysokou mírou virologické odpovědi (48. týden HBV DNA
Zkušenosti u pacientů dosud neléčených nukleosidy s kompenzovaným onemocněním jater:
Výsledky 48týdenních, randomizovaných, dvojitě zaslepených studií porovnávajících entekavir (ETV) a lamivudin (LVD) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů jsou uvedeny v následující tabulce:
* hodnota p vs. lamivudin
pacientům s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)
b primární cíl
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií / ml)
Zkušenosti u pacientů rezistentních na lamivudin:
Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii lamivudin-rezistentních HBeAg pozitivních pacientů s 85% pacientů s mutacemi LVDr na počátku byli pacienti užívající lamivudin při vstupu do studie převedeni na entekavir 1 mg jednou denně, bez období vymývání nebo překrývání (n = 141), nebo pokračuje lamivudinem 100 mg jednou denně (n = 145). Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v tabulce níže.
* hodnota p vs. lamivudin
pacientům s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)
b primární cíl
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií / ml)
Výsledky po 48 týdnech léčby:
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo během druhého roku léčby splněna před specifická kritéria odpovědi. Kritériem odpovědi byla virologická suprese HBV (HBV DNA
Pacienti dosud neléčení nukleosidy:
HBeAg pozitivní (studie 022): léčba entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 354) vedla kumulativní míře odpovědi 80% pro HBV DNA
Na konci dávkování mělo HBV DNA mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), 81% z 243 pacientů léčených entekavirem a 39% ze 164 pacientů léčených lamivudinem.
HBeAg negativní (studie 027): Léčba entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 325) vedla kumulativní míře odpovědi 94% pro HBV DNA
U pacientů, kteří reagovali na protokol, bylo kritérium odpovědi zachováno po dobu až 24 týdnů sledování po léčbě u 75 % (83/111) pacientů, kteří reagovali na léčbu entekavirem, a to až k 73 % (68/93) z těchto pacientů. kteří odpověděli na léčbu lamivudinem ve studii 022 a 46% (131/286) těch, kteří odpověděli na entekavir, oproti 31% (79/253) těch, kteří odpověděli na léčbu lamivudinem ve studii 027. Do 48 týdnů po sledování po na konci léčby ztratil značný počet HBeAg negativních pacientů odpověď.
Výsledky jaterní biopsie: 57 pacientů z klíčových studií provedených u pacientů dosud neléčených nukleosidy 022 (HBeAg pozitivní) a 027 (HBeAg negativní), zapsaných do studie převalit se dlouhodobě byli hodnoceni na dlouhodobých jaterních histologických výsledcích. V pivotních studiích bylo dávkování entekaviru 0,5 mg denně (průměrná expozice 85 týdnů) a v pivotní studii převalit se 1 mg denně (průměrná expozice 177 týdnů) a původně 51 pacientů ve studii převalit se dostávali také lamivudin (medián trvání 29 týdnů). Z těchto pacientů mělo 55/57 (96%) histologické zlepšení, jak je definováno výše (viz výše), a 50/57 (88%) snížilo skóre Ishakovy fibrózy ≥ 1 bod. U pacientů s výchozím skóre Ishakovy fibrózy ≥ 2, 25/43 (58%) vykázalo pokles o ≥ 2 body. U všech pacientů (10/10) s výchozí fibrózou nebo pokročilou cirhózou (Ishakovo skóre fibrózy 4, 5 nebo 6) došlo k poklesu o ≥ 1 bod (medián poklesu od výchozí hodnoty byl 1, 5 bodu). V době dlouhodobé biopsie měli všichni pacienti HBV DNA
Rezistentní na lamivudin:
HBeAg pozitivní (studie 026): léčba entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 141) vedla k 30% kumulativní míře odpovědi na DNA HBV
U 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě entekavirem po 52 týdnech (medián 96 týdnů), došlo u 40% pacientů k HBV DNA
Věk / pohlaví:
U entekaviru nebyl zjevný rozdíl v účinnosti, pokud jde o rozdíly v pohlaví (25% žen v klinických studiích) nebo věku (5% pacientů> 65 let).
Zvláštní populace
Pacienti souběžně infikovaní HIV / HBV souběžně léčeni HAART: studie 038 zahrnovala 67 HBeAg pozitivních a 1 HBeAg negativních pacientů souběžně infikovaných HIV. Pacienti vykazovali stabilní, kontrolovaný HIV (placebo placeba HIV (n = 17) po dobu 24 týdnů, po nichž následovalo dalších 24 týdnů, kdy byl všem pacientům podáván entekavir. Po 24 týdnech bylo snížení virové zátěže HBV významně vyšší. U entekaviru (-3,65) vs nárůst o 0,11 log10 kopií / ml). U pacientů původně zařazených k léčbě entekavirem byla redukce HBV DNA po 48 týdnech -4,20 log10 kopií / ml, normalizace ALT se objevila u 37% pacientů s abnormalitami ALT na počátku a nikdo nedosáhl sérokonverze HBeAg. Pacienti souběžně infikovaní HIV / HBV, kteří nejsou současně s HAART: entekavir nebyl hodnocen u pacientů souběžně infikovaných HIV / HBV, kteří nedostávali souběžnou účinnou léčbu HIV. U pacientů souběžně infikovaných HIV / HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez HAART, bylo hlášeno snížení HIV RNA. V některých případech byl pozorován výběr varianty HIV M184V, což může mít důsledky pro volbu režimů HAART, které může pacient v budoucnu užívat. Entekavir by proto neměl být používán u tohoto typu populace kvůli potenciálu rozvoje odolnost vůči HIV (viz bod 4.4).
Pacienti s nekompenzovaným onemocněním jater: Otevřená, randomizovaná studie porovnávající entekavir 1,0 mg jednou denně a adefovir 10 mg jednou denně u pacientů s jaterní dekompenzací pokračuje.
Klinická rezistence: U pacientů, kteří byli původně léčeni v klinických studiích entekavirem 0,5 mg (dosud neléčený nukleosidy) nebo 1,0 mg (rezistentní na lamivudin) a 24týdenním měřením DNA HBV DNA během léčby nebo později, byla sledována rezistence.
V klinických studiích trvajících až 240 týdnů byl genotypový důkaz substitucí ETVr u pacientů s rtT184, rtS202 nebo rtM250 u pacientů dosud neléčených nukleosidy identifikován u 3 pacientů léčených entekavirem, z nichž 2 také zaznamenali virologický průlom (viz Tyto substituce byly pozorovány pouze u přítomnost substitucí LVDr (rtM204V a rtL180M).
a Výsledky odrážejí použití 1 mg dávky entekaviru u 147 ze 149 pacientů ve 3. roce, u všech pacientů ve 4. a 5. roce a kombinovaná terapie entekavirem a lamivudinem (po níž následuje dlouhodobá terapie entekavirem) pro medián 20 týdnů u 130 ze 149 pacientů ve 3. roce a po dobu 1 týdne u 1 ze 121 pacientů ve 4. roce ve studii převrácení.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA při léčbě pomocí PCR po dobu 24 týdnů nebo až 58 týdnů (rok 1), po 58 týdnech až 102 týdnech (rok 2), po 102 týdnech až 156 týdnů (rok 3 ), po 156 týdnech až 204 týdnech (rok 4) nebo po 204 týdnech až 252 týdnech (rok 5).
c Pacienti, kteří také podstoupili náhradu LVDr.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu v HBV DNA pomocí PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci okénkového časového bodu.
Substituce ETVr (kromě substitucí LVDr rtM204V / I ± rtL180M) byly na počátku pozorovány u izolátů od 10/187 (5%) pacientů rezistentních na lamivudin léčených entekavirem a sledovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může tyto substituce rezistence vybrat a že mohou existovat s nízkou frekvencí před léčbou entekavirem.
Během 240 týdnů došlo u 3 z 10 pacientů k virologickému odrazu (zvýšení o ≥ 1 log10 nad nejnižší hodnotu). Nástup rezistence na entekavir ve studiích pacientů refrakterních na lamivudin během 240 týdnů je shrnut v následující tabulce.
a Výsledky odrážejí použití kombinované terapie entekavirem a lamivudinem (následovanou dlouhodobou terapií entekavirem) po dobu 13 týdnů u 48 z 80 pacientů ve 3leté studii, medián 38 týdnů u 10 z 52 pacientů v 4letá a 16týdenní studie u 1 z 33 pacientů v 5leté studii převrácení.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA během léčby pomocí PCR v období 24 týdnů až 58 týdnů (rok 1), po 58 týdnech až 102 týdnech (rok 2), po 102 týdnech až 156 týdnech (rok 3), po 156 týdnech až 204 týdnech (rok 4) nebo po 204 týdnech až 256 týdnů (rok 5).
c Pacienti, kteří také podstoupili náhradu LVDr.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu v HBV DNA pomocí PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci okénkového časového bodu.
a vznik rezistence vůči ETV každý rok; virologický odskok / rok.
Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s HBV DNA
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Vstřebávání: entekavir je rychle absorbován s vrcholovými plazmatickými koncentracemi mezi 0,5 a 1,5 hodinami. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Na základě vylučování původního léčiva močí se biologická dostupnost odhaduje na nejméně 70%. Po opakovaném dávkování 0,1 až 1 mg dochází k úměrnému zvýšení hodnot Cmax a AUC. Ustáleného stavu je dosaženo mezi 6 a 10 dny po podání jednou denně s dvojnásobkem doby akumulace. Ustálený stav Cmax a Cmin je 4,2 a 0,3 ng / ml pro dávku 0,5 mg, respektive 8,2 a 0,5 ng / ml pro dávku 1 mg. Tablety a perorální roztok byly u zdravých subjektů ekvivalentní; obě farmaceutické formy lze tedy zaměnit.
Podání 0,5 mg entekaviru se standardním jídlem s vysokým obsahem tuku (945 kcal, 54,6 g tuku) nebo lehkým jídlem (379 kcal, 8,2 g tuku) mělo za následek minimální zpoždění absorpce (1 - 1,5 hodiny na plný žaludek vs. 0,75 hodiny na prázdný žaludek), pokles Cmax o 44 - 46% a pokles AUC o 18 - 20%. Snížení Cmax a AUC s jídlem není považováno za klinicky významné u pacientů dosud neléčených nukleosidy, ale může ovlivnit účinnost u pacientů rezistentních na lamivudin (viz bod 4.2).
Rozdělení: odhadovaný distribuční objem entekaviru je vyšší než celková tělesná voda. Vazba na plazmu na proteiny lidského séra in vitro è 13%.
Metabolismus: entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymatického systému CPYP450. Po podání 14C-entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a menší množství metabolitů fáze II, glukuronidu a jeho sulfátových konjugátů.
Odstranění: entekavir je eliminován převážně ledvinami s vymočením nezměněného léčiva močí v ustáleném stavu přibližně 75% dávky. Renální clearance je nezávislá na dávce a pohybuje se od 360 do 471 ml / min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak zřetelnou tubulární sekrecí. Po dosažení maximálních hladin plazmatická koncentrace entekaviru klesala bi-exponenciálně s terminálním eliminačním poločasem 128-149 hodin. Pozorovaný akumulační index léčiva je dvakrát při dávkování jednou denně, což naznačuje účinný akumulační poločas přibližně 24 hodin.
Onemocnění jater: farmakokinetické parametry u pacientů se středně závažným až závažným onemocněním jater jsou podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.
Selhání ledvin: Clearance entekaviru klesá s klesající clearance
kreatininu. Během 4hodinové hemodialýzy bylo odstraněno 13% dávky a 0,3% bylo odstraněno pomocí CAPD. Farmakokinetické údaje entekaviru po jednorázové dávce 1 mg (u pacientů bez chronické infekce hepatitidou B) jsou uvedeny v následující tabulce:
Transplantace jater: Expozice entekaviru u pacientů infikovaných HBV, kteří podstoupili léčbu transplantací jater stabilní dávkou cyklosporinu A nebo takrolimu (n = 9), byla 2krát vyšší než expozice u zdravých subjektů s normální funkcí ledvin. Porucha funkce ledvin L přispěla ke zvýšení expozice entekaviru u těchto pacientů (viz bod 4.4).
Sex: AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, kvůli rozdílům ve funkci ledvin a hmotnosti.Po úpravách rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyly žádné rozdíly v expozici mezi muži a ženami.
Senioři: účinek na věk ve farmakokinetice entekaviru byl hodnocen porovnáním starších subjektů s věkovým rozsahem 65 až 83 let (průměrný věk u žen 69 let, u mužů 74) s mladými subjekty ve věkovém rozmezí 20 a 40 let (průměrný věk v ženy 29 let, u mužů 25). AUC byla o 29% vyšší u starších osob než u mladých subjektů, zejména kvůli rozdílům ve funkci ledvin a hmotnosti.Po úpravách o rozdíly v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti vykazovaly starší subjekty vyšší AUC.vysoké o 12,5% mladých subjektů . Populační farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve věku 16 až 75 let neprokázala, že věk významně ovlivňuje farmakokinetiku entekaviru.
Závod: populační farmakokinetická analýza neprokázala, že rasa významně ovlivňuje farmakokinetiku entekaviru, ale závěry lze vyvodit pouze pro kavkazské a asijské skupiny, protože subjektů z jiných kategorií bylo příliš málo.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti -
V toxikologických studiích s opakovanou dávkou u psů "byl pozorován reverzibilní perivaskulární zánět centrálního nervového systému. Tento zánět však nebyl detekován při dávkách 9 a 10krát vyšších než u lidí (při podávání dávek 0,5 a 1 mg)" nenastalo ve studiích opakovaných dávek u jiných druhů, včetně opic léčených entekavirem denně po dobu 1 roku v dávkách ≥ 100násobek dávek podávaných lidem.
V reprodukčních toxikologických studiích, ve kterých byl zvířatům podáván entekavir po dobu 4 týdnů, nebyla při vysokých dávkách u samců ani samic potkanů pozorována žádná ztráta plodnosti. Změny ve varlatech (seminiferní tubulární degenerace) byly pozorovány v toxikologických studiích s opakovanými dávkami u hlodavců a psů při dávkách ≥ 26násobek dávek podávaných lidem. Změny ve varlatech nebyly pozorovány v roční studii na opicích.
U březích potkanů a králíků, kterým byl podáván entekavir, žádná skutečná úroveň embryotoxicity nebo toxicity pro matku neodpovídala dávkám ≥ 21násobku dávek podávaných lidem. Při vysokých dávkách byly u potkanů pozorovány následující účinky: toxicita pro matku, embryofetální toxicita (resorpce), snížení tělesné hmotnosti plodu, malformace ocasu a obratlů, snížená osifikace (obratlů, koster a falangů) a extra bederní obratel. Při vysokých dávkách byly u králíků pozorovány následující účinky: embryofetální toxicita (resorpce), snížená osifikace (hyoidní kosti), nárůst případů 13. žebra. U potomků nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky.V samostatné studii, ve které byl entekavir podáván v dávce 10 mg / kg gravidním a kojícím samicím potkanům, byla pozorována jak fetální expozice entekaviru, tak sekrece entekaviru v mléce.
Genotoxicita nebyla pozorována ani testem Amesovy mikrobiální mutagenity, testem genové mutace savčích buněk, ani testem transformace embryonálních buněk syrského křečka. Studie mikrojádra i studie opravy DNA u potkanů byly negativní. Entecavir byl klastogenní v kulturách lidských lymfocytů v koncentracích podstatně vyšších, než jaké byly dosaženy v klinickém prostředí.
Ve dvouletých studiích kancerogenity: u samců myší zvýšené případy plicních nádorů při dávkách ≥ 4 a ≥ 2násobek dávek u lidí při dávkách 0,5 mg, respektive 1 mg. Vývoju nádoru předcházela proliferace pneumocytů v plicích, která však nebyla pozorována u potkanů, psů nebo opic, což naznačuje, že klíčová událost ve vývoji rakoviny plic u myší je pravděpodobně druhově specifická. při dlouhodobém podávání byly pozorovány následující účinky: nárůst případů jiných typů nádorů včetně mozkového gliomu u samců a samic potkanů, rakoviny jater u samců myší, benigních vaskulárních nádorů u samic myší a adenomů a karcinomů jater u samice krys. Přesný účinek na hladiny však nelze stanovit. Predikce takových pozorování u lidí není známa.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE -
06.1 Pomocné látky -
Maltitol (E965), citrát sodný, bezvodá kyselina citrónová, methylhydroxybenzoát (E218), propylhydroxybenzoát (E216), aroma (arabská a přírodní aromata), hydroxid sodný k úpravě pH na přibližně 6, kyselina chlorovodíková k úpravě pH na přibližně 6, vyčištěná voda.
06.2 Nekompatibilita “-
Léčivý přípravek nesmí být mísen s vodou, jinými rozpouštědly nebo jinými léčivými přípravky.
06.3 Doba platnosti “-
2 roky
Po otevření lze roztok používat až do data expirace vytištěného na lahvičce.
06.4 Zvláštní opatření pro uchovávání -
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení -
210 ml perorálního roztoku v HDPE lahvičkách s dětským bezpečnostním uzávěrem (polypropylen). Každé balení obsahuje odměrku (polypropylen) s milimetrovými značkami od 1 do 10 ml.
06.6 Návod k použití a zacházení -
Žádné zvláštní pokyny.
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL „ROZHODNUTÍ O REGISTRACI“ -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Business Park Uxbridge
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO -
EU/1/06/343/005
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE -
26. června 2006