Účinné látky: dimethylfumarát (dimethylis fumaras)
Tecfidera 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Tecfidera 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Proč se přípravek Tecfidera používá? K čemu to je?
Co je Tecfidera
Tecfidera je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku dimethyl fumarát.
Co je Tecfidera
Tecfidera se používá k léčbě relabující-remitující roztroušené sklerózy (MS).
Roztroušená skleróza (MS) je chronické onemocnění postihující centrální nervový systém (CNS), včetně mozku a míchy. Relaps-remitentní RS je charakterizována opakovanými záchvaty (relapsy) symptomů postihujících nervový systém. Příznaky se liší od pacienta k pacientovi, ale obvykle zahrnují potíže s chůzí, pocit nerovnováhy a potíže s viděním. Tyto příznaky mohou po odeznění relapsu úplně zmizet, ale některé problémy mohou přetrvávat.
Jak Tecfidera funguje
Zdá se, že přípravek Tecfidera působí tak, že brání obrannému systému těla v poškození mozku a míchy. To může také pomoci oddálit budoucí zhoršení roztroušené sklerózy.
Kontraindikace Kdy by přípravek Tecfidera neměl být používán
Neužívejte přípravek Tecfidera:
- jestliže jste alergický (á) na dimethyl -fumarát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Tecfidera
Přípravek Tecfidera může ovlivnit počet bílých krvinek v krvi, ledvinách a játrech. Než začnete užívat přípravek Tecfidera, lékař vám provede krevní test, aby spočítal počet vašich bílých krvinek a zkontroloval, zda vaše ledviny a játra fungují správně. Lékař bude během léčby provádět testy pravidelně. Pokud se vám během léčby sníží počet bílých krvinek, může lékař zvážit ukončení léčby.
Před užitím přípravku Tecfidera se poraďte se svým lékařem, pokud máte:
- závažné onemocnění ledvin
- závažné onemocnění jater
- onemocnění žaludku nebo střev
- „závažná infekce (jako je zápal plic)“
Děti a dospívající
Přípravek Tecfidera by neměly používat děti a mladiství do 18 let. Bezpečnost a účinnost přípravku Tecfidera není v této věkové skupině známa.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Tecfidera
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat, zejména:
- Léky, které obsahují estery kyseliny fumarové (fumaráty) používané k léčbě psoriázy.
- Léky, které ovlivňují imunitní systém těla, včetně jiných léků používaných k léčbě roztroušené sklerózy, jako fingolimod, natalizumab nebo mitoxantron, nebo některé běžně používané léčby rakoviny.
- Léky, které ovlivňují ledviny, včetně některých antibiotik (používaných k léčbě infekcí), diuretika, některé typy léků proti bolesti (jako je ibuprofen a jiná podobná protizánětlivá léčiva a léky zakoupené bez lékařského předpisu) a léky obsahující lithium .
- Očkování podávaná během užívání přípravku Tecfidera může být méně účinná než obvykle. Užívání přípravku Tecfidera určitými typy očkovacích látek (živé vakcíny) by mohlo způsobit infekci, a proto byste se mu měli vyhnout.
Přípravek Tecfidera s jídlem, pitím a alkoholem
Konzumaci vysoce alkoholických nápojů (více než 30% objemových alkoholu, např. Likérů) větších než malých množství (více než 50 ml) je třeba se vyvarovat do jedné „hodiny od užití přípravku Tecfidera, protože„ alkohol může s tímto léčivem interagovat. To by mohlo způsobit zánět žaludku (gastritida), zejména u lidí, kteří jsou již náchylní k gastritidě.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Těhotenství
Nepoužívejte přípravek Tecfidera, pokud jste těhotná, pokud jste se o tom neporadili se svým lékařem
Čas krmení
Není známo, zda složky přípravku Tecfidera přecházejí do mateřského mléka. Přípravek Tecfidera se nesmí používat během kojení. Váš lékař vám pomůže rozhodnout, zda byste měla přestat kojit nebo léčit přípravkem Tecfidera. To váží přínos kojení pro vaše dítě oproti prospěchu terapie pro něj.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Účinek přípravku Tecfidera na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje není znám. Váš lékař vám řekne, zda vám vaše nemoc umožňuje bezpečně řídit a obsluhovat stroje.
Dávka, způsob a doba podání Jak se přípravek Tecfidera používá: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. V případě pochybností se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Počáteční dávka
120 mg dvakrát denně.
Užívejte tuto počáteční dávku prvních 7 dní a poté užijte pravidelnou dávku
Pravidelná dávka
240 mg dvakrát denně.
Spolkněte každou tobolku vcelku, zapijte trochou vody. Kapsli byste neměli štěpit, drtit, rozpouštět, sát nebo žvýkat, protože to může zvýšit některé nežádoucí účinky.
Užívejte přípravek Tecfidera s jídlem - může pomoci snížit některé běžnější nežádoucí účinky (uvedené v bodě 4).
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Tecfidera
Jestliže jste užil (a) více přípravku Tecfidera, než jste měl (a)
Jestliže jste užil (a) příliš mnoho tobolek, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek Tecfidera
Pokud zapomenete nebo vynecháte dávku, neužívejte dvojnásobnou dávku, abyste nahradili vynechanou dávku.
Zapomenutou dávku můžete užít, pokud mezi jednotlivými dávkami necháte alespoň 4 hodiny. Jinak počkejte na další plánovanou dávku.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Tecfidera
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Vážné vedlejší účinky
Velmi nízké hladiny lymfocytů - Počet lymfocytů (typ bílých krvinek) se může po dlouhou dobu snižovat. Udržování nízké hladiny bílých krvinek po dlouhou dobu může zvýšit riziko infekcí, včetně rizika vzácné mozkové infekce nazývané progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Příznaky PML mohou být podobné jako u relapsu MS. Příznaky mohou zahrnovat nástup nebo zhoršení slabosti na jedné straně těla (hemiparéza); špatná koordinace; změny vidění, myšlení nebo paměti; nebo zmatenost nebo změny osobnosti trvající déle než několik dní.
- Pokud se u vás objeví některý z těchto příznaků, okamžitě zavolejte svého lékaře.
Alergické reakce - nejsou časté a mohou postihnout až 1 ze 100 lidí
Zarudnutí obličeje nebo těla (zrudnutí) je velmi častým nežádoucím účinkem (může postihnout více než 1 z 10 lidí). Pokud však máte zarudnutí a máte některý z těchto příznaků:
- otok obličeje, rtů, úst nebo jazyka
- sípání, potíže s dýcháním nebo dušnost
Přestaňte užívat přípravek Tecfidera a okamžitě vyhledejte lékaře.
Velmi časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout více než 1 z 10 lidí:
- zarudnutí obličeje nebo těla, pocit horka, horka, pálení nebo svědění (zrudnutí)
- řídká stolice (průjem)
- pocit hrozícího zvracení (nevolnost)
- bolest žaludku nebo žaludeční křeče
Užívání léku s jídlem může pomoci snížit výše uvedené nežádoucí účinky.
Přítomnost látek zvaných ketony, které tělo přirozeně produkuje, je velmi často odhalena v testech moči při užívání přípravku Tecfidera.
Poraďte se svým lékařem o tom, jak zvládat tyto nežádoucí účinky. Váš lékař vám může snížit dávku. Nesnižujte dávku, pokud vám to lékař neřekne.
Časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 10 lidí:
- zánět výstelky střeva (gastroenteritida)
- Zvracel
- zažívací potíže (dyspepsie)
- zánět žaludeční sliznice (gastritida)
- gastrointestinální onemocnění
- pocit pálení
- návaly horka, pocit tepla
- svědivá (svědivá) kůže
- vyrážka
- růžové nebo červené skvrny na kůži (erytém)
Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v testech krve nebo moči
- nízká hladina bílých krvinek (lymfocytopenie, leukopenie) v krvi. Snížení počtu bílých krvinek může znamenat, že vaše tělo je méně schopné bojovat s "infekcí. Pokud máte" závažnou infekci (například zápal plic), okamžitě navštivte svého lékaře.
- bílkovina (albumin) v moči
- zvýšené hladiny jaterních enzymů (alaninaminotransferázy, ALT a aspartátaminotransferázy, AST) v krvi
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni daného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Co přípravek Tecfidera obsahuje
Aktivní složkou je dimethyl -fumarát. Tecfidera 120 mg: Jedna tobolka obsahuje 120 mg dimethyl fumarátu.
Tecfidera 240 mg: Jedna tobolka obsahuje 240 mg dimethyl fumarátu.
Dalšími složkami jsou mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, mastek, koloidní bezvodý oxid křemičitý, stearan hořečnatý, triethylcitrát, kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu (1: 1), disperze kopolymeru kyseliny methakrylové a ethylakrylátu (1: 1) 30%, simethicone laurylsulfát sodný, polysorbát 80, želatina, oxid titaničitý (E171), Brilliant Blue FCF (E133), žlutý oxid železitý (E172), šelak, hydroxid draselný a černý oxid železitý (E172).
Popis toho, jak Tecfidera vypadá a obsah balení
Tvrdé enterosolventní tvrdé tobolky Tecfidera 120 mg jsou zelené a bílé s potiskem „BG-12 120 mg“ a jsou k dispozici v baleních obsahujících 14 tobolek.
Tvrdé enterosolventní tobolky Tecfidera 240 mg jsou zelené a potištěné „BG-12 240 mg“ a jsou k dispozici v baleních obsahujících 56 nebo 168 tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TECFIDERA 120 - 240 MG TVRDÉ GASTRORESISTANTNÍ Kapsle.
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Tecfidera 120 mg tobolka
Jedna tobolka obsahuje 120 mg dimethyl fumarátu.
Tecfidera 240 mg tobolka
Jedna tobolka obsahuje 240 mg dimethyl fumarátu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá gastrorezistentní kapsle
Tecfidera 120mg tobolka
Zelená a bílá enterosolventní tvrdá tobolka s potiskem „BG-12 120 mg“.
Tecfidera 240 mg tobolka
Zelená tvrdá tobolka, odolná vůči žaludku, s potiskem „BG-12 240 mg“
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Tecfidera je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (důležité informace o populacích, u nichž byla prokázána účinnost, viz bod 5.1).
04.2 Dávkování a způsob podání
Léčba by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onemocnění.
Dávkování
Počáteční dávka je 120 mg dvakrát denně. Po 7 dnech se dávka zvýší na doporučenou dávku 240 mg dvakrát denně.
Dočasné snížení dávky na 120 mg dvakrát denně může snížit nástup zrudnutí a gastrointestinálních nežádoucích účinků. Do 1 měsíce by měla být obnovena doporučená dávka 240 mg dvakrát denně.
Tecfidera se musí užívat s jídlem (viz bod 5.2). Užívání přípravku Tecfidera s jídlem může zlepšit snášenlivost u pacientů, kteří mohou být náchylní k zarudnutí nebo gastrointestinálním nežádoucím reakcím (viz body 4.4, 4.5 a 4.8).
Senioři
Klinické studie přípravku Tecfidera zahrnovaly omezený počet pacientů ve věku 55 let a starších a nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné určit, zda reagují odlišně než mladší pacienti (viz bod 5.2). Na základě mechanismu účinku účinné látky neexistuje žádný teoretický důvod, proč je u starších osob nutná úprava dávky.
Porucha funkce ledvin a jater
Přípravek Tecfidera nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Na základě klinických farmakologických studií není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Při léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Tecfidera u dětí a mladistvých ve věku od 10 do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Tecfidera u dětí mladších 10 let pro „Relapsující remitující indikace roztroušené sklerózy“.
Způsob podání
K perorálnímu podání.
Kapsle ani její obsah by se neměly drtit, dělit, rozpouštět, sát nebo žvýkat, protože enterosolventní povlak mikrobletek brání dráždivým účinkům na střevo.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Krevní testy / laboratorní rozbory
V klinických studiích u subjektů léčených přípravkem Tecfidera byly pozorovány laboratorní změny renálních a jaterních funkcí (viz bod 4.8).Klinické důsledky těchto změn nejsou známy. Vyhodnocení funkce ledvin (např. Kreatininu, hodnot dusíku v krvi močoviny a analýzy moči) a funkce jater (např. Alaninaminotransferázy, ALT a aspartátaminotransferáza (AST) se doporučují před zahájením léčby, po 3 a 6 měsících léčby a poté každých 6–12 měsíců, jak je klinicky indikováno.
U pacientů léčených přípravkem Tecfidera se může vyvinout závažná a prodloužená lymfopenie (viz bod 4.8). Přípravek Tecfidera nebyl studován u pacientů s již existujícím nízkým počtem lymfocytů a při léčbě těchto pacientů je nutná opatrnost. Před zahájením léčby přípravkem Tecfidera by měl být proveden aktualizovaný kompletní krevní obraz, včetně lymfocytů. Pokud je počet lymfocytů nižší než normální rozmezí, je třeba před zahájením léčby přípravkem Tecfidera provést pečlivé zhodnocení možných příčin.
Po zahájení terapie by měl být každé 3 měsíce vyhodnocen kompletní krevní obraz, včetně lymfocytů. U pacientů s počty lymfocytů
Počty lymfocytů by měly být monitorovány, dokud se neobnoví. Po uzdravení a při absenci alternativních léčebných možností by rozhodnutí, zda po vysazení léčby znovu zahájit léčbu přípravkem Tecfidera, měla být založena na klinickém posouzení.
Magnetická rezonance (MRI)
Před zahájením léčby přípravkem Tecfidera by měla být k dispozici referenční magnetická rezonance (obvykle do 3 měsíců). Potřeba dalších vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) by měla být posouzena v souladu s národními a místními doporučeními. Zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) lze považovat za součást zvyšování bdělosti u pacientů, u nichž se předpokládá zvýšené riziko PML. Pokud je klinicky podezření na PML, měla by být pro diagnostické účely neprodleně provedena magnetická rezonance.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U přípravku Tecfidera a dalších přípravků obsahujících fumarát byly zaznamenány případy PML v „prostředí závažné a prodloužené lymfopenie. PML je“ oportunní infekce způsobená virem Johna Cunninghama (JCV), která může být smrtelná nebo může mít za následek těžkou invaliditu. PML se může vyskytovat pouze za přítomnosti infekce JCV. Při testování JCV je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost testu protilátek proti JCV nebyl u léčených pacientů studován. Je také nutné mějte na paměti, že negativní test na přítomnost anti-JCV protilátek (v přítomnosti normálního počtu lymfocytů) nevylučuje možnost infekce JCV v budoucnosti.
Předchozí léčba imunosupresivní nebo imunomodulační terapií
Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku Tecfidera u pacientů přecházejících z jiných onemocnění modifikujících terapií na přípravek Tecfidera. Příspěvek předchozích imunosupresivních terapií k rozvoji PML u pacientů léčených přípravkem Tecfidera není znám. Kdy pacienti přecházejí z jiného onemocnění -při úpravě terapie na přípravek Tecfidera je třeba vzít v úvahu poločas a způsob účinku jiné terapie, aby se zabránilo aditivnímu účinku na imunitní systém a současně se snížilo riziko reaktivace RS.
Před zahájením léčby přípravkem Tecfidera a v pravidelných intervalech během léčby se doporučuje provést kompletní krevní obraz (viz Krevní testy / laboratorní rozbory na).
Obecně lze léčbu přípravkem Tecfidera zahájit ihned po vysazení interferonu nebo glatiramer acetátu.
Těžké poškození ledvin a jater
Přípravek Tecfidera nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo těžkou poruchou funkce jater, a proto je u těchto pacientů nutná opatrnost (viz bod 4.2).
Těžké aktivní gastrointestinální onemocnění
Přípravek Tecfidera nebyl studován u pacientů s těžkým aktivním gastrointestinálním onemocněním, a proto je u těchto pacientů nutná opatrnost.
Zarudnutí (zrudnutí)
V klinických studiích došlo u 34% pacientů léčených přípravkem Tecfidera k zarudnutí. U většiny pacientů se zarudnutím to bylo mírného nebo středního stupně.
V klinických studiích se u 3 z celkového počtu 2 560 pacientů léčených přípravkem Tecfidera vyskytly závažné příznaky zrudnutí, které lze připsat přecitlivělosti nebo anafylaktoidním reakcím. Tyto příhody nebyly život ohrožující, ale vyžadovaly hospitalizaci.Předepisující lékaři a pacienti by si měli být vědomi této možnosti v případě závažných návalových reakcí (viz body 4.2, 4.5 a 4.8).
Infekce
V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl výskyt infekcí (60% oproti 58%) a závažných infekcí (2% oproti 2%) podobný u pacientů léčených přípravkem Tecfidera nebo placebem. Nebyl pozorován. Zvýšený výskyt závažných infekcí u pacientů se stabilizujícím počtem lymfocytů (viz bod 4.8). Průměrný počet lymfocytů zůstal v normálních mezích. Počet lymfocytů
Pokud léčba pokračuje v přítomnosti závažné a prodloužené lymfopenie, nelze vyloučit riziko oportunních infekcí, včetně lymfopenie.progresivní multifokální eukoencefalopatie (PML) (další podrobnosti viz výše uvedený podsekce o PML).
Pokud se u pacienta vyvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Tecfidera a znovu zvážit přínosy a rizika před opětovným zahájením léčby.Pacienti na přípravku Tecfidera by měli být poučeni, aby hlásili příznaky infekce lékaři. ) vyřešili.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Přípravek Tecfidera nebyl studován v kombinaci s antineoplastickými nebo imunosupresivními terapiemi, a proto je při současném podávání nutná opatrnost. V klinických studiích roztroušené sklerózy nebyla souběžná léčba relapsů s krátkým cyklem intravenózních kortikosteroidů spojena s klinicky relevantním zvýšením infekce.
Očkování během léčby přípravkem Tecfidera nebylo hodnoceno. Není známo, zda léčba přípravkem Tecfidera sníží účinnost některých vakcín. Živé vakcíny mohou představovat zvýšené riziko klinické infekce a neměly by být podávány pacientům léčeným přípravkem Tecfidera, pokud ve výjimečných případech není toto potenciální riziko považováno za méně důležité než riziko neočkování pro jednotlivce.
Během léčby přípravkem Tecfidera je třeba se vyvarovat souběžného užívání jiných derivátů kyseliny fumarové (topické nebo systémové).
U lidí je dimethyl -fumarát rozsáhle metabolizován esterázami, než se dostane do systémového oběhu, a další metabolismus probíhá prostřednictvím cyklu trikarboxylových kyselin, bez jakéhokoli zapojení systému cytochromu P450 (CYP). Ze studií nebyla identifikována žádná potenciální rizika lékových interakcí in vitro inhibice a indukce CYP, ze studie p-glykoproteinů nebo ze studií vazby na dimethyl fumarát a monomethyl fumarát (primární metabolit dimethyl fumarátu).
Léky běžně používané u pacientů s roztroušenou sklerózou, jako například intramuskulárně podávaný interferon beta-1a a glatiramer acetát, byly klinicky testovány na potenciální interakce s dimethyl fumarátem a neměnily farmakokinetický profil dimethyl fumarátu.
Ve studii provedené na zdravých dobrovolnících podávání 325 mg (nebo ekvivalentu) neenterické potažené kyseliny acetylsalicylové, 30 minut před podáním přípravku Tecfidera, v průběhu 4 dnů podávání nezměnilo farmakokinetický profil přípravku Tecfidera a snížilo "Nástup a závažnost zrudnutí. Dlouhodobé užívání kyseliny acetylsalicylové se však k léčbě zarudnutí nedoporučuje. Před souběžným podáním s přípravkem Tecfidera je třeba zvážit potenciální rizika spojená s léčbou kyselinou acetylsalicylovou (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).
Souběžná léčba nefrotoxickými léčivými přípravky (jako jsou aminoglykosidy, diuretika, NSAID nebo lithium) může u pacientů léčených přípravkem Tecfidera zvýšit potenciální nežádoucí účinky na ledviny (např. Proteinurie) (viz bod 4.8).
Konzumace mírného množství alkoholu nezměnila expozici přípravku Tecfidera a nebyla spojena se zvýšením nežádoucích účinků. Konzumace velkého množství vysoce alkoholických nápojů (více než 30% objemových alkoholu) může mít za následek zvýšení rychlosti rozpouštění Tecfidera, a proto může zvýšit četnost gastrointestinálních nežádoucích účinků.
Studie in vitro indukce CYP neprokázala interakci mezi přípravkem Tecfidera a perorálními kontraceptivy. Nebyly provedeny žádné studie in vivo o interakci s perorálními kontraceptivy.Ačkoliv se neočekává žádná interakce, je třeba zvážit nehormonální antikoncepční opatření s přípravkem Tecfidera (viz bod 4.6).
Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje nebo je k dispozici omezené množství údajů o použití dimethyl -fumarátu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3) .Tecfidera se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku. Nepoužívat vhodnou antikoncepci ( viz bod 4.5) Tecfidera by měla být během těhotenství používána pouze tehdy, pokud je to zjevně nutné a pokud potenciální přínos odůvodňuje potenciální riziko pro plod.
Čas krmení
Není známo, zda se dimethyl -fumarát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. Nelze vyloučit riziko pro novorozence / kojence. Je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Tecfidera.Musí být zvážen přínos kojení pro dítě a přínos terapie pro ženu.
Plodnost
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích přípravku Tecfidera na lidskou plodnost. Údaje poskytnuté z preklinických studií nenaznačují, že by dimethyl -fumarát byl spojen se zvýšeným rizikem snížení plodnosti (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie schopnosti řídit a obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥ 10%) u pacientů léčených přípravkem Tecfidera byly zrudnutí (proplachování) a gastrointestinální příhody (tj. průjem, nevolnost, bolest břicha, bolest v nadbřišku).Zčervenání a gastrointestinální příhody se obvykle objevují na začátku léčby (zejména během prvního měsíce) a u pacientů náchylných k zarudnutí a gastrointestinálním příhodám se tyto příhody mohou vyskytovat přerušovaně po celou dobu léčby přípravkem Tecfidera. Nežádoucí účinky hlášené častěji Obvykle vedou k přerušení léčby ( incidence> 1%) u pacientů léčených přípravkem Tecfidera došlo ke zrudnutí (3%) a gastrointestinálním příhodám (4%).
V placebem kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích obdrželo přípravek Tecfidera celkem 2 468 pacientů, kteří byli sledováni po dobu až 4 let s celkovou expozicí ekvivalentní 3 588 osoboroků. Přibližně 1056 pacientů dostalo více než 2 roky léčby. Přípravkem Tecfidera. nekontrolované klinické studie jsou v souladu se zkušenostmi z placebem kontrolovaných klinických studií.
Tabulka nežádoucích účinků
Níže uvedená tabulka ukazuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny častěji u pacientů léčených přípravkem Tecfidera než u pacientů léčených placebem. Tyto údaje jsou odvozeny ze 2 pivotních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studií fáze 3 s celkovým počtem 1529 pacientů léčených přípravkem Tecfidera po dobu až 24 měsíců s celkovou expozicí 2371 osoboroků (viz bod 5.1 Popsané frekvence v níže uvedené tabulce vychází ze 769 pacientů léčených přípravkem Tecfidera 240 mg dvakrát denně a 771 pacientů léčených placebem.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle terminologie doporučené MedDRA ve třídě orgánových systémů MedDRA. Incidence níže uvedených nežádoucích účinků je vyjádřena podle následující konvence:
- Velmi časté (≥1 / 10)
- Časté (≥1 / 100,
- Méně časté (≥ 1/1 000,
- Vzácné (≥1 / 10 000,
- Velmi vzácné (
- Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)
Popis vybraných nežádoucích účinků
Zarudnutí (zrudnutí)
V placebem kontrolovaných klinických studiích je výskyt zarudnutí (proplachování) (34% vs 4%) a návaly horka (7% vs 2%) byly zvýšeny u pacientů léčených přípravkem Tecfidera ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Zrudnutí je obvykle popisováno jako zarudnutí nebo návaly horka, ale může zahrnovat i další události (např. Teplo, zarudnutí, svědění a pocit pálení). Zčervenání se obvykle objevuje na začátku léčby (zejména během prvního měsíce) a u postižených pacientů se tyto příhody mohou vyskytovat přerušovaně po celou dobu léčby přípravkem Tecfidera. U pacientů se zrudnutím se nejčastěji vyskytly mírné nebo středně závažné návaly. Celkově 3% pacientů léčených přípravkem Tecfidera přerušilo léčbu kvůli zrudnutí.Výskyt závažného zrudnutí, který může být charakterizován generalizovaným erytémem, vyrážkou a / nebo svěděním, byl pozorován u méně než 1% pacientů léčených přípravkem Tecfidera (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).
Gastrointestinální
Výskyt gastrointestinálních příhod (např. Průjem [14% vs 10%], nevolnost [12% vs 9%], bolest horní části břicha [10% vs 6%], bolest břicha [9% vs 4%], zvracení [8 % versus 5%] a dyspepsie [5% versus 3%]) byla zvýšena u pacientů léčených přípravkem Tecfidera ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Gastrointestinální příhody se obvykle vyskytují na začátku léčby (zejména během prvního měsíce) a u postižených pacientů, tyto příhody se mohou vyskytovat přerušovaně po celou dobu léčby přípravkem Tecfidera. U většiny pacientů, kteří zaznamenali gastrointestinální příhody, byly tyto příznaky mírné nebo střední závažnosti. 4% pacientů léčených přípravkem Tecfidera přerušilo léčbu kvůli gastrointestinálním příhodám. Incidence závažných gastrointestinálních příhod, včetně gastroenteritidy a gastritidy, byla pozorována u 1% pacientů léčených přípravkem Tecfidera (viz bod 4.2).
Jaterní transaminázy
V placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zvýšení jaterních transamináz. U většiny pacientů, u nichž došlo k tomuto zvýšení, byly jaterní transaminázy alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza (AST) ≥ 3krát ULN, byly pozorovány u 5% respektive 2% pacientů léčených placebem, respektive u 6% a 2%. pacientů léčených přípravkem Tecfidera. Nebyly pozorovány žádné zvýšení transamináz ≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu> 2násobkem ULN. Přerušení léčby kvůli zvýšeným jaterním transaminázám
Renální
V placebem kontrolovaných studiích byl výskyt proteinurie vyšší u pacientů léčených přípravkem Tecfidera (9%) ve srovnání s placebem (7%). Celkový výskyt nežádoucích účinků na ledviny a moč byl podobný u pacientů léčených přípravkem Tecfidera. Nebyly hlášeny žádné případy závažné renální insuficience. Analýza moči ukazuje, že procento pacientů s hodnotami bílkovin 1+ nebo vyšší je podobné u pacientů léčených přípravkem Tecfidera (43%) a pacientů léčených placebem (40%). Laboratorní pozorování proteinurie obvykle nebyla progresivní. u pacientů léčených placebem bylo pozorováno zvýšení odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) u pacientů léčených přípravkem Tecfidera, včetně těch, kteří zaznamenali 2 po sobě jdoucí epizody proteinurie (≥1 +).
Hematologické
V placebem kontrolovaných klinických studiích byly hodnoty lymfocytů u většiny pacientů (> 98%) před zahájením léčby normální. Jakmile byla léčba přípravkem Tecfidera zahájena, průměrný počet lymfocytů se během prvního roku snížil a následně se stabilizoval. Počet lymfocytů se v průměru snížil přibližně o 30% oproti výchozímu stavu. Průměrné a střední počty lymfocytů zůstaly v normálních mezích. Počty eozinofilních lymfocytů byly pozorovány během prvních 2 měsíců terapie.
Laboratorní abnormality
V placebem kontrolovaných klinických studiích bylo měření ketonů v moči (1+ nebo vyšší) lepší u pacientů léčených přípravkem Tecfidera (45%) ve srovnání s placebem (10%). V klinických studiích nebyly pozorovány žádné neočekávané důsledky.
Hladiny 1,25-dihydroxyvitaminu D se snížily u pacientů léčených přípravkem Tecfidera ve srovnání s pacienty léčenými placebem (medián procentního snížení od výchozí hodnoty do 2 let o 25% ve srovnání s 15%, v uvedeném pořadí) a hladiny parathormonu (PTH) byly zvýšeny u pacientů léčených s přípravkem Tecfidera ve srovnání s pacienty léčenými placebem (nárůst mediánu v procentech od výchozí hodnoty do 2 let o 29% ve srovnání s 15%). Průměrné hodnoty pro oba parametry zůstaly v normálním rozmezí.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, které se vyskytnou po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosu a rizika léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím italské agentury pro léčivé přípravky. . Webové stránky: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Předávkování
Nebyly hlášeny žádné případy předávkování.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva pro nervový systém.
ATC kód: N07XX09.
Mechanismus účinku
Mechanismus, kterým dimethylfumarát působí terapeuticky při roztroušené skleróze, není zcela objasněn. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické reakce dimethyl fumarátu jsou zprostředkovány zejména aktivací transkripční dráhy jaderného faktoru Nrf2 (související s erytroidním nukleárním faktorem 2 2). Bylo prokázáno, že u pacientů dimethyl fumarát způsobuje upregulaci (upregulace) Nrf2-dependentních antioxidačních genů (např. NAD (P) H dehydrogenasa, chinon 1; [NQO1]).
Farmakodynamické účinky
Účinky na imunitní systém
V preklinických a klinických studiích prokázala Tecfidera protizánětlivé a imunomodulační vlastnosti. Dimethyl fumarát a monomethyl fumarát, hlavní metabolit dimethyl fumarátu, významně snížil aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování prozánětlivých cytokinů v reakci na zánětlivé podněty v preklinických modelech. V klinických studiích u pacientů s psoriázou ovlivňoval dimetylfumarát fenotypy lymfocytů podle downregulace (down-regulace) prozánětlivých cytokinových profilů (TH1, TH17) a upřednostňoval produkci protizánětlivých cytokinů (TH2). Dimethylfumarát prokázal terapeutickou aktivitu na více modelech zánětlivých a neurozánětlivých lézí.Ve studiích fáze 3 se během léčby přípravkem Tecfidera průměrné počty lymfocytů snížily v průměru asi o 30% oproti výchozím hodnotám během prvního roku s následnou stabilizační fází.
Účinek na kardiovaskulární systém
Ve studii s intervalem QTc opraveného intervalu (QTc) neměly jednotlivé dávky přípravku Tecfidera 240 mg nebo 360 mg ve srovnání s placebem žádný vliv na interval QTc.
Klinická účinnost a bezpečnost
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 2leté studie [studie 1 (DEFINE) s 1 234 subjekty a studie 2 (CONFIRM) s 1 417 subjekty] u subjektů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (MS -RR). Do těchto studií nebyly zahrnuty žádné subjekty s progresivními formami roztroušené sklerózy.Účinnost (viz tabulka níže) a bezpečnost byly prokázány u subjektů se skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) v rozmezí od 0 do 5 včetně, u kterých došlo k alespoň 1 relapsu během „roku před randomizací, nebo do 6 týdnů od randomizace mělo zobrazování mozku magnetickou rezonancí (MRI) ukazující alespoň jednu lézi zvyšující gadolinium (Gd +). Studie 2 zahrnovala jednoslepé srovnávací rameno (oslepený hodnotitelem, tj. studijní lékař / zkoušející hodnotící odpověď na léčbu ve studii byl ve slepém stavu) léčby glatiramer acetátem (GA).
Ve studii 1 měli pacienti následující medián výchozích charakteristik: věk 39 let, trvání onemocnění 7,0 roku, skóre EDSS 2,0. Kromě toho 16% pacientů mělo skóre EDSS> 3,5, 28% mělo ≥ 2 relapsy v předchozím roce a 42% dříve podstoupilo jinou schválenou léčbu roztroušené sklerózy. V kohortě MRI bylo 36% pacientů zařazených do studie měla na počátku léze zesilující gadolinium (Gd +) (průměrný počet Gd lézí + 1,4).
Ve studii 2 měli pacienti následující základní charakteristiky: věk 37 let, trvání onemocnění 6,0 roku, skóre EDSS 2,5. Navíc 17% pacientů mělo skóre EDSS> 3,5, 32% mělo ≥ 2 relapsy v předchozím roce a 30% dříve podstoupilo jinou schválenou léčbu roztroušené sklerózy. V kohortě MRI bylo 45% pacientů zařazených do studie měla na počátku léze zesilující gadolinium (Gd +) (průměrný počet Gd + lézí 2,4).
Ve srovnání s placebem měli subjekty léčené přípravkem Tecfidera klinicky relevantní a statisticky významné snížení: podílu subjektů s relapsem po 2 letech, primárním koncovým bodem studie 1; 2letá roční míra relapsů, primární cílový parametr studie 2.
Roční míra relapsu pro glatiramer acetát a placebo byla 0,286 a 0,401 ve studii 2, což odpovídá snížení o 29% (p = 0,013), což je v souladu se schválenými informacemi o předepisování.
a Všechny analýzy klinického koncového bodu byly provedeny záměrem k léčbě (ITT);
b Analýza MRI použila kohortu MRI
* P hodnota
Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
V podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byl pozorován konzistentní účinek léčby na relaps, zatímco vliv na čas do trvalé progrese invalidity po 3 měsících nebyl jasně stanoven. Vzhledem k návrhu studie byla definována „vysoká aktivita onemocnění“ jak následuje:
- Pacienti se 2 nebo více relapsy za rok a s jednou nebo více lézemi zvyšujícími gadolinium (Gd) na zobrazování mozku magnetickou rezonancí (MRI) (n = 42 ve studii DEFINE; n = 51 ve studii CONFIRM) nebo ,
- Pacienti, kteří nereagovali na úplný a adekvátní průběh (alespoň jeden rok léčby) beta-interferonu, u kterého došlo v předchozím roce k alespoň jedné relapsu na terapii a nejméně 9 hyperintenzivních lézí T2 při zobrazování magnetickou rezonancí (MRI ) lebky nebo alespoň jedné léze zvyšující gadolinium (Gd), nebo pacienti s nezměněnou nebo vyšší mírou relapsu v předchozím roce ve srovnání s předchozími 2 roky (n = 177 ve studii DEFINE; n = 141 v CONFIRM studie).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tecfidera u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s roztroušenou sklerózou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Podává se orálně, Tecfidera (dimethyl fumarát) prochází rychlou presystémovou esterázou zprostředkovanou hydrolýzou a je přeměněn na monomethyl fumarát, jeho hlavní metabolit, který je také aktivní. Dimethyl fumarát není po perorálním podání Tecfidera v plazmě kvantifikovatelný. Proto všechny farmakokinetické analýzy souvisejí na dimethyl fumarát byly provedeny s plazmatickými koncentracemi monomethyl fumarátu Farmakokinetické údaje byly získány u subjektů s roztroušenou sklerózou a u zdravých dobrovolníků.
Vstřebávání
Tmax monomethylfumarátu je mezi 2 a 2,5 hodinami. Vzhledem k tomu, že enterosolventní tvrdé tobolky Tecfidera obsahují mikrotablety, které jsou chráněny enterosolventním potahem, vstřebávání nezačne, dokud neopustí žaludek (obvykle méně než 1 hodinu). Po podání s 240 mg jídlem dvakrát denně medián píku (Cmax) byl 1,72 mg / l a celková expozice (AUC, plocha pod křivkou) byla 8,02 h.mg/l u subjektů s roztroušenou sklerózou. Celkově lze říci, C.
ve studovaném rozmezí dávek (120 mg až 360 mg) se maximální a AUC zvýšily přibližně způsobem úměrným dávce. U subjektů s roztroušenou sklerózou byly podány dvě dávky 240 mg s odstupem 4 hodin po dobu 4 hodin. podávání třikrát denně. To vedlo k minimální akumulaci expozice, což vedlo ke zvýšení mediánu Cmax o 12% ve srovnání s dávkováním dvakrát denně (1,72 mg / l dvakrát denně oproti 1,93 mg / l třikrát denně) .bez bezpečnostních důsledků.
Jídlo nemá klinicky významný vliv na expozici dimethyl -fumarátu.Tecfidera by však měla být užívána s jídlem kvůli zlepšené snášenlivosti zarudnutí nebo gastrointestinálním nežádoucím účinkům (viz bod 4.2).
Rozdělení
Zdánlivý distribuční objem po orálním podání přípravku Tecfidera 240 mg se pohybuje od 60 l do 90 l. Vazba monomethylfumarátu na lidské plazmatické proteiny je obecně mezi 27% a 40%.
Biotransformace
U lidí je dimethyl -fumarát rozsáhle metabolizován s méně než 0,1% dávky vyloučené močí jako nemodifikovaný dimethyl -fumarát. Dimetylfumarát je zpočátku metabolizován esterázami, které jsou v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních všudypřítomné, než se dosáhne systémového oběhu . Další metabolismus probíhá v cyklu trikarboxylových kyselin bez zapojení systému cytochromu P450 (CYP). Studie jednorázové dávky 240 mg 14C-dimethyl fumarátu identifikovala glukózu jako převládající metabolit v lidské plazmě. Další cirkulující metabolity zahrnovaly kyselinu fumarovou, kyselina citrónová a monomethylfumarát Metabolismus kyseliny fumarové ve směru proudu od výše uvedené metabolické cesty probíhá cyklem trikarboxylových kyselin s výdechem oxidu uhličitého (CO2), který působí jako hlavní cesta eliminace.
Odstranění
Vdechování CO2 je hlavní cestou eliminace dimethylfumarátu a tvoří 60% dávky.Eliminace ledvinami a stolicí jsou sekundární způsoby eliminace, což představuje 15,5%, respektive 0,9% dávky.
Konečný poločas monomethylfumarátu je krátký (přibližně 1 hodina) a u většiny subjektů není po dobu 24 hodin přítomen žádný cirkulující monomethyl-fumarát. K hromadění mateřského léčiva nebo monomethyl-fumarátu nedochází u více dávek dimethyl-fumarátu v terapeutickém režimu.
Linearita
Expozice dimethylfumarátu se zvyšuje přibližně úměrně dávce s jednorázovými a opakovanými dávkami ve studovaném rozmezí dávek 120 mg až 360 mg.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Na základě výsledků analýzy rozptylu (ANOVA) je tělesná hmotnost hlavní kovariancí expozice (podle Cmax a AUC) u subjektů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RRMS), ale neovlivnila měření. Vyhodnocena bezpečnost a účinnost v klinických studiích.
Pohlaví a věk neměly klinicky významný dopad na farmakokinetiku dimethyl fumarátu.Farmakokinetika u pacientů ve věku 65 let a starších nebyla studována.
Pediatrická populace
Farmakokinetika u pacientů mladších 18 let nebyla studována.
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že renální cesta je sekundární cestou eliminace dimethyl fumarátu, která představuje méně než 16% podané dávky, nebylo provedeno žádné hodnocení farmakokinetiky u subjektů s poruchou funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Protože jsou dimethyl -fumarát a monomethyl -fumarát metabolizovány esterázami, bez zapojení systému CYP450, nebylo provedeno žádné hodnocení farmakokinetiky u subjektů s poruchou funkce jater.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nežádoucí účinky popsané níže v oddílech Toxikologie a Reprodukční toxicita nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány u zvířat při expozičních hladinách podobných klinickým expozičním hladinám.
Mutageneze
Dimethylfumarát a mono-methylfumarát byly negativní v jedné sérii testů in vitro (Amesův test, test na chromozomální aberace v savčích buňkách). Dimethylfumarát byl negativní v mikronukleárním testu potkanů in vivo.
Karcinogeneze
Studie karcinogenity dimethyl fumarátu byly prováděny po dobu až 2 let na myších a potkanech. Dimethylfumarát byl podáván orálně v dávkách 25, 75, 200 a 400 mg / kg / den myším a v dávkách 25, 50, 100 a 150 mg / kg / den potkanům. U myší byl výskyt renálního tubulárního karcinomu zvýšen při dávce 75 mg / kg / den, což je ekvivalentní expozice (AUC) při doporučené dávce pro člověka. U potkanů byla incidence renálního tubulárního karcinomu zvýšena při dávce 100 mg / kg / den, což je expozice přibližně 3krát vyšší než doporučená dávka pro člověka. Význam těchto zjištění pro lidské riziko není znám.
Výskyt papilomu a spinocelulárního karcinomu v nežlákové části žaludku (předžaludek) byl zvýšen při expozici ekvivalentní doporučené dávce pro člověka u myší a při expozici pod doporučenou dávkou pro člověka u potkanů (na základě "AUC" ). Neexistuje žádný lidský protějšek hlodavého předžaludku.
Toxikologie
Předklinické studie byly provedeny na hlodavcích, králících a opicích se suspenzí dimethyl fumarátu (dimethyl fumarát v 0,8% hydroxypropylmethylcelulóze) podávanou orální sondou. Studie chronických psů byla provedena s orálním podáním kapsle dimethyl fumarátu.
Renální změny byly pozorovány po opakovaném orálním podání dimethyl fumarátu u myší, potkanů, psů a opic. U všech druhů byla pozorována regenerace renálního tubulárního epitelu svědčící o poškození. U krys, kterým byla poskytnuta celoživotní léčba, byla pozorována renální tubulární hyperplazie (dvouletá studie). Kortikální atrofie byla pozorována u psů a opic a jednobuněčná nekróza a intersticiální fibróza byla pozorována u opic, které dostávaly denní orální dávky dimethyl fumarátu po dobu 12 měsíců v 6násobku doporučené dávky na základě AUC. Zná význam těchto zjištění pro člověka riziko.
U varlat potkanů a psů byla pozorována degenerace semenného epitelu Výsledky byly pozorovány při přibližně doporučené dávce u potkanů a při 6násobku doporučené dávky u psů (na základě AUC). Význam těchto zjištění pro lidské riziko není znám.
Nálezy v předžaludku myší a potkanů byly skvamózní epiteliální hyperplazie spojená s hyperkeratózou; zánět; a papilom a spinocelulární karcinom ve studiích trvajících 3 měsíce nebo déle. Neexistuje žádný lidský protějšek předžaludku myší a krys.
Toxicita pro reprodukci
Orální podání dimethyl fumarátu samcům potkanů v dávkách 75, 250 a 375 mg / kg / den před a během páření nemělo žádný vliv na mužskou plodnost až do nejvyšší testované dávky (alespoň dvojnásobek doporučené dávky AUC.). Orální podávání dimethyl fumarátu samicím potkanům v dávkách 25, 100 a 250 mg / kg / den před a během páření a pokračující až do 7. dne březosti vedlo ke snížení počtu cyklů říje po dobu 14 dnů a zvýšilo počet zvířat s prodlouženým diestrusem při nejvyšší testované dávce (11násobek doporučené dávky na základě AUC). Tyto změny však neměly žádný vliv na plodnost ani počet produkovaných životaschopných plodů.
Bylo prokázáno, že dimethyl fumarát prochází placentární membránou a vstupuje do fetální krve potkanů a králíků, přičemž poměry plazmatické koncentrace plodu k matce se pohybují od 0,48 do 0,64, respektive 0,1. U potkanů nebo králíků nebyly při jakékoli dávce dimethyl fumarátu pozorovány žádné malformace. Podávání dimethyl fumarátu v perorálních dávkách 25, 100 a 250 mg / kg / den březím potkanům během období organogeneze vyvolalo nežádoucí účinky na matku při 4násobku doporučené dávky na základě AUC a nízké hmotnosti plodu a opožděné „osifikaci (metatarzální) a falangy zadních končetin) v 11násobku doporučené dávky na základě AUC. Nižší hmotnost plodu a opožděná osifikace byly považovány za sekundární vzhledem k toxicitě pro matku (snížení tělesné hmotnosti a spotřeby potravy).
Orální podávání dimethyl fumarátu v dávkách 25, 75 a 150 mg / kg / den těhotným králíkům během organogeneze nemělo žádný vliv na embryofetální vývoj a mělo za následek snížení hmotnosti matky na 7násobek doporučené dávky a zvýšení potratů na 16násobek doporučené dávky, na základě AUC.
Orální podávání dimethyl fumarátu v dávkách 25, 100 a 250 mg / kg / den potkanům během březosti a laktace mělo za následek snížení tělesné hmotnosti u vrhů F1 a zpoždění sexuálního zrání u samců F1 při 11násobku doporučené dávky na základě „AUC“. Ve vrzích F1 nebyl žádný vliv na plodnost. Nižší tělesná hmotnost vrhů byla považována za sekundární vzhledem k mateřské toxicitě.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Mikro tablety s enterosolventním povlakem
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Mastek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Stearát hořečnatý
Triethylcitrát
Kyselina methakrylová - kopolymer methylmethakrylátu (1: 1)
Disperze kopolymeru kyseliny methakrylové a ethylakrylátu (1: 1) 30%
Simethicone
Laurylsulfát sodný
Polysorbát 80
Obal tobolky
Želé
Oxid titaničitý (E171)
Brilantní modrá FCF (E133)
Žlutý oxid železitý (E172)
Kapslový tisk (černý inkoust)
Šelak
Hydroxid draselný
Černý oxid železitý (E172)
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
120 mg enterosolventní tvrdé tobolky: 4 roky.
240 mg enterosolventní tvrdé tobolky: 3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
120 mg tobolky: 14 tobolek v PVC / PE / PVDC-PVC hliníkových blistrech.
240 mg tobolky: 56 nebo 168 tobolek v PVC / PE / PVDC-PVC hliníkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Biogen Idec Ltd
Inovační dům
70 Norden Road
Panenství
Berkshire
SL6 4 DNY
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
A.I.C. n. 043217013 / E
A.I.C. n. 043217025 / E
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. ledna 2014
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
12/2015