Artemisin

Počátky

Historie artemisinu a jeho potenciálních terapeutických účinků začíná 23. května 1967, kdy v Číně národní řídící skupina pro výzkum antimalarických léků, zahrnující více než 600 ústavů, zahájila působivý screening k identifikaci nových účinných látek s antiparazitární aktivitou.

Obrázek: Chemická struktura Artemisinu

Jen o několik let později, kolem roku 1972, vycházeje z rostliny tradičně používané v čínské medicíně - konkrétně „Artemisia annua - Byl identifikován Artemisin Bylo zjištěno, že tato účinná látka se svou složitou chemickou strukturou je schopna působit antimalaricky i na parazity rezistentní na léčiva.
V roce 1976 různé studie umožnily objasnit hlavní mechanismus účinku artemisinu. Zejména tento okysličený seskviterpen by díky své specifické endoperoxidové struktuře mohl interagovat s iontem železa, vytvářet volné radikály a vést k buněčné smrti v důsledku oxidačního šoku.
Vysoká koncentrace železa uvnitř malarické plasmodie tak odůvodňuje zvláštní citlivost těchto parazitů na působení artemisinu.

UPOZORNĚNÍ: Artemisin je také známý jako qinghaosu.

Terapeutické perspektivy

Rakovinové buňky mají také velké intracelulární koncentrace iontů železa v kombinaci s vysokým počtem transmembránových receptorů pro transferin (nezbytné k zachycení extracelulárního železa a jeho transportu do buňky).

Železný ion je ve skutečnosti nezbytný k podpoře podrážděné rychlosti mitotického dělení, které rozlišuje neoplastické buňky. Není překvapením, že koncentrace transmembránových receptorů pro transferrin dokonale korelují s agresivitou nádoru.

Vzhledem k důležitým koncentracím železa jsou maligní buňky teoreticky citlivější na prooxidační účinek artemisinu, což je do značné míry selektivní.
Na základě těchto důkazů a těchto předpokladů začalo používání artemisinu a jeho selektivnějších derivátů, jako je artesunát a dihydroartemisin (DHA), v onkologii před několika lety.
K dnešnímu dni tedy hlavní terapeutické sliby těchto účinných látek zůstávají právě těmi, které se týkají onkologických a imunologických patologií.

Mechanismy protirakovinného působení

Obrovský impuls, který měl výzkum protirakovinných účinků artemisinu, podtržený rostoucím počtem studií publikovaných na toto téma, nám umožnil předpokládat a v některých případech potvrdit prostřednictvím molekulárních modelů různé potenciální mechanismy účinku této aktivní látky zásada
V současné době se zdá, že protirakovinné vlastnosti artemisinu a jeho derivátů podporují:

• „antiproliferativní aktivita: schopný regulovat nevyváženou aktivitu replikativního cyklu, který odlišuje rakovinné buňky. Zejména se zdá, že tyto aktivní principy řídí expresi cyklinů a příbuzných kináz, které se podílejí na rozvoji proliferativního procesu.
  To vše by tedy mělo za následek zastavení buněčné proliferace.
• „Proapoptotická aktivita: jak bylo pozorováno u několika buněčných linií karcinomu. Přesněji, artemisin, zvláště pokud se používá ve vysokých dávkách, by mohl indukovat aktivaci proapoptotických faktorů, určovat aktivaci biologických mechanismů zapojených do fragmentace DNA a následné buněčné smrti.
• „Antimetastatická aktivita: zvláště důležité pro mikro-metastázy pocházející z raných stádií vývoje nádoru. Zdá se, že tento typ účinku souvisí se schopností artemisinu inhibovat expresi metaloproteáz a dalších proteinů patřících do rodiny integrinů zapojených do adheze nádorové buňky k extracelulární matrici.
• „Antiangiogenní aktivita: z počátečních experimentálních důkazů vyplývá schopnost artemisinu inhibovat expresi faktorů, jako je VEGF a FGF, klasicky zapojených do fenoménu angiogeneze. Přesněji řečeno, tyto faktory by usnadnily tvorbu intra a peritumorálních vaskulárních struktur, nezbytných pro výživu nádorové hmoty a také pro usnadnění krevní difúze neoplastických klonů.
• „Aktivita na podporu chemoterapie: Zajímavé důkazy ukázaly, jak přidání artemisinu a jeho derivátů ke klasické chemoterapii může posílit cytotoxický účinek nádoru při léčbě, zejména v případě nedostatečně reagujících patologií nebo bohužel nádorů rezistentních na léky. Tyto aktivity však dosud nebyly objasněny.

Studie

Ačkoli většina studií v tomto ohledu je stále experimentální, a proto jsou prováděny převážně na buněčných liniích nebo zvířecích modelech, jsou data dosud obzvláště slibná, a to i díky poměrně reprodukovatelnému mechanismu účinku.

Testy in vitro: několik studií prokázalo cytotoxickou aktivitu artemisinu a jeho derivátů na linie žírných buněk a myší renální adenokarcinom.
Přesněji řečeno, 72hodinová inkubace těchto buněčných linií s artemisinem vedla k 70 - 90% inhibici jejich proliferace indukcí apoptotického procesu a zastavením buněčného cyklu, jak dokazují práce molekulární medicíny.
Vynikající účinek byl také dosažen spojením artemisinu s klasickými cytotoxickými a chemoterapeutickými léky, klasicky používanými v terapeutické oblasti.
V návaznosti na tyto studie program terapeutického rozvoje Národního institutu pro výzkum rakoviny pozoroval inhibiční účinnost artemisinu a jeho semisyntetických derivátů také proti buněčným liniím karcinomu tlustého střeva, prsu, vaječníků a centrálního nervového systému, pankreatu, plic a proti melanomu a leukémii .

Testy in vivo - experimentální modely: úspěchy studií in vitro vedly výzkumné pracovníky zapojené do boje proti rakovině k testování účinnosti artemisinu a jeho derivátů také na experimentálních modelech rakoviny zvířat.
V těchto studiích, většinou prováděných na solidních nádorech, bylo pozorováno, že příjem artemisinu může významně zpomalit exponenciální růst nádoru, což vede nejen k celkovému zlepšení klinického obrazu, ale také k významnému snížení úmrtnosti ...

Klinické studie: Artemisin a jeho deriváty byly použity také v klinických studiích na lidech a v jednotlivých klinických případech. Zajímavé úspěchy byly pozorovány u spinocelulárního karcinomu hrtanu, hypofyzárního makroadenomu a některých forem rakoviny plic.
Ve všech těchto studiích byly výše zmíněné účinné látky přidány do klasické chemoterapie.
Stále probíhá velký výzkum k pochopení skutečného klinického potenciálu těchto derivátů.

Toxicita Artemisinu

Ačkoli stále neexistují žádné dlouhodobé studie, které by dokázaly ověřit potenciální toxické účinky související s terapeutickým použitím artemisinu, první experimentální studie ukazují při zvláště vysokých dávkách hlavně neurotoxické účinky.
S odkazem na studie publikované v literatuře týkající se použití artemisinu jako antimalarika se zdá, že tato účinná látka je při standardních dávkách dobře tolerována.

Budoucí aplikace

Artemisin byl již roky doporučován pro své citlivé antimalarické působení.
Tato účinná látka se však v poslední době ukázala jako velmi účinná, zejména pro svůj silný cytostatický a cytotoxický potenciál.
Experimentální studie prokázaly vysokou protinádorovou účinnost artemisinu a jeho derivátů, protože jsou schopny nabídnout klinickým lékařům další terapeutickou alternativu, zejména proti nádorům, které jsou obzvláště agresivní nebo na léčbu adekvátně nereagují.
Celé vědecké panorama na základě těchto slibných studií doufá, že různé právě probíhající klinické studie mohou ověřit provedené terapeutické hypotézy, čímž se rozšíří potenciální terapeutické možnosti ve prospěch lékaře v boji proti rakovině.

Bibliografie

Diferenciální účinek artemisininu proti rakovinotvorným buněčným liniím.
Tilaoui M, Mouse HA, Jaafari A, Zyad A.
Nat Prod Bioprospect. 2014 červen; 4: 189-96.

Artemisininový derivát artemisinátu indukuje radiosenzitivitu v buňkách rakoviny děložního čípku in vitro a in vivo.
Luo J, Zhu W, Tang Y, Cao H, Zhou Y, Ji R, Zhou X, Lu Z, Yang H, Zhang S, Cao J.
Radiat Oncol. 2014 25. března; 9: 84

Synergická inhibice angiogeneze artesunátem a kaptoprilem in vitro a in vivo.
Krusche B, Arend J, Efferth T.
Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013: 454783.

[Pokrok ve výzkumu protinádorových aktivit artemisininu a jeho derivátů].
Yang H, Tan XJ.
Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2013 srpen; 35: 466-71

Artemisinin indukuje apoptózu v lidských rakovinných buňkách.
Singh NP, Lai HC.
Anticancer Res.2004 červenec-srpen; 24: 2277-80.

Dihydroartemisinin je inhibitor růstu buněk rakoviny vaječníků.
Jiao Y, Ge CM, Meng QH, Cao JP, Tong J, Fan SJ.
Acta Pharmacol Sin. 2007 červenec; 28: 1045-56

Protinádorová aktivita artemisininu a jeho derivátů: od známého antimalarického činidla po potenciální protirakovinové léčivo.
Crespo-Ortiz MP, Wei MQ.
J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: 247597

Dihydroartemisinin (DHA) indukuje v buňkách ASTC-a-1 lidského plicního adenokarcinomu apoptózu závislou na kaspáze-3.
Lu YY, Chen TS, Qu JL, Pan WL, Sun L, Wei XB.
J Biomed Sci.2009 2. února; 16:16