Účinné látky: Rivaroxaban
Xarelto 10 mg potahované tablety
Příbalové informace Xarelto jsou k dispozici pro velikosti balení:- Xarelto 2,5 mg potahované tablety
- Xarelto 10 mg potahované tablety
- Xarelto 15 mg potahované tablety, Xarelto 20 mg potahované tablety
Proč se používá Xarelto? K čemu to je?
Xarelto obsahuje léčivou látku rivaroxaban a používá se u dospělých k prevenci tvorby krevních sraženin v žilách po operaci náhrady kyčle nebo kolena. Váš lékař vám předepsal tento lék, protože po chirurgickém zákroku existuje zvýšené riziko tvorby krevních sraženin v krvi.
Xarelto patří do skupiny léků nazývaných antitrombotika. Jeho působení je způsobeno blokováním srážecího faktoru (faktor Xa) a tedy snížením sklonu krve k tvorbě sraženin.
Kontraindikace Kdy by neměl být Xarelto používán
Neužívejte Xarelto
- jestliže jste alergický (á) na rivaroxaban nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
- jestliže máte nadměrné krvácení (krvácení)
- pokud máte onemocnění nebo stav v části těla, který zvyšuje riziko závažného krvácení (např. žaludeční vředy, rány nebo krvácení do mozku, nedávná operace mozku nebo očí)
- jestliže užíváte léky k prevenci srážení (např. warfarin, dabigatran, apixaban nebo hepariny), kromě případů, kdy změníte antikoagulační terapii nebo když dostáváte hepariny venózním nebo arteriálním katetrem, aby byl otevřený.
- pokud máte onemocnění jater, které zvyšuje riziko krvácení,
- během těhotenství nebo kojení
Neužívejte přípravek Xarelto a informujte svého lékaře, pokud se vás týká některý z popsaných stavů.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete Xarelto užívat
Před užitím přípravku Xarelto se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
Zvláštní pozornost věnujte přípravku Xarelto
- pokud máte zvýšené riziko krvácení, ke kterému může dojít v situacích, jako jsou:
- středně závažné nebo závažné onemocnění ledvin, protože funkce ledvin může změnit množství účinné látky v těle
- jestliže užíváte jiné léky k prevenci srážení krve (např. warfarin, dabigatran, apixaban nebo heparin), měníte antikoagulační léčbu nebo užíváte heparin venózním nebo arteriálním katetrem, aby byl otevřený (viz bod „Další léčivé přípravky a přípravek Xarelto“) )
- poruchy krvácení
- velmi vysoký krevní tlak, nekontrolovaný léky
- onemocnění žaludku nebo střev, která by mohla způsobit krvácení, jako je zánět střev nebo žaludku nebo zánět jícnu, například způsobený gastroezofageální refluxní chorobou (onemocnění, při kterém se kyselost žaludku vrací zpět do jícnu)
- porucha krevních cév v zadní části oka (retinopatie)
- plicní onemocnění se zvětšenými průduškami naplněnými hnisem (bronchiektázie) nebo předchozí krvácení z plic
Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného, sdělte to svému lékaři dříve, než začnete přípravek Xarelto užívat. Váš lékař rozhodne, zda byste měli být léčeni tímto léčivým přípravkem a zda byste měli být pečlivě sledováni.
Xarelto se nedoporučuje po operaci zlomeniny kyčle.
Pokud chirurgický zákrok zahrnuje použití katétru nebo injekce do páteře (např. Pro epidurální nebo spinální anestezii pro úlevu od bolesti):
- Je velmi důležité, abyste užíval (a) přípravek Xarelto přesně v časech, které vám určil lékař
- okamžitě informujte svého lékaře v případě necitlivosti nebo slabosti nohou nebo poruch střev nebo močového měchýře na konci anestezie, protože v tomto případě je nutné naléhavě zasáhnout.
Děti a dospívající
Xarelto se nedoporučuje u pacientů mladších 18 let. O jeho použití u dětí a dospívajících nejsou dostatečné informace.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Xarelto
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat, a to io lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
- Pokud užíváte:
- některé léky na mykózy (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), pokud nejsou aplikovány pouze na kůži
- některá antivirotika pro léčbu HIV / AIDS (např. ritonavir)
- jiné léky používané k inhibici srážení (např. enoxaparin, klopidogrel nebo antagonisté vitaminu K, jako je warfarin a acenokumarol)
- léky působící proti zánětům a bolesti (např. naproxen nebo kyselina acetylsalicylová)
- dronedaron, lék používaný k léčbě fibrilace síní
Pokud se vás týká některý z popsaných stavů, sdělte to svému lékaři před užitím přípravku Xarelto, protože účinek přípravku Xarelto se může zvýšit.Lékař rozhodne, zda byste měli být léčeni tímto přípravkem a zda byste měli být pečlivě sledováni.
Pokud si váš lékař myslí, že máte zvýšené riziko vzniku žaludečních nebo střevních vředů, může vám předepsat preventivní léčbu vředů.
- Pokud užíváte:
- některé léky k léčbě epilepsie (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital)
- Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), bylinný lék na depresi,
- rifampicin, antibiotikum
Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného, sdělte to svému lékaři před užitím přípravku Xarelto, protože účinky přípravku Xarelto mohou být sníženy. Váš lékař rozhodne, zda byste měli být léčeni přípravkem Xarelto a zda byste měli být pečlivě sledováni.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Neužívejte přípravek Xarelto, pokud jste těhotná nebo kojíte. Pokud existuje možnost otěhotnění, používejte při užívání přípravku Xarelto spolehlivou metodu antikoncepce. Pokud otěhotníte během užívání tohoto léku, okamžitě to sdělte svému lékaři, který rozhodne, jak pokračovat v léčbě.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Xarelto může způsobit závratě (častý nežádoucí účinek) nebo mdloby (méně častý nežádoucí účinek) (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“). Pokud se tyto příznaky objeví, neřiďte ani neobsluhujte stroje.
Xarelto obsahuje laktózu.
Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Xarelto: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Jakou dávku užít
Doporučená dávka je jedna tableta (10 mg) jednou denně.
Tabletu spolkněte nejlépe s trochou vody.
Xarelto lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Pokud máte potíže s polykáním celé tablety, zeptejte se svého lékaře, jak jinak Xarelto užívat. Tableta může být rozdrcena a smíchána s trochou vody nebo jako jablečné pyré bezprostředně před užitím.
V případě potřeby vám lékař může dát rozdrcenou tabletu Xarelto hadičkou zavedenou do žaludku.
Kdy užívat Xarelto
První tabletu užijte 6 - 10 hodin po operaci.
Poté užívejte jednu tabletu denně, dokud vám lékař neřekne, abyste přestali.
Snažte se užívat tablety vždy ve stejnou denní dobu, abyste si je snáze zapamatovali.
Pokud jste měli rozsáhlou operaci kyčle, budete obvykle muset užívat tablety po dobu 5 týdnů.
Pokud jste měli rozsáhlou operaci kolena, budete obvykle muset užívat tablety po dobu 2 týdnů.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Xarelto
Jestliže jste užil (a) více přípravku Xarelto, než jste měl (a)
Pokud jste užil příliš mnoho tablet Xarelto, okamžitě kontaktujte svého lékaře. Pokud jste užili příliš mnoho přípravku Xarelto, zvyšuje se riziko krvácení.
Jestliže jste zapomněl (a) užít Xarelto
Pokud jste zapomněli dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Další tabletu užijte další den a poté pokračujte v užívání jedné tablety denně, jako dříve.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) zapomenutou tabletu.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Xarelto
Nepřestávejte užívat Xarelto, aniž byste si to nejprve promluvili se svým lékařem, protože Xarelto brání rozvoji závažného onemocnění.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Xarelto
Podobně jako všechny léky, může mít i Xarelto nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Stejně jako ostatní podobné léky (antitrombotika) může Xarelto způsobit potenciálně život ohrožující krvácení. Masivní krvácení může způsobit náhlý pokles krevního tlaku (šok). V některých případech nemusí dojít ke krvácení. Je zřejmé.
Možné nežádoucí účinky, které mohou naznačovat krvácení:
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků:
- dlouhodobá nebo nadměrná ztráta krve
- neobvyklá slabost, únava, bledá kůže, závratě, bolesti hlavy, otoky neznámého původu, dušnost, bolest na hrudi nebo angina pectoris, což mohou být příznaky krvácení,
Váš lékař se může rozhodnout vás pečlivě sledovat nebo změnit typ léčby.
Celkový seznam možných vedlejších účinků:
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 uživatelů)
- krvácení do žaludku nebo střev, urogenitální krvácení (včetně krve v moči a silné menstruace), krvácení z nosu, gingivální krvácení
- krvácení do oka (včetně krvácení do očního bělma)
- krvácení do tkání nebo tělesné dutiny (hematom, podlitiny)
- vykašlávání krve
- krvácení z kůže nebo pod kůži
- krvácení po operaci
- ztráta krve nebo tekutiny z operační rány
- otoky končetin
- bolest v končetinách
- horečka
- snížení počtu červených krvinek, což může způsobit bledost a slabost nebo dušnost
- bolest žaludku, poruchy trávení, nevolnost nebo zvracení, zácpa, průjem
- nízký krevní tlak (příznaky zahrnují závratě nebo mdloby ve stoje)
- snížená síla a energie (slabost, únava), bolest hlavy, závratě,
- vyrážka, svědění
- porucha funkce ledvin (to lze zjistit testy provedenými lékařem)
- zvýšení některých jaterních enzymů v krevních testech
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 uživatelů)
- krvácení do mozku nebo uvnitř lebky
- krvácení v jednom kloubu, způsobující bolest a otok
- mdloby
- nevolnost
- suchá ústa
- rychlý srdeční tep
- alergické reakce, včetně alergických kožních reakcí
- kopřivka
- porucha funkce jater (to lze zjistit testy provedenými lékařem)
- krevní testy mohou ukázat zvýšení bilirubinu, některých enzymů ve slinivce nebo játrech nebo počtu krevních destiček
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 uživatelů)
- krvácení do svalu
- lokalizovaný otok
- zežloutnutí kůže a očí (žloutenka)
- tvorba krve (hematom) ve slabinách jako komplikace srdečního výkonu, který zahrnuje zavedení katétru do tepny nohy (pseudoaneuryzma)
Frekvence není známa (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)
- zvýšený tlak ve svalech nohou nebo paží po „krvácení“, které způsobuje bolest, otok, změny citlivosti, necitlivost nebo paralýzu (kompartment syndrom po „krvácení“)
- poškození ledvin po těžkém krvácení
Od registrace léčivého přípravku byly pozorovány následující nežádoucí účinky: angioedém a alergický edém (otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla).
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na každém blistru za EXP / EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni daného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co přípravek Xarelto obsahuje
- Léčivou látkou je rivaroxaban. Jedna tableta obsahuje rivaroxaban 10 mg.
- Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, monohydrát laktózy, hypromelóza, laurylsulfát sodný, stearát hořečnatý.
Potah tablety: makrogol 3350, hypromelosa, oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172).
Jak Xarelto vypadá a obsah balení
Xarelto 10 mg potahované tablety jsou kulaté, bikonvexní, světle červené barvy, na jedné straně s vyraženým křížem BAYER a „10“ a na druhé straně s trojúhelníkem. Tablety jsou dodávány v blistrech v krabičkách. 10 nebo 30 potahovaných tablet nebo perforované jednodávkové blistry v krabičkách po 10 x 1 nebo 100 x 1 potahovaných tabletách nebo ve více baleních obsahujících 10 balení, z nichž každé obsahuje 10 x 1 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY XARELTO 10 MG potažené filmem
▼ Léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlou identifikaci nových bezpečnostních informací. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky. Informace o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 10 mg.
Pomocná látka se známými účinky:
jedna potahovaná tableta obsahuje 26,51 mg laktózy (jako monohydrát), viz bod 4.4.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Kulaté, bikonvexní, světle červené tablety (průměr 6 mm, poloměr zakřivení 9 mm), s křížem BAYER vyraženým na jedné straně a „10“ a trojúhelníkem s vyraženým na druhé straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u dospělých pacientů podstupujících elektivní operaci náhrady kyčle nebo kolena.
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka je 10 mg rivaroxabanu jednou denně perorálně. Počáteční dávka by měla být podána 6 až 10 hodin po operaci za předpokladu, že bylo dosaženo hemostázy.
Délka léčby závisí na individuálním riziku žilního tromboembolismu, určeném typem ortopedické chirurgie.
• U pacientů podstupujících velkou operaci kyčle se doporučuje 5týdenní léčba.
• U pacientů podstupujících velkou operaci kolena se doporučuje 2týdenní léčba.
Pokud dojde k vynechání dávky, pacient by měl okamžitě užít Xarelto a pokračovat následující den v obvyklém příjmu jednou denně.
Přechod z antagonistů vitaminu K (AVK) na Xarelto
U pacientů přecházejících z VKA na Xarelto bude po podání přípravku Xarelto falešně zvýšen mezinárodní normalizovaný poměr (INR). INR není určen k měření antikoagulační aktivity přípravku Xarelto, a proto by neměl být používán (viz bod 4.5).
Přechod z Xarelta na antagonisty vitaminu K (AVK)
Během přechodu z Xarelta na AVK existuje možnost neadekvátního antikoagulačního účinku. Kdykoli je provedena změna jiného antikoagulancia, musí být zajištěna adekvátní a kontinuální úroveň antikoagulace. Všimněte si, že Xarelto může pomoci zvýšit INR.
U pacientů přecházejících z Xarelta na VKA by měly být VKA podávány v kombinaci, dokud INR není ≥ 2,0. V prvních dvou dnech přechodné fáze by měla být počáteční standardní dávkou dávka VKA a poté bude vycházet z „INR“.Ve fázi souběžné léčby přípravkem Xarelto a AVK by měl být INR stanoven nejdříve 24 hodin po předchozí dávce přípravku Xarelto, ale před další dávkou. Po přerušení léčby přípravkem Xarelto lze podle toho stanovit INR. Spolehlivě po nejméně 24 od poslední dávky uplynuly hodiny (viz body 4.5 a 5.2).
Přechod z parenterálních antikoagulancií na Xarelto
U pacientů léčených parenterálním antikoagulantem přerušte léčbu parenterálním antikoagulantem a zahajte léčbu přípravkem Xarelto 0 až 2 hodiny před časem, kdy má následovat další parenterální léčivý přípravek (např. Nízký hmotnostní heparin). Molekulární) nebo po vysazení kontinuálního parenterální léčivý přípravek (např. intravenózní nefrakcionovaný heparin).
Přechod z přípravku Xarelto na parenterální antikoagulancia
Podejte první dávku parenterálního antikoagulancia, když měla být podána další dávka přípravku Xarelto.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Omezené klinické údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 - 29 ml / min) naznačují, že plazmatické koncentrace rivaroxabanu jsou významně zvýšeny. Proto by měl být přípravek Xarelto u těchto pacientů používán s opatrností. Nedoporučuje se používat u pacientů s clearance kreatininu
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 - 80 ml / min) nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 49 ml / min) není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Xarelto je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky významným rizikem krvácení, včetně pacientů s cirhózou a Child Pugh B a C (viz body 4.3 a 5.2).
Starší populace
Žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Tělesná hmotnost
Žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Sex
Žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto u dětí ve věku 0-18 let nebyla hodnocena. Vzhledem k nedostatku údajů se přípravek Xarelto nedoporučuje používat u dětí mladších 18 let.
Způsob podání
K perorálnímu podání. Xarelto lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz body 4.5 a 5.2).
U pacientů, kteří nemohou polykat tablety celé, lze tabletu Xarelto rozdrtit a smíchat s trochou vody nebo jablečného pyré bezprostředně před použitím a podat orálně.
Jakmile je tableta Xarelto rozdrcena, lze ji také podávat sondou, s výhradou potvrzení správného umístění zkumavky. Rozdrcenou tabletu je třeba podat malým množstvím vody žaludeční sondou a poté opláchnout vodou (viz bod 5.2).
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Klinicky významné krvácení probíhá.
Zranění nebo stavy, které představují významné riziko velkého krvácení. Mohou to být nedávné nebo pokračující žaludeční ulcerace, přítomnost maligních novotvarů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, mozková, spinální nebo oční operace, nedávné intrakraniální krvácení, známé nebo suspektní varixy jícnu, arteriovenózní malformace, cévní aneuryzma nebo hlavní intraspinální nebo intracerebrální vaskulární dysfunkce.
Souběžná léčba jinými antikoagulancii, jako jsou nefrakcionované hepariny, nízkomolekulární hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), Deriváty heparinu (fondaparinux atd.), Perorální antikoagulancia (warfarin, dabigatranetexilát, apixaban atd.), S výjimkou specifický případ změny antikoagulační terapie (viz bod 4.2) nebo pokud jsou nefrakcionované hepariny podávány v dávkách nezbytných k udržení otevřeného centrálního katétru, žilního nebo arteriálního (viz bod 4.5).
Jaterní poruchy spojené s koagulopatií a klinicky významným rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s Child Pugh B a C.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Riziko krvácení
Několik subpopulací pacientů, podrobně popsaných níže, má zvýšené riziko krvácení. Tito pacienti by měli být po zahájení léčby pečlivě sledováni z hlediska známek a příznaků krvácivých komplikací a anémie (viz bod 4.8) To lze provést pravidelnými lékařskými prohlídkami, pečlivým sledováním drenáže chirurgických ran a stanovením pravidelného hemoglobinu.
Po jakémkoli snížení hemoglobinu nebo krevního tlaku neznámého původu musí následovat hledání ohniska krvácení.
Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje kontinuální sledování expozice, může být měření hladin rivaroxabanu pomocí kalibrovaného kvantitativního testu anti-faktoru Xa užitečné ve výjimečných situacích, kdy může být nápomocná znalost expozice rivaroxabanu. Při klinickém rozhodování, například v případech předávkování a nouzová operace (viz body 5.1 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu se plazmatické hladiny rivaroxabanu mohou výrazně zvýšit (v průměru 1,6násobně); což může zvýšit riziko krvácení. U pacientů s clearance kreatininu 15 - 29 ml / min by měl být přípravek Xarelto používán s opatrností. Nedoporučuje se používat u pacientů s clearance kreatininu
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 49 ml / min) léčených souběžně s jinými léčivými přípravky, které vedou ke zvýšení plazmatických koncentrací rivaroxabanu, by měl být přípravek Xarelto používán s opatrností (viz bod 4.5).
Interakce s jinými léky
Použití přípravku Xarelto se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými azolovými antimykotiky (jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory HIV proteázy (např. Ritonavir) .Tyto účinné látky jsou silnými inhibitory CYP3A4 a P-gp a mohou proto zvyšte plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky relevantním rozsahu (v průměru 2,6násobně), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).
Buďte opatrní, pokud jsou pacienti léčeni souběžně léčivými přípravky ovlivňujícími hemostázu, jako jsou nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA) a protidestičková léčiva. U pacientů s rizikem peptického vředu lze považovat za vhodné profylaktická léčba (viz bod 4.5).
Jiné rizikové faktory krvácení
Stejně jako u jiných antitrombotik by měl být rivaroxaban používán s opatrností u pacientů s vysokým rizikem krvácení, jako například:
• vrozené nebo získané poruchy krvácení
• těžká nekontrolovaná arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivým komplikacím (např. Zánětlivé onemocnění střev, ezofagitida, gastritida a gastroezofageální refluxní choroba) vaskulární retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze
Operace zlomeniny kyčle
Rivaroxaban nebyl hodnocen v intervenčních klinických studiích u pacientů podstupujících operaci zlomeniny kyčle k hodnocení účinnosti a bezpečnosti.
Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
V případě neuraxiální anestézie (spinální / epidurální anestezie) nebo spinální / epidurální punkce jsou pacienti léčení antitrombotickými přípravky k prevenci tromboembolických komplikací ohroženi epidurálním nebo spinálním hematomem, který může způsobit prodlouženou nebo trvalou paralýzu. Toto riziko může být zvýšeno v případě pooperačního použití zavedených epidurálních katetrů nebo kombinovaného použití léčivých přípravků, které mění hemostázu. Riziko se může také zvýšit v případě traumatické nebo opakované epidurální nebo spinální punkce. Pacienti by měli být často sledováni. známky a příznaky neurologických změn (např. necitlivost nebo slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). V případě neurologického poškození je nutná okamžitá diagnostika a léčba. vztah mezi očekávaným přínosem a rizikem přítomným u pacientů na antikoagulační terapii nebo u pacientů, u nichž je antikoagulační terapie plánována pro antitrombotickou profylaxi.
Aby se snížilo potenciální riziko krvácení související se souběžným používáním rivaroxabanu a neuraxiální (epidurální / spinální) anestezie nebo spinální punkce, je třeba zvážit farmakokinetický profil rivaroxabanu. Je vhodnější umístit nebo odstranit epidurální katétr nebo provést punkci . bederní páteře, pokud je antikoagulační účinek rivaroxabanu odhadován jako nízký (viz bod 5.2).
Mezi posledním podáním rivaroxabanu a odstraněním epidurálního katétru by měla uplynout nejméně 18 hodin. Po vyjmutí katétru by mělo uplynout nejméně 6 hodin, než bude podána další dávka rivaroxabanu.
V případě traumatické punkce by mělo být podávání rivaroxabanu odloženo o 24 hodin.
Doporučené dávkování před a po invazivních výkonech a chirurgických zákrocích kromě elektivní výměny kyčle nebo kolena.
Pokud je vyžadován invazivní zákrok nebo chirurgický zákrok, léčba přípravkem Xarelto 10 mg by měla být ukončena, pokud je to možné a na základě klinického úsudku lékaře, nejméně 24 hodin před operací.
Pokud nelze postup odložit, je nutné zvýšené riziko krvácení vyhodnotit ve vztahu k naléhavosti intervence.
Léčba přípravkem Xarelto by měla být obnovena co nejdříve po invazivním zákroku nebo chirurgickém zákroku, jakmile to klinická situace dovolí a bude dosaženo adekvátní hemostázy na základě posouzení lékaře (viz bod 5.2).
Starší populace
Vyšší věk může způsobit zvýšené riziko krvácení (viz bod 5.2).
Informace o pomocných látkách
Xarelto obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Souběžné podávání rivaroxabanu a ketokonazolu (400 mg jednou denně) nebo ritonaviru (600 mg dvakrát denně) vedlo k 2,6 / 2,5násobnému zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a 1,7 / 1,6násobku průměrné Cmax rivaroxabanu s významně zvýšené farmakodynamické účinky: může to vést ke zvýšenému riziku krvácení.Proto se použití přípravku Xarelto nedoporučuje u pacientů současně léčených azolovými antimykotiky, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, systémově nebo s inhibitory proteázy HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory CYP3A4 a P-gp (viz bod 4.4).
Očekává se, že účinné látky, které významně inhibují pouze jednu z metabolických cest rivaroxabanu, CYP3A4 nebo P-gp, zvýší plazmatické koncentrace rivaroxabanu v menší míře. Například klarithromycin (500 mg dvakrát denně), považovaný za silný inhibitor CYP3A4 a slabý až středně silný inhibitor P-gp, vyvolal 1,5násobné zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a zvýšení 1,4krát Cmax Toto zvýšení je není považováno za klinicky relevantní (pro pacienty s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).
Erythromycin (500 mg třikrát denně), který mírně inhibuje CYP3A4 a P-gp, vyvolal 1,3násobné zvýšení průměrné AUC a Cmax rivaroxabanu.Toto zvýšení není považováno za klinicky relevantní.
U subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin vyvolal erythromycin (500 mg třikrát denně) průměrné 1,8násobné zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a 1,6násobné zvýšení Cmax ve srovnání s osobami s normální normální funkcí ledvin. U subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vyvolal erythromycin průměrné 2,0násobné zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a 1,6násobné zvýšení C ve srovnání s osobami s normální funkcí ledvin. Účinek erythromycinu je aditivní k účinku na renální insuficienci (viz bod 4.4).
Flukonazol (400 mg jednou denně), považován za středně silný inhibitor CYP3A4, zvýšil průměrnou AUC rivaroxabanu 1,4krát a průměrnou Cmax 1,3krát. Toto zvýšení není považováno za klinicky relevantní (Pro pacienty s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).
Vzhledem k omezeným klinickým údajům, které jsou s dronedaronem k dispozici, je třeba se vyvarovat jeho souběžného podávání s rivaroxabanem.
Antikoagulancia
Po souběžném podání enoxaparinu (40 mg jednorázová dávka) a rivaroxabanu (10 mg jednorázová dávka) byl pozorován aditivní účinek na aktivitu anti-faktoru Xa při absenci dalších účinků na koagulační testy (PT, aPTT) .Enoxaparin nemá žádný účinek . upravila farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je nutná opatrnost v případě souběžné léčby jakýmkoli jiným antikoagulantem (viz body 4.3 a 4.4).
NSAID / protidestičková činidla
Po současném podání rivaroxabanu (15 mg) a naproxenu 500 mg nebylo pozorováno žádné klinicky relevantní prodloužení doby krvácení. Někteří lidé však mohou mít výraznější farmakodynamickou odpověď.
Při současném podávání s rivaroxabanem a 500 mg kyseliny acetylsalicylové nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce.
Clopidogrel (nasycovací dávka 300 mg, následovaná udržovací dávkou 75 mg) nevykazoval žádnou farmakokinetickou interakci s rivaroxabanem (15 mg), ale u subpopulace pacientů bylo pozorováno relevantní prodloužení doby krvácení, které nesouviselo se stupněm agregace krevních destiček nebo hladiny P-selektinu nebo receptoru GPIIb / IIIa.
Buďte opatrní, pokud jsou pacienti souběžně léčeni NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové) a protidestičkovými látkami, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko krvácení (viz bod 4.4).
Warfarin
Přechod z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR mezi 2,0 a 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR mezi 2,0 a 3,0) měl za následek prodloužení protrombinového času / INR (Neoplastin) více než aditivum (lze pozorovat jednotlivé hodnoty INR až 12), zatímco účinky na aPTT, inhibici aktivity faktoru Xa a endogenního trombinového potenciálu (ETP) byly aditiva.
Pokud jsou požadovány farmakodynamické účinky rivaroxabanu během přechodného období, lze použít testy na aktivitu anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože nejsou ovlivněny warfarinem. Čtvrtý den po poslední dávce warfarinu., Všechny testy (včetně PT, aPTT, inhibice aktivity faktoru Xa a ETP) odrážejí pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud jsou požadovány farmakodynamické účinky warfarinu během přechodného období, lze INR použít při minimální koncentraci (Cvalle) rivaroxabanu (24 hodin po předchozím příjmu rivaroxabanu), protože v té době je tento test rivaroxabanem ovlivněn minimálně.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce.
Induktory CYP3A4
Souběžné podávání rivaroxabanu a silného induktoru CYP3A4 rifampicinu mělo za následek přibližně 50% snížení průměrné AUC rivaroxabanu s paralelním snížením jeho farmakodynamických účinků.Současné použití rivaroxabanu a dalších silných induktorů CYP3A4 (např. fenobarbital nebo třezalka (Hypericum perforatum)) může snížit plazmatické koncentrace rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout souběžnému podávání silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pečlivě sledován na příznaky a příznaky trombózy.
Jiné společné terapie
Při současném podávání s rivaroxabanem a midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp), atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazol (proton pumpy) nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje žádnou z hlavních izoforem CYP, jako je CYP3A4.
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní interakce s jídlem (viz bod 4.2).
Laboratorní parametry
Koagulační parametry (např. PT, aPTT, HepTest) se mění podle očekávání v důsledku mechanismu účinku rivaroxabanu (viz bod 5.1).
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto u těhotných žen nebyla stanovena. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k potenciálu reprodukční toxicity, inherentnímu riziku krvácení a důkazům, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Xarelto během těhotenství kontraindikován ( viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku by se měly během léčby rivaroxabanem vyhnout otěhotnění.
Čas krmení
Bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto u kojících žen nebyla stanovena. Údaje ze zvířat naznačují, že se rivaroxaban vylučuje do lidského mléka. Proto je přípravek Xarelto během laktace kontraindikován (viz bod 4.3). Musí být učiněno rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit / zdržet se léčby.
Plodnost
Nebyly provedeny žádné specifické studie s rivaroxabanem ke stanovení jeho účinků na plodnost u mužů a žen. Ve studii fertility samců a samic na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Xarelto má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.Byly hlášeny nežádoucí účinky jako synkopa (frekvence: méně časté) a závratě (frekvence: časté) (viz bod 4.8) .U pacientů, u kterých se tyto reakce vyskytly nežádoucí účinky, by neměli řídit nebo obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
Bezpečnost rivaroxabanu byla stanovena v jedenácti studiích fáze III zahrnujících 32 625 pacientů vystavených rivaroxabanu (viz tabulka 1).
Tabulka 1: Počet studovaných pacientů, maximální denní dávka a délka léčby ve studiích fáze III
* Pacienti vystaveni alespoň jedné dávce rivaroxabanu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů léčených rivaroxabanem bylo krvácení (viz bod 4.4 a „Popis konkrétních nežádoucích účinků“ níže). Nejčastěji hlášeným krvácením (≥4%) byla epistaxe (5,9%) a krvácení do gastrointestinálního traktu (4,2%).
Celkem byly nežádoucí účinky související s léčbou pozorovány u přibližně 67% pacientů vystavených alespoň jedné dávce rivaroxabanu. Přibližně 22% pacientů mělo nežádoucí účinky, které vyšetřovatelé považovali za související s léčbou. U pacientů léčených přípravkem Xarelto 10 mg a podstupujících chirurgickou náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu au pacientů hospitalizovaných ze zdravotních důvodů se krvácivé příhody vyskytly přibližně u 6,8%, respektive 12,6% pacientů a anémie se vyskytla přibližně u 5,9% a 2,1% pacientů, resp. U pacientů léčených 15 mg přípravku Xarelto dvakrát denně následovaných dávkou 20 mg jednou denně k léčbě DVT nebo PE nebo 20 mg jednou denně k prevenci recidivy DVT a PE došlo k krvácení přibližně u 27,8% pacientů a anémie se objevila u přibližně 2,2% pacientů. „U pacientů léčených k prevenci aterotrombotických příhod po akutním koronárním syndromu (ACS) bylo hlášeno krvácení jakékoli závažnosti s frekvencí 22 na 100 pacientoroků. Anémie byla hlášena s frekvencí 1,4 na 100 pacientoroků .
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované u přípravku Xarelto jsou uvedeny v tabulce 2 níže, seřazené podle orgánových systémů (podle MedDRA) a podle frekvence.
Frekvence jsou definovány následovně:
velmi časté (≥ 1/10)
časté (≥ 1/100,
méně časté (≥ 1/1 000,
vzácné (≥ 1/10 000,
velmi vzácné (
není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).
Tabulka 2: Všechny nežádoucí účinky související s léčbou hlášené u pacientů ve studiích fáze III
Pozorováno při prevenci žilní tromboembolie (VTE) u dospělých pacientů podstupujících elektivní operaci náhrady kyčle nebo kolena
B pozorované při léčbě DVT a PE a při prevenci relapsů jako velmi časté u žen
C pozorováno jako neobvyklé v prevenci aterotrombotických příhod u pacientů po AKS (po perkutánní koronární intervenci)
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k jeho farmakologickému mechanismu účinku může být užívání přípravku Xarelto spojeno se zvýšeným rizikem skrytého nebo zjevného krvácení v jakékoli tkáni nebo orgánu, což může vést k posthemoragické anémii. Příznaky, příznaky a závažnost (včetně smrtelných následků) se liší podle místa a rozsahu nebo rozsahu krvácení a / nebo anémie (viz bod 4.9 Řízení krvácení). V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem častěji ve srovnání s léčbou VKA hlášeno slizniční krvácení (např. Epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení) a anémie. Pro adekvátní klinický dohled může být důležité v případě potřeby provést laboratorní kontroly hemoglobinu / hematokritu za účelem zjištění skrytého krvácení. Riziko krvácení může být zvýšeno u určitých kategorií pacientů, např. u pacientů s těžkou nekontrolovanou hypertenzí a / nebo léčených jinými léčivými přípravky, které ovlivňují hemostázu (viz riziko krvácení v bodě 4.4). Menstruace může mít delší intenzitu a / nebo trvání. Komplikace krvácení se mohou projevit slabostí, astenií, bledostí , závratě, bolesti hlavy nebo otoky neznámého původu, dušnost a šok neznámého původu.V některých případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischemie, jako je bolest na hrudi nebo angina pectoris. U přípravku Xarelto byly hlášeny známé komplikace závažného krvácení, jako je kompartment syndrom a poškození ledvin v důsledku hypoperfuze. Při hodnocení stavu pacientů na antikoagulační léčbě by proto měla být zvážena možnost krvácení.
Poznámky post-marketing
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení přípravku na trh v časové souvislosti s používáním přípravku Xarelto. Četnost těchto nežádoucích účinků hlášených ze zkušeností post-marketing nelze odhadnout.
Poruchy imunitního systému: Angioedém a alergický edém (Ve sloučených studiích fáze III byly tyto příhody méně časté (≥ 1/1 000,
Poruchy jater a žlučových cest: Cholestáza, hepatitida (včetně hepatocelulárního poškození) (Ve sloučených studiích fáze III byly tyto příhody vzácné (≥ 1/10 000,
Poruchy krve a lymfatického systému: Trombocytopenie (Ve sloučených studiích fáze III byly tyto příhody méně časté (≥ 1/1 000,
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, které se vyskytnou po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosu a rizika léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím italské agentury pro léčivé přípravky. , webové stránky: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Předávkování
Byly hlášeny vzácné případy předávkování až 600 mg bez krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích účinků. Vzhledem k omezené absorpci se očekává stropní účinek bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické expozice při supraterapeutických dávkách 50 mg rivaroxabanu nebo vyšších.
Není k dispozici žádné specifické antidotum, které by mohlo antagonizovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu.
V případě předávkování rivaroxabanem lze zvážit použití aktivního uhlí ke snížení absorpce.
Řízení krvácení
Pokud se u pacienta léčeného rivaroxabanem objeví komplikace krvácení, následné podání rivaroxabanu by mělo být odloženo nebo léčba podle potřeby přerušena. Rivaroxaban má poločas přibližně 5 až 13 hodin (viz bod 5.2).Řízení pacienta by mělo být přizpůsobeno závažnosti a lokalizaci krvácení. Podle potřeby lze provést vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese (například v případě závažné epistaxe), chirurgická hemostáza s kontrolními postupy. “Krvácení, obnovení tekutin a hemodynamickou podporu, podávání krevních produktů (koncentráty erytrocytů nebo čerstvé zmrazené plazmy, v závislosti na přidružené anémii nebo koagulopatii) nebo krevních destiček.
Pokud nelze krvácení kontrolovat popsanými opatřeními, lze zvážit podání specifického prokoagulačního činidla pro zvrácení antikoagulačního účinku, jako je koncentrát protrombinového komplexu (PCC), koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (APCC).) Nebo rekombinantního faktoru VIIa (r -FVIIa).
K dnešnímu dni jsou však velmi omezené klinické zkušenosti s používáním těchto přípravků u subjektů léčených rivaroxabanem. Doporučení je také založeno na omezených preklinických údajích. Je třeba zvážit opakované podávání rekombinantního faktoru VIIa a upravit jeho dávkování na základě zlepšení krvácení. V případě velkého krvácení by měl být podle místní dostupnosti konzultován odborník na koagulaci (viz bod 5.1).)
Neočekává se, že by protamin sulfát a vitamín K ovlivňovaly antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U subjektů léčených rivaroxabanem jsou omezené zkušenosti s kyselinou tranexamovou, zatímco s kyselinou aminokapronovou a aprotininem nejsou žádné zkušenosti. Neexistuje žádný vědecký důvod pro možný prospěch nebo zkušenost se systémovým hemostatem desmopresinem u subjektů léčených rivaroxabanem. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny je nepravděpodobné, že by rivaroxaban byl dialyzovatelný.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Přímý inhibitor faktoru Xa, ATC kód: B01AF01
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je přímý a vysoce selektivní inhibitor faktoru Xa s orální biologickou dostupností. Inhibice faktoru Xa narušuje vnitřní i vnější cesty koagulační kaskády a inhibuje jak tvorbu trombinu, tak vývoj trombu Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyl prokázán žádný účinek na krevní destičky.
Farmakodynamické účinky
U „lidí“ byla pozorována na dávce závislá inhibice aktivity faktoru Xa.
Při testování s Neoplastinem je protrombinový čas (PT) závislý na dávce rivaroxabanu, úzce koreluje s plazmatickými koncentracemi (hodnota r je 0,98). S jinými činidly se získají různé výsledky. PT musí být vyjádřen v sekundách, protože INR (International Normalized Ratio) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej použít pro jiná antikoagulancia. U pacientů podstupujících velkou ortopedickou operaci je 5/95 percentilů PT (Neoplastin) 2 - 4 hodiny po užití tablet (tj. Když je účinek maximální) v rozmezí 13 až 25 s (výchozí hodnoty před operací 12 až 15 s).
V klinicko -farmakologické studii zkoumající potenciál antagonizovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu u zdravých dospělých subjektů (n = 22) byly účinky jednotlivých dávek (50 IU / kg) dvou různých typů PCC, jednoho PCC na 3 faktory (faktory II, IX a X) a 4-faktorový PCC (faktory II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC snížil průměrné hodnoty PT s Neoplastinem přibližně o 1,0 sekundu do 30 minut ve srovnání se snížením přibližně o 3,5 sekundy pozorovaným u 4-faktorového PCC. Naproti tomu 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový účinek antagonizujících změn v tvorbě endogenního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a HepTest se zvyšovaly způsobem závislým na dávce; pro stanovení farmakodynamických účinků rivaroxabanu se však nedoporučují.
Během léčby rivaroxabanem není monitorování koagulačních parametrů v klinické praxi nutné. Pokud je to však klinicky indikováno, mohou být plazmatické hladiny rivaroxabanu měřeny příslušně kalibrovaným testem anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinický program rivaroxabanu byl vytvořen za účelem prokázání účinnosti rivaroxabanu v prevenci VTE, tj. Proximální a distální trombózy hlubokých žil (DVT) a plicní embolie (PE) u pacientů podstupujících ortopedickou operaci velkých končetin. Nižší. V randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných klinických studiích fáze III, které zahrnovaly program RECORD, bylo studováno více než 9 500 pacientů (7 050 podstupujících celkovou náhradu kyčelního kloubu a 2 531 podstupujících celkovou náhradu kolenního kloubu).
Léčba rivaroxabanem 10 mg jednou denně (od), zahájená nejdříve 6 hodin po operaci, byla srovnávána s léčbou enoxaparinem 40 mg jednou denně, zahájená 12 hodin před operací.
Ve všech třech studiích fáze III (viz tabulka 3) rivaroxaban významně snížil frekvenci celkového VTE (jakákoli venografická nebo symptomatická DVT, nefatální PE a úmrtí) a velkých VTE (proximální DVT, PE nefatální a úmrtí související s VTE ), což jsou výchozí primární koncové body účinnosti a klíčové sekundární koncové body. Navíc ve všech třech studiích byla frekvence symptomatického VTE (symptomatická DVT, nefatální PE, úmrtí související s VTE) nižší u pacientů léčených rivaroxabanem než u pacientů léčených enoxaparinem.
Četnosti výskytu primárního cílového parametru bezpečnosti, velkého krvácení, byly srovnatelné u pacientů léčených rivaroxabanem 10 mg a u pacientů léčených enoxaparinem 40 mg.
Tabulka 3: Údaje o účinnosti a bezpečnosti odvozené z klinických studií fáze III
Analýza kumulativních výsledků ze studií fáze III podpořila údaje získané v jednotlivých studiích týkajících se snížení celkového VTE, velkého VTE a symptomatického VTE s rivaroxabanem 10 mg jednou denně ve srovnání s enoxaparinem 40 mg jednou denně.
Kromě programu fáze III RECORD byla provedena neintervenční, otevřená poregistrační kohortová studie (XAMOS) u 17 413 pacientů podstupujících velkou operaci kyčle nebo kolena za účelem srovnání rivaroxabanu s ostatními. Farmakologická tromboprofylaxe (standardní péče) ) ve skutečné klinické praxi. Symptomatické VTE příhody se vyskytly u 57 pacientů (0,6%) ve skupině s rivaroxabanem (n = 8778) a 88 pacientů (1,0%) ve skupině se standardní péčí (n = 8635; HR 0,63; 95%CI 0,43-0,91; populace studovaná z hlediska bezpečnosti).
Velké krvácení se vyskytlo u 35 (0,4%) a 29 (0,3%) pacientů ve skupinách s rivaroxabanem a standardní péčí (HR 1,10; 95%CI 0,67-1,80). Bylo zjištěno, že výsledky neintervenční studie jsou v souladu s výsledky randomizovaných pivotních studií.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xarelto u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě tromboembolických příhod.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xarelto u všech podskupin pediatrické populace v prevenci tromboembolických příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
Rivaroxaban se rychle vstřebává a vrcholové koncentrace (Cmax) se dosahují 2 - 4 hodiny po užití tablety.
Perorální absorpce rivaroxabanu je téměř úplná a biologická dostupnost při perorálním podání 2,5 mg a 10 mg tablety je vysoká (80 - 100%), bez ohledu na půst nebo příjem potravy. Příjem s jídlem neovlivňuje AUC nebo Cmax rivaroxabanu v dávce 2,5 mg a 10 mg. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Farmakokinetika rivaroxabanu je zhruba lineární až do přibližně 15 mg jednou denně. Při vyšších dávkách vykazuje rivaroxaban omezenou absorpci z rozpuštění, se sníženou biologickou dostupností a sníženou rychlostí absorpce při zvýšených dávkách. To je výraznější při půstu než po jídle.
Variabilita ve farmakokinetice rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou (CV%) v rozmezí od 30%do 40%, s výjimkou dne operace a následujícího dne, kdy je variabilita expozice vysoká (70%).
Absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování v gastrointestinálním traktu. Bylo zaznamenáno 29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, když se granule rivaroxabanu uvolňují do proximálního tenkého střeva. Expozice se dále snižuje, když je rivaroxaban uvolňován do distálního tenkého střeva nebo vzestupného tračníku. Proto je třeba se vyvarovat podávání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože může být snížena absorpce rivaroxabanu a tím i expozice.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) byla srovnatelná pro 20 mg rivaroxabanu podávaného perorálně jako drcené tablety smíchané s jablečným pyré nebo resuspendované ve vodě a podávané sondou následované tekutým jídlem, ve srovnání s celou tabletou. S ohledem na předvídatelný a na dávce závislý farmakokinetický profil rivaroxabanu budou výsledky biologické dostupnosti získané v této studii pravděpodobně platit i pro nižší dávky rivaroxabanu.
Rozdělení
U lidí je vazba na plazmatické bílkoviny vysoká a dosahuje přibližně 92% -95%, přičemž hlavní složkou vazby je sérový albumin. Distribuční objem je mírný s Vss přibližně 50 litrů.
Biotransformace a eliminace
Přibližně 2/3 podané dávky rivaroxabanu podléhají metabolické degradaci; jedna polovina je pak vyloučena ledvinami a druhá polovina stolicí. Přibližně 1/3 podané dávky rivaroxabanu je vyloučena přímo ledvinami, močí jako nezměněná účinná látka, zejména aktivní renální sekrecí.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím mechanismů nezávislých na CYP3A4, CYP2J2 a CYP. Oxidační degradace morfolinonové skupiny a hydrolýza amidových vazeb jsou hlavními místy biotransformace. Na základě získaných údajů in vitroRivaroxaban je substrátem transportních proteinů P-gp (P-glykoprotein) a Bcrp (protein rezistence na rakovinu prsu).
Nezměněný rivaroxaban je hlavní sloučeninou přítomnou v lidské plazmě, ve které nejsou detekovány žádné hlavní nebo aktivní cirkulující metabolity. Se systémovou clearance přibližně 10 l / h lze rivaroxaban definovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je poločas eliminace přibližně 4,5 hodiny. Po perorálním podání dávky 10 mg je eliminace omezena rychlostí absorpce. K eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s průměrným terminálním poločasem 5 - 9 hodin u mladých subjektů a 11 - 13 hodin u starších subjektů.
Zvláštní populace
Sex
Mezi pacienty mužského a ženského pohlaví nebyly žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice a farmakodynamice.
Starší populace
U starších pacientů byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace než u mladších pacientů, s průměrnými hodnotami AUC přibližně 1,5krát vyššími, zejména v důsledku snížení celkové (zjevné) renální clearance. Úprava dávky není nutná.
Váhové kategorie
Extrémy tělesné hmotnosti (120 kg) měly pouze „snížený“ vliv na plazmatické koncentrace rivaroxabanu (méně než 25%). Úprava dávky není nutná.
Interetnické rozdíly
Pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku rivaroxabanu, nebyly u kavkazských, afroamerických, hispánských, japonských nebo čínských pacientů pozorovány žádné klinicky relevantní interetnické rozdíly.
Porucha funkce jater
Pouze malé změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (průměr 1,2násobného zvýšení AUC rivaroxabanu) byly pozorovány u cirhotických pacientů s mírným poškozením jater (klasifikováno jako Child Pugh A), téměř srovnatelné se zdravými kontrolní skupinou. Cirhotičtí pacienti se středně těžkým poškozením jater ( klasifikován jako Child Pugh B), průměrná AUC rivaroxabanu byla významně zvýšena 2,3krát ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Nevázaná AUC byla zvýšena 2,6krát. Tito pacienti měli také sníženou renální eliminaci rivaroxabanu, podobně jako pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla zvýšena 2,6krát u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky; PT se také zvýšil 2,1krát. Bylo zjištěno, že pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater jsou citlivější na rivaroxaban, což má za následek zvýšený sklon korelace PK / PD mezi koncentrací a PT.
Xarelto je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s Child Pugh B a C (viz bod 4.3).
Porucha funkce ledvin
Došlo ke zvýšení expozice rivaroxabanu související se sníženou funkcí ledvin, což bylo prokázáno stanovením clearance kreatininu.U subjektů s mírnou (clearance kreatininu 50 - 80 ml / min), středně těžkou (clearance kreatininu) poruchou funkce ledvin 30 - 49 ml / min) a závažné (clearance kreatininu 15 - 29 ml / min), plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) byly zvýšeny 1,4, 1,5 a 1,6násobně. Odpovídající zvýšení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin celková inhibice aktivity faktoru Xa se zvýšila 1,5krát, 1,9krát a 2,0násobně ve srovnání se zdravými dobrovolníky; podobně se PT zvýšil 1,3krát, 2,2krát a 2,4násobně. U pacientů s clearance kreatininu nejsou k dispozici žádné údaje
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny se neočekává, že by rivaroxaban byl dialyzovatelný.
Použití u pacientů s clearance kreatininu se nedoporučuje
Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů léčených rivaroxabanem k prevenci žilní tromboembolie (VTE), kteří dostávali 10 mg jednou denně, byla geometrická průměrná koncentrace (rozsah predikce 90%) po 2-4 hodinách a přibližně 24 hodin po podání dávky (což přibližně představuje maximum a minimum koncentrace v rozmezí příjmu) byla 101 (7 - 273) respektive 14 (4 - 51) mcg / l.
Farmakokinetický / farmakodynamický vztah
Farmakokinetický / farmakodynamický (FC / FD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a různými koncovými body FD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, HepTest) byl hodnocen po podání širokého spektra dávek (5 - 30 mg dvakrát denně). Vztah mezi koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. Pro PT obecně nejlépe popsal data model lineárního odposlechu. V závislosti na různých použitých činidlech PT se sklon odlišoval. Když byl použit PT Neoplastin, základní PT byla asi 13 s a sklon asi 3-4 s / (100 mcg / l). Výsledky analýz FC / FD ve fázi II a III byly srovnatelné s údaji stanovenými u zdravých subjektů. U pacientů faktor Xa a PT na počátku byly ovlivněny chirurgickým zákrokem, což vedlo k rozdílu v poměru koncentrace a sklonu křivky PT mezi dnem po operaci a ustáleným stavem.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje na základě konvenčních studií neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka farmakologie bezpečnostitoxicita po jednorázové dávce, fototoxicita, genotoxicita, potenciální karcinogenita a toxicita pro mladistvé.
Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly převážně důsledkem nadměrné farmakodynamické aktivity rivaroxabanu.U potkanů byly při klinicky relevantních úrovních expozice pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na mužskou ani ženskou plodnost. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu související s režimem farmakologického účinku rivaroxabanu (např. Krvácivé komplikace) .Při klinicky relevantních plazmatických koncentracích je embryofetální toxicita (postimplantační ztráta, zpožděná / progresivní osifikace, mnohočetně lehce zbarvená jaterní skvrna), zvýšený výskyt běžné malformace a abnormality placenty V prenatální a postnatální studii na potkanech bylo při dávkách toxických pro matku pozorováno snížení životaschopnosti potomstva.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tabletu
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Laurylsulfát sodný
Stearát hořečnatý
Potahovací film
Macrogol 3350
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Blistry z PP / hliníkové fólie nebo blistry z PVC / PVDC / hliníkové fólie v krabičkách po 5, 10 nebo 30 potahovaných tabletách nebo perforované jednodávkové blistry v krabičkách po 10 x 1 nebo 100 x 1 potahovaných tabletách.
Jednodávkové blistry z PP / hliníkové fólie ve více baleních obsahujících 100 potahovaných tablet (10 balení po 10 x 1).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny k likvidaci.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bayer Pharma AG
13342 Berlín
Německo
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
5 tablet blistr (PVC / PVDC / alu) EU / 1/08/472/001 038744013 / E
10 blistrů (PVC / PVDC / alu) EU / 1/08/472/002 038744025 / E
30 tablet blistr (PVC / PVDC / alu) EU / 1/08/472/003 038744037 / E
Blistr 100 x 1 tableta (PVC / PVDC / alu) EU / 1/08/472/004 038744049 / E
5 tablet blistr (PP / alu) EU / 1/08/472/005 038744052 / E
10 tablet blistr (PP / alu) EU / 1/08/472/006 038744064 / E
30 tablet blistr (PP / alu) EU / 1/08/472/007 038744076 / E
Blistr 100 x 1 tableta (PP / alu) EU / 1/08/472/008 038744088 / E
10 x 1 blistr (PVC / PVDC / alu) EU / 1/08/472/009
Blistr 10 x 1 tableta (PP/alu) EU/1/08/472/010
10 x 10 x 1 tableta blistr (PP/alu) EU/1/08/472/022
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. září 2008
Datum posledního obnovení: 22. května 2013
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
05/2015
.jpg)
