Účinné látky: Ezetimibe
EZETROL 10 mg tablety
Proč se používá Ezetrol? K čemu to je?
EZETROL je lék ke snížení zvýšené hladiny cholesterolu.
EZETROL snižuje hladiny celkového cholesterolu, „špatného“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tuků nazývaných triglyceridy v krvi. EZETROL také zvyšuje hladinu „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol).
Ezetimibe, účinná látka přípravku EZETROL, působí tak, že snižuje absorpci cholesterolu ze střeva.
Snížení hladin cholesterolu způsobené přípravkem EZETROL je navíc k poklesu způsobenému statiny (skupina léků, které působí snížením vlastní produkce cholesterolu v těle)
. Cholesterol je jednou z několika tukových látek nacházejících se v krevním oběhu. Celkový cholesterol se skládá hlavně z LDL cholesterolu a HDL cholesterolu.
LDL cholesterol se často nazývá „špatný“ cholesterol, protože se může hromadit ve stěnách tepen a vytvářet plaky. Časem může toto nahromadění plaku vést ke zúžení tepen. Toto zúžení může zpomalit nebo zablokovat průtok krve do životně důležitých orgánů, jako je srdce a mozek. Toto zablokování průtoku krve může způsobit infarkt nebo mrtvici.
HDL cholesterol je často nazýván „dobrým“ cholesterolem, protože pomáhá předcházet hromadění špatného cholesterolu v tepnách a chrání před srdečními chorobami.
Triglyceridy jsou další formou tuku v krvi, která může zvýšit riziko srdečních chorob.
Používá se u pacientů, kteří nemohou kontrolovat hladinu svého cholesterolu snížením hladiny cholesterolu pouze dietou. Během užívání tohoto léku musíte držet dietu snižující hladinu cholesterolu.
EZETROL se používá jako doplněk vaší diety snižující hladinu cholesterolu, pokud máte:
- zvýšená hladina cholesterolu v krvi (primární hypercholesterolémie [familiární a nefamiliární heterozygot])
- společně se statinem, pokud váš cholesterol není dostatečně kontrolován samotným statinem
- samostatně, pokud je léčba statiny nevhodná nebo není tolerována
- dědičné onemocnění (homozygotní familiární hypercholesterolemie), které zvyšuje hladinu cholesterolu v krvi. Rovněž vám bude předepsán statin a může vám být předepsána další léčba
- dědičná nemoc (homozygotní sitosterolemie, také známá jako fytosterolémie), která zvyšuje hladiny rostlinných sterolů v krvi.
EZETROL vám nepomůže zhubnout
Kontraindikace Kdy by Ezetrol neměl být používán
Pokud máte předepsán přípravek EZETROL spolu se statinem, přečtěte si příbalovou informaci konkrétního léčivého přípravku, který předepisujete.
Neužívejte přípravek EZETROL, pokud:
- jste alergický / á (přecitlivělý / á) na ezetimib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (viz bod Obsah balení a další informace).
Neužívejte přípravek EZETROL společně se statinem, pokud:
- máte v současné době problémy s játry
- jste těhotná nebo kojíte.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Ezetrol
- informujte svého lékaře o všech podmínkách, které máte, včetně alergií;
- Váš lékař by měl před zahájením léčby přípravkem EZETROL spolu se statinem objednat krevní test. To má zkontrolovat, jak fungují vaše játra;
- Váš lékař vás také může požádat o provedení krevních testů, aby zkontroloval, jak fungují vaše játra poté, co začnete užívat přípravek EZETROL spolu se statinem.
Pokud máte středně závažné nebo závažné problémy s játry, užívání přípravku EZETROL se nedoporučuje.
Bezpečnost a účinnost přípravku EZETROL podávaného v kombinaci s některými léky snižujícími cholesterol, fibráty, nebyla stanovena.
Děti
EZETROL se nedoporučuje u dětí mladších 10 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Ezetrol
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval (a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Zejména informujte svého lékaře, pokud užíváte léky s některou z následujících léčivých látek:
- cyklosporin (často používaný u pacientů po transplantaci orgánů)
- léky s účinnou látkou, která brání srážení krve, jako je warfarin, fenprokumon, acenokumarol nebo fluindion (antikoagulancia)
- cholestyramin (také používaný ke snížení cholesterolu), protože mění účinnost přípravku EZETROL
- fibráty (také používané ke snížení cholesterolu).
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Neužívejte přípravek EZETROL spolu se statinem, pokud jste těhotná, pokoušíte se otěhotnět nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná. Pokud otěhotníte během užívání přípravku EZETROL spolu se statinem, musíte obě léčby okamžitě ukončit a kontaktovat svého lékaře.
Nejsou žádné zkušenosti s používáním přípravku EZETROL v těhotenství bez statinu. Pokud jste těhotná, požádejte svého lékaře o vhodná doporučení před použitím přípravku EZETROL
Neužívejte přípravek EZETROL spolu se statinem, pokud kojíte, protože není známo, zda se tyto dva léky vylučují do mateřského mléka. EZETROL, i když je podáván samostatně bez statinu, by neměl být během kojení používán.Zeptejte se svého lékaře na příslušná doporučení.
Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neočekávají se žádné účinky přípravku EZETROL na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je však třeba vzít v úvahu, že někteří lidé mohou mít po užití přípravku EZETROL závrať.
EZETROL obsahuje laktózu
Tablety EZETROL obsahují cukr zvaný laktóza. Pokud vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Ezetrol: Dávkování
Vždy užívejte přípravek EZETROL přesně podle pokynů svého lékaře. Pokračujte v užívání dalších léků snižujících hladinu cholesterolu, pokud vám lékař neřekne, abyste je přestali užívat. Pokud si nejste jisti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
- Než začnete užívat přípravek EZETROL, musíte dodržovat dietu snižující hladinu cholesterolu.
- Během užívání přípravku EZETROL musíte i nadále dodržovat tuto dietu snižující hladinu cholesterolu.
Dospělí, mladiství a děti (10 až 17 let): Dávka je jedna 10 mg tableta přípravku EZETROL jednou denně, která se užívá ústy.
EZETROL můžete užívat kdykoli během dne a bez ohledu na jídlo.
Pokud vám lékař předepsal přípravek EZETROL spolu se statinem, lze tyto dva léky užívat současně. V tomto případě si prosím přečtěte také konkrétní pokyny pro dávkování obsažené v příbalové informaci jiného předepsaného léku.
Pokud vám lékař předepsal přípravek EZETROL spolu s dalším lékem snižujícím hladinu cholesterolu obsahujícím účinnou látku cholestyramin nebo jakýmkoli jiným lékem obsahujícím sekvestranty žlučových cest, měli byste přípravek EZETROL užívat nejméně 2 hodiny před nebo 4 hodiny po užití biliárního sekvestračního činidla.
Předávkování Co dělat, pokud jste užili příliš mnoho přípravku Ezetrol
Jestliže jste užil (a) více přípravku EZETROL, než jste měl (a)
Kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.
Pokud zapomenete vzít
EZETROL Nezdvojnásobujte dávku; jednoduše pokračujte ve své obvyklé dávce v obvyklou dobu další den.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Ezetrol
Podobně jako všechny léky, může mít i EZETROL nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Následující termíny se používají k popisu toho, jak často byly hlášeny nežádoucí účinky:
- Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů)
- Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)
- Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů)
- Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů)
- Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10 000 pacientů, včetně ojedinělých případů)
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud se u vás objeví nevysvětlitelná bolest svalů, svalová citlivost nebo slabost. Důvodem je, že ve vzácných případech mohou být svalové problémy, včetně poranění svalové tkáně s poškozením ledvin, vážné a potenciálně život ohrožující.
Při běžném používání tohoto léčivého přípravku byly hlášeny alergické reakce, včetně otoku obličeje, rtů, jazyka a / nebo hrdla, který může způsobit potíže s dýcháním nebo polykáním (což vyžaduje okamžitou léčbu). Byly použity samostatně, byly hlášeny následující nežádoucí účinky hlášeno:
Časté: bolest břicha; průjem; nadýmání; cítit se unaveně.
Méně časté: zvýšení některých jaterních laboratorních testů (transaminázy) nebo svalové funkce (CK); kašel; špatné trávení; bolení břicha; nevolnost; bolest kloubů; svalové křeče; bolest krku; snížená chuť k jídlu; bolest; bolest na hrudi; návaly horka; vysoký krevní tlak.
Kromě toho byly při použití léku společně se statinem hlášeny následující nežádoucí účinky:
Časté: zvýšení některých laboratorních testů jaterních funkcí (transamináz); bolest hlavy; bolest svalů, svalová citlivost nebo slabost.
Méně časté: pocit brnění; suchá ústa; svědění; vyrážka; kopřivka; bolesti zad; svalová slabost; bolest v pažích a nohou; neobvyklá únava nebo slabost; otoky, zejména rukou a nohou.
Při použití společně s fenofibrátem byl hlášen následující častý nežádoucí účinek: bolest břicha.
Kromě toho byly při obecném používání léku hlášeny následující nežádoucí účinky:
závrať Bolest svalů; problémy s játry; alergické reakce včetně kožní vyrážky a kopřivky; zvýšená červená vyrážka, někdy s cílovými lézemi (multiformní erytém); svalová bolest, svalová citlivost nebo slabost; poranění svalové tkáně; žlučníkové kameny nebo zánět žlučníku (což může způsobit bolest břicha, nevolnost, zvracení); zánět slinivky břišní často doprovázený silnou bolestí břicha; zácpa; snížení počtu krvinek, které může způsobit tvorbu modřin / krvácení (trombocytopenie); pocit mravenčení; Deprese; neobvyklá únava nebo slabost; dušnost.
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Expirace a retence
- Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce nebo obalu za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
- Neuchovávejte přípravek EZETROL při teplotě nad 30 ° C.
Blistr: Uchovávejte v původním obalu.
Láhve: uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou. Tato opatření pomohou chránit lék před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Co přípravek EZETROL obsahuje
Léčivou látkou je ezetimibum. Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.
Dalšími složkami jsou: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulosa, povidon, sodná sůl kroskarmelózy, natrium -lauryl -sulfát, magnesium -stearát.
Jak EZETROL vypadá a obsah balení
Tablety EZETROL jsou bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolek s vyraženým „414“ na jedné straně.
Obal:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 nebo 300 tablet v blistrech push-open nebo jednodávkových blistrech s lamina lift-open;
84 nebo 90 tablet v blistrech push-open;
50, 100 nebo 300 tablet v blistrech push-open na jednotkovou dávku;
100 tablet v lahvích.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY EZETROL 10 MG
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 10 mg ezetimibu.
Pomocné látky:
Jedna tableta obsahuje 55 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Kapslové, bílé až téměř bílé tablety o tloušťce přibližně 2,60 mm, s vyraženým „414“ na jedné straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Primární hypercholesterolémie
EZETROL podávaný s inhibitorem HMG-CoA reduktázy (statinem) je indikován jako doplněk stravy u pacientů s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární), kteří nejsou dostatečně kontrolováni pouze statiny.
Monoterapie přípravkem EZETROL je indikována jako doplněk stravy u pacientů s primární hypercholesterolémií (heterozygotní familiární a nefamiliární), u nichž jsou statiny považovány za nevhodné nebo nejsou tolerovány.
Homozygotní familiární hypercholesterolémie (homozygotní IF)
EZETROL podávaný se statinem je indikován jako doplněk stravy u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Pacient může být také podroben dalším terapeutickým opatřením (například LDL aferéza).
Familiární sitosterolemie homozygotní (Fytosterolémie)
EZETROL je indikován jako doplněk stravy u pacientů s homozygotní familiární sitosterolemií.
Příznivý účinek přípravku EZETROL na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl dosud prokázán.
04.2 Dávkování a způsob podání
Pacient by měl dodržovat přiměřenou dietu snižující hladinu cholesterolu a během léčby přípravkem EZETROL by měl v dietě pokračovat.
Lék by měl být podáván orálně. Doporučená dávka je jedna tableta EZETROL 10 mg jednou denně. EZETROL lze podávat kdykoli během dne, bez ohledu na jídlo.
Při přidávání přípravku EZETROL ke statinu by měla léčba pokračovat běžnou počáteční dávkou uvedenou pro konkrétní statin nebo by měla být nadále používána vyšší dříve předepsaná dávka. Za těchto okolností by měl být konzultován datový list pro tento konkrétní statin.
Současné podávání se sekvestranty žlučových kyselin
Podávání přípravku EZETROL by mělo probíhat buď nejméně 2 hodiny před nebo alespoň 4 hodiny po podání sekvestračního činidla žlučových kyselin.
Použití u starších osob
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Použití u pediatrických pacientů
Zahájení léčby musí být provedeno pod dohledem odborníka.
Děti a dospívající ve věku ≥ 10 let (pubertální stav: chlapci ve stadiu Tanner II a vyšším a dívky, které byly po menarché po dobu nejméně jednoho roku): úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2). Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů (10 až 17 let) jsou však omezené.
Pokud je přípravek EZETROL podáván se statinem, je třeba se řídit pokyny pro dávkování statinu u dětí.
Děti> 6 a
Děti
Použití při poškození jater
U mírných (Child-Pugh skóre 5 až 6) poškození jater není nutná úprava dávkování.Léčba přípravkem EZETROL se nedoporučuje u pacientů se středně těžkým (Child-Pugh skóre 7 až 9) nebo závažným (Child-Pugh skóre> 9), ( viz body 4.4 a 5.2).
Použití při poškození ledvin
Při poruše funkce ledvin není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
Pokud je přípravek EZETROL podáván společně se statinem, podívejte se do technického listu léku.
Terapie přípravkem EZETROL podávaná společně se statinem je během těhotenství a kojení kontraindikována.
EZETROL podávaný společně se statinem je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo s trvale a neurčitě zvýšenými sérovými transaminázami.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Pokud je přípravek EZETROL podáván společně se statinem, podívejte se do technického listu léku.
Jaterní enzymy
V kontrolovaných klinických studiích, ve kterých byli pacienti léčeni přípravkem EZETROL a statinem, bylo pozorováno postupné zvýšení transamináz (≥ 3násobek horní hranice normálu [ULN]). Pokud je přípravek EZETROL podáván současně se statinem, měly by být na začátku léčby a podle doporučení pro statin provedeny jaterní testy (viz bod 4.8).
V kontrolované klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin, aby dostávali Ezetrol 10 mg v kombinaci se simvastatinem 20 mg denně (n = 4650) nebo placebo (n = 4620) (medián doby sledování 4,9 roku) , incidence po sobě jdoucích zvýšení transamináz (> 3 ULN) byla 0,7% u přípravku Ezetrol v kombinaci se simvastatinem a 0,6% u placeba (viz bod 4.8).
Kosterní sval
Po uvedení přípravku EZETROL na trh byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u kterých se vyvinula rhabdomyolýza, byla na souběžné léčbě EZETROLem a statinem. Rabdomyolýza však byla při monoterapii EZETROLem hlášena velmi zřídka a velmi vzácně při přidání EZETROLU na jiné látky, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy. Pokud je podezření na myopatii na základě svalových příznaků nebo je potvrzeno hladinami kreatinfosfokinázy (CPK)> 10násobkem horní hranice normálu, při užívání přípravku EZETROL, jakéhokoli statinu a jakýchkoli jiných léků tohoto typu by měla být souběžná léčba pacienta okamžitě vysazena Všichni pacienti zahajující léčbu přípravkem EZETROL by měli být informováni o riziku myopatie a měli by být poučeni, aby neprodleně hlásili nevysvětlitelnou bolest, citlivost nebo slabost svalů (viz bod 4.8).
V klinické studii, ve které bylo více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno k podávání přípravku Ezetrol 10 mg v kombinaci se simvastatinem 20 mg denně (n = 4650) nebo placebem (n = 4620) (medián sledování 4,9 roku), incidence myopatie / rhabdomyolýzy byla 0,2% u přípravku Ezetrol v kombinaci se simvastatinem a 0,1% u placeba (viz bod 4.8).
Jaterní nedostatečnost
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se přípravek EZETROL nedoporučuje (viz bod 5.2).
Dětští pacienti (ve věku 6 až 17 let)
Bezpečnost a účinnost přípravku EZETROL u pacientů ve věku 6 až 10 let s heterozygotní nebo neznámou familiární hypercholesterolemií byla hodnocena ve 12týdenní placebem kontrolované klinické studii. Účinky v této věkové skupině nebyly studovány. Ezetimibu po dobu léčby> 12 týdny (viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).
EZETROL nebyl studován u pacientů mladších 6 let (viz body 4.2 a 4.8).
Bezpečnost a účinnost přípravku EZETROL podávaného současně se simvastatinem u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapců (stupeň Tanner II a vyšší) a u dívek po menarché po dobu nejméně rok.
V této omezené kontrolované studii nebyl obecně žádný vliv na sexuální růst nebo zrání u dospívajících chlapců nebo dívek, ani žádný vliv na délku menstruačního cyklu u dívek. Účinky ezetimibu po dobu léčby> 33 týdnů na růst nebo sexuální zrání nebyly studovány (viz body 4.2 a 4.8).
Bezpečnost a účinnost přípravku EZETROL podávaného současně s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let studována.
Bezpečnost a účinnost přípravku EZETROL podávaného současně se simvastatinem nebyla studována u pediatrických pacientů ve věku
Dlouhodobá účinnost léčby přípravkem EZETROL při snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla studována u pacientů mladších 17 let.
Svazky
Bezpečnost a účinnost přípravku EZETROL podávaného s fibráty nebyla stanovena.
Pokud je u pacienta léčeného přípravkem EZETROL a fenofibrátem podezření na cholelitiázu, je indikováno vyšetření žlučníku a léčba by měla být ukončena (viz body 4.5 a 4.8).
Cyklosporin
Při zahájení léčby přípravkem EZETROL v terapeutických podmínkách, včetně použití cyklosporinu, je nutná opatrnost. U pacientů léčených přípravkem EZETROL a cyklosporinem by měly být sledovány koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.5).
Antikoagulancia
Pokud je EZETROL přidán k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulantu nebo fluindionu, měl by být vhodně monitorován mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5).
Pomocné látky
Pacienti se vzácnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
V preklinických studiích bylo prokázáno, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 zapojené do metabolismu léčiv. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a léky podléhajícími metabolismu pomocí cytochromů P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázy.
V klinických interakčních studiích neměl ezetimib během souběžného podávání žádný vliv na farmakokinetiku dapsonu, dextrometorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin podávaný společně s ezetimibem neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.
Antacida : Souběžné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale nemělo žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu. Toto snížení absorpce není považováno za klinicky významné.
Cholestyramin: Souběžné podávání cholestyraminu snížilo průměrnou plochu pod křivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55%. Další snížení lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) v důsledku přidání EZETROLU k cholestyraminu může být touto interakcí sníženo (viz bod 4.2).
Svazky : U pacientů léčených fenofibrátem a přípravkem EZETROL by měli lékaři zvážit možné riziko cholelitiázy a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).
Pokud je u pacienta léčeného přípravkem EZETROL a fenofibrátem podezření na cholelitiázu, je indikováno vyšetření žlučníku a léčba by měla být ukončena (viz bod 4.8).
Souběžné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu (přibližně 1,5, respektive 1,7násobek).
Souběžné podávání přípravku EZETROL s jinými fibráty nebylo studováno.
Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu žlučí, což vede k cholelitiáze. Ve studiích na zvířatech ezetimib někdy zvýšil cholesterol ve žlučníkové žluči, ale ne u všech druhů (viz bod 5.3). Riziko litogenity spojené s terapeutickým používáním přípravku EZETROL nelze vyloučit.
Statiny : Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem, fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.
Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu> 50 ml / min při stabilních dávkách cyklosporinu vedlo podání jedné dávky 10 mg přípravku EZETROL k 3,4násobnému zvýšení (rozmezí 2, 3-7,9krát) průměrná AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se zdravou kontrolní populací z jiné studie (n = 17) léčené samotným ezetimibem. V jiné studii vykazoval pacient s transplantací ledvin s těžkou renální insuficiencí léčený cyklosporinem a několika dalšími léčivými přípravky expozici celkový ezetimib 12krát vyšší než u relativních kontrol léčených samotným ezetimibem. Ve dvoudobé zkřížené studii u dvanácti zdravých jedinců vedlo denní podávání 20 mg ezetimibu po dobu 8 dnů s jedinou dávkou 100 mg cyklosporinu v den 7 k průměrnému 15% zvýšení AUC cyklosporinu (v rozmezí od 10% pokles na 51% nárůst) ve srovnání s jednorázovou dávkou 100 mg samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu souběžného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla provedena. Při zahájení léčby přípravkem EZETROL v rámci terapií zahrnujících použití cyklosporinu je nutná opatrnost.U pacientů léčených přípravkem EZETROL a cyklosporinem je třeba monitorovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.4).
Antikoagulancia: Ve studii s dvanácti zdravými dospělými muži nemělo souběžné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas. Po uvedení přípravku na trh však byly hlášeny případy zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů, kteří přidali přípravek EZETROL k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je EZETROL přidán k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulantu nebo fluindionu, měla by být hodnota INR adekvátně monitorována (viz bod 4.4).
04.6 Těhotenství a kojení
Souběžné podávání EZETROLU se statinem je kontraindikováno v těhotenství a při kojení (viz bod 4.3), viz specifický statinový list.
Těhotenství :
EZETROL by měl být těhotným ženám podáván pouze v nezbytných případech.Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o používání přípravku EZETROL v těhotenství.Studie na zvířatech týkající se použití samotného ezetimibu neprokázaly žádné důkazy o přímých nebo nepřímých škodlivých účincích na těhotenství, embryofetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Čas krmení :
EZETROL by neměl být používán během laktace. Studie na potkanech ukázaly, že ezetimib se vylučuje do mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do lidského mléka.
Plodnost :
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o účincích ezetimibu na lidskou plodnost. Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie schopnosti řídit a obsluhovat stroje, avšak při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že byly hlášeny závratě.
04.8 Nežádoucí účinky
Klinické studie a zkušenosti po uvedení na trh
V klinických studiích trvajících až 112 týdnů byl přípravek EZETROL 10 mg / den podáván pouze 2396 pacientům, se statinem 11 308 pacientů nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celkový výskyt nežádoucích účinků mezi přípravkem EZETROL a placebem byl podobný.Podobně byla míra přerušení kvůli nežádoucím účinkům srovnatelná u přípravku EZETROL a placeba.
EZETROL podávaný samostatně nebo v kombinaci se statinem:
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem EZETROL (N = 2 396) a s vyšší incidencí než u placeba (N = 1 159) nebo u pacientů léčených přípravkem EZETROL v kombinaci se statinem (N = 11 308) a s incidencí vyšší než se samotným statinem (N = 9 361). Postmarketingové nežádoucí účinky byly odvozeny ze zpráv a zahrnují Ezetrol podávaný samostatně nebo se statinem.
Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
EZETROL podáván současně s fenofibrátem:
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté).
V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou hyperlipidémií bylo 625 pacientů léčeno po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až 1 roku. V této studii 172 pacientů léčených přípravkem EZETROL a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 pacientů léčených přípravkem EZETROL a fenofibrátem (včetně 109 léčených samotným přípravkem EZETROL prvních 12 týdnů) dokončilo 1 rok léčby. Studie nebyla navržena tak, aby porovnávala léčebné skupiny s neobvyklými příhodami. Míra incidence (95% CI) u klinicky relevantních zvýšení sérových transamináz (> 3krát ULN, po sobě jdoucích) byla 4,5% a 2,7% u samotného fenofibrátu a u přípravku EZETROL podávaného společně s fenofibrátem, upraveno podle expozice léčby. sazby pro cholecystektomii byly 0,6% pro monoterapii fenofibrátem a 1,7% pro monoterapii fenofibrátem (viz body 4.4 a 4.5).
Dětští pacienti (ve věku 6 až 17 let)
Ve studii provedené u pediatrických pacientů (ve věku 6 až 10 let) s heterozygotní nebo neznámou familiární hypercholesterolemií (n = 138) bylo pozorováno zvýšení ALT a / nebo AST (≥3 X ULN, po sobě jdoucí) u „1,1% (1 pacienta) pacientů ve skupině s ezetimibem oproti 0% pacientů ve skupině s placebem. Nedošlo k žádnému zvýšení hodnot CPK (≥ 10 X ULN). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
V samostatné studii u dospívajících pacientů (ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (n = 248) bylo pozorováno zvýšení ALT a / nebo AST (≥3násobek ULN, konsekutivní) u 3% pacientů (4 pacienti ) ve skupině s ezetimibem / simvastatinem oproti 2% pacientů (2 pacienti) ve skupině s monoterapií simvastatinem; procenta zvýšení CPK (≥ 10 X ULN) byla 2% (2 pacienti), respektive 0%. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
Tyto studie nejsou vhodné pro srovnávání vzácných nežádoucích účinků.
Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii ochrany srdce a ledvin (SHARP) (viz bod 5.1) zahrnující více než 9 000 pacientů léčených kombinací fixní dávky přípravku Ezetrol 10 mg se simvastatinem 20 mg denně (n = 4650) nebo placeba (n = 4620), bezpečnostní profily byly srovnatelné po střední dobu sledování 4,9 let. V této studii byly zaznamenány pouze závažné nežádoucí účinky a přerušení léčby z důvodu jakýchkoli nežádoucích účinků. Míra vysazení z důvodu nežádoucích účinků byla srovnatelná (10,4% u pacientů léčených přípravkem Ezetrol v kombinaci se simvastatinem, 9,8% u pacientů léčených placebem). Incidence myopatie / rhabdomyolýzy byla 0,2% u pacientů léčených přípravkem Ezetrol v kombinaci se simvastatinem a 0,1% u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (> 3 ULN) se vyskytlo u 0, 7% pacientů léčených přípravkem Ezetrol v kombinaci s simvastatin ve srovnání s 0,6% pacientů léčených placebem. V této studii nedošlo ke statisticky významnému zvýšení výskytu předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9, 4% u přípravku Ezetrol v kombinaci se simvastatinem, 9,5% u placeba) , hepatitida, cholecystektomie nebo komplikace žlučových kamenů nebo pankreatitida.
Diagnostické vyšetřování
V monoterapii kontrolovaných klinických studiích byla incidence klinicky důležitých zvýšení sérových transamináz (ALT a / nebo AST ≥ 3násobek ULN, po sobě jdoucí hodnoty) podobná mezi přípravkem EZETROL (0,5%) a placebem (0 V souběžných klinických studiích byl výskyt 1,3 % u pacientů léčených přípravkem EZETROL v kombinaci se statinem a 0,4% u pacientů léčených samotným statinem.Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou a vrátila se na výchozí hodnoty po přerušení léčby nebo při pokračování léčby (viz bod 4.4) .
V klinických studiích byly hodnoty CPK> 10 X ULN hlášeny u 4 z 1 674 (0,2%) pacientů léčených samotným přípravkem EZETROL ve srovnání s 1 z 786 (0,1%) pacientů, kteří dostávali placebo, a pro 1 z 917 pacientů (0,1%) současně -podáváno s přípravkem EZETROL a statinem ve srovnání se 4 z 929 pacientů (0,4%) léčených samotným statinem. Ve srovnání s kontrolním ramenem (placebo nebo samotný statin) nebyla s přípravkem EZETROL spojena žádná nadbytečná myopatie ani rhabdomyolýza. (viz bod 4.4.)
04.9 Předávkování
V klinických studiích bylo podávání ezetimibu 50 mg / den 15 zdravým jedincům po dobu až 14 dnů nebo 40 mg / den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dnů obecně dobře tolerováno. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách ezetimibu 5 000 mg / kg u potkanů a myší a 3 000 mg / kg u psů pozorována žádná toxicita.
Bylo hlášeno několik případů předávkování přípravkem EZETROL; většina z nich nebyla spojena s nežádoucími zkušenostmi. Hlášené nežádoucí účinky nebyly závažné. V případě předávkování by měla být použita symptomatická a podpůrná opatření.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: jiné látky upravující lipidy. ATC kód: C10AX09
EZETROL je součástí nové třídy látek snižujících hladinu lipidů, které selektivně inhibují střevní absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. EZETROL je účinný orálně a má specifický mechanismus účinku, který se liší od jiných tříd látek snižujících hladinu cholesterolu (např. : statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a rostlinné stanoly) Molekulárním cílem ezetimibu je transportér sterolů, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), zodpovědný za střevní příjem cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib je lokalizován na kartáčovém okraji tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což způsobuje snížení průchodu střevního cholesterolu do jater.
Statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a tyto odlišné mechanismy společně produkují komplementární snížení cholesterolu. Ve 2týdenní klinické studii s 18 hypercholesterolemickými pacienty inhiboval ezetimib ve srovnání s placebem absorpci střevního cholesterolu o 54%.
Byla provedena řada předklinických studií ke stanovení selektivity ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C] -cholesterolu bez ovlivnění absorpce triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu, nebo v tucích rozpustné vitamíny A a D.
Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo s hladinami celkového cholesterolu a LDL cholesterolu a nepřímo s hladinami HDL cholesterolu. Příznivý účinek přípravku EZETROL na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl dosud prokázán.
KLINICKÉ STUDIE
V kontrolovaných klinických studiích podával přípravek EZETROL buď samotný, nebo v kombinaci se statinem, významně snížil celkový (C-celkový) cholesterol, cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinů (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvýšil cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinů (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.
Primární hypercholesterolémie
V 8týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolemií již na monoterapii statiny a kteří nedosáhli cíle LDL-C podle Národního vzdělávacího programu o cholesterolu (NCEP) (od 2, 6 do 4,1 mmol / L [100 až 160 mg / dl v závislosti na výchozích charakteristikách) byli randomizováni k podávání buď EZETROLU 10 mg, nebo placeba navíc k jejich již existující léčbě statiny.
Mezi pacienty léčenými statiny, kteří nedosáhli výchozího cíle LDL-C (~ 82%), dosáhlo cílového parametru LDL-C studie významně více pacientů randomizovaných do EZETROL ve srovnání s pacienty randomizovanými do placeba, 72%, respektive 19%. Odpovídající snížení v LDL-C byly významně odlišné (25% a 4% u přípravku EZETROL vs placebo). Kromě toho EZETROL přidaný k terapii statiny významně snížil celkový-C, Apo B, TG a zvýšil HDL-C ve srovnání s placebem.
EZETROL nebo placebo přidané k léčbě statiny snížily medián C-reaktivního proteinu o 10%, respektive 0% od výchozí hodnoty.
Ve dvou 12týdenních, placebem kontrolovaných, randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích zahrnujících 1719 pacientů s primární hypercholesterolemií, přípravek EZETROL 10 mg významně snížil celkový C (13%), LDL-C (19%), l "Apo B (14 ve srovnání s placebem. léky, nezměnil produkci adrenokortikosteroidů.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo 720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií randomizováno k podávání ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg (n = 357) nebo simvastatinem 80 mg (n = 363) pro 2 let.Primárním cílem studie bylo prozkoumat účinek kombinované terapie ezetimib / simvastatin na tloušťku tunica intima a média (IMT) krční tepny ve srovnání se samotným simvastatinem. Dopad tohoto markeru zatím nebyl prokázán. pro kardiovaskulární morbiditu a mortalitu.
Primární cílový parametr, průměrná změna IMT všech šesti karotických segmentů, se mezi dvěma léčebnými skupinami významně nelišil (p = 0,29) na základě ultrazvukových měření v režimu B. U ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg nebo simvastatinem 80 mg samotným se tloušťka intimy a mediálních tunik během dvouleté studie prodloužila o 0,0111 mm, respektive 0,0058 mm (na počátku bylo průměrné měření IMT karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg snížil LDL-C, celkový-C, Apo B a TG významně více než simvastatin 80 mg. U obou léčebných skupin bylo procentuální zvýšení C-HDL podobné. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg byly v souladu s jeho známým bezpečnostním profilem.
Klinické studie u pediatrických pacientů (ve věku 6 až 17 let)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo provedeno 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve věku 6 až 10 let (průměrný věk 8,3 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (IF heterozygotní) nebo nefamiliárními hodnotami základní linie LDL-C v rozmezí od 3,74 do 9,92 mmol / l byli randomizováni k podávání přípravku EZETROL 10 mg nebo placeba po dobu 12 týdnů.
Ve 12. týdnu EZETROL významně snížil celkový-C (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) a non- HDL-C (-26% vs. 0%) ve srovnání s placebem.Výsledky byly u obou léčebných skupin pro TG a HDL-C podobné (-6% vs. +8% a +2% vs. +1%, respektive).
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší) a 106 postmenarchových dívek ve věku 10 až 17 let (průměrný věk 14,2 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (IF heterozygotní) s výchozím LDL-C hodnoty mezi 4,1 a 10,4 mmol / l byly randomizovány na EZETROL 10 mg podávaný současně se simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) nebo simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, EZETROL a simvastatin 40 mg co -podávaný nebo simvastatin 40 mg samotný po dobu dalších 27 týdnů, a poté EZETROL a simvastatin (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) společně podávaný otevřeně po dobu 20 týdnů.
V 6. týdnu přípravek EZETROL podávaný společně se simvastatinem (všechny dávky) významně snížil celkovou C (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) a non- HDL-C (47% vs. 33%) oproti samotnému simvastatinu (všechny dávky). Výsledky byly u obou léčebných skupin podobné pro TG a HDL-C (-17% vs. -12% a +7% vs. +6%, v daném pořadí .) Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu a významně více pacientů na EZETROLU a simvastatinu 40 mg (62%) dosáhlo ideálního terapeutického cíle podle NCEP AAP (
Bezpečnost a účinnost přípravku EZETROL podávaného současně s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let studována. Bezpečnost a účinnost přípravku EZETROL podávaného společně se simvastatinem nebyla studována. dětských pacientů
Homozygotní familiární hypercholesterolémie (homozygotní IF)
Do 12týdenní, dvojitě zaslepené, randomizované studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a / nebo genotypovou diagnózou homozygotního IF, kteří byli léčeni atorvastatinem nebo simvastatinem (40 mg) se souběžnou LDL aferézou nebo bez ní. EZETROL podávaný s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo simvastatinem (40 nebo 80 mg) významně snížil LDL-C o 15% ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo atorvastatinu v monoterapii ze 40 na 80 mg.
Homozygotní sitosterolemie (fytosterolémie)
V 8týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 37 pacientů s homozygotní sitosterolemií randomizováno k podávání přípravku EZETROL 10 mg (n = 30) nebo placeba (n = 7). Někteří pacienti byli léčeni jinými léky (např. Statiny, pryskyřice). EZETROL významně snížil dva hlavní rostlinné steroly, sitosterol a campesterol, o 21%, respektive o 24% oproti výchozím hodnotám. Účinky snížených hladin sitosterolu na morbiditu a mortalitu v této populaci nejsou známy.
Prevence závažných cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin (CKD)
Studie ochrany srdce a ledvin (SHARP) byla nadnárodní, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie s 9 438 pacienty s chronickým onemocněním ledvin, z nichž jedna třetina byla na počátku na dialýze. Celkem 4650 pacientů bylo zařazeno do kombinace fixní dávky přípravku Ezetrol 10 mg se simvastatinem 20 mg a 4620 do placeba a sledováno po dobu mediánu 4,9 roku. Průměrný věk pacientů byl 62 let a 63% byli muži, 72% běloši, 23% diabetici a u pacientů, kteří nejsou na dialýze, byla průměrná odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml / min. / 1,73 m2. žádné kritérium zařazení do studie založené na lipidech. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 108 mg / dl. Po jednom roce, včetně pacientů, kteří již studovaný lék neužívali, byl LDL-C snížen o 26% ve srovnání s placebem simvastatinem 20 mg samotným a 38% ezetrolem 10 mg v kombinaci se simvastatinem 20 mg.
Primárním porovnáním specifikovaným v protokolu SHARP byla analýza "záměru léčit" velkých cévních příhod "(MVE; definováno jako nefatální infarkt myokardu nebo srdeční smrt, mrtvice nebo jakýkoli revaskularizační postup) pouze u pacientů původně randomizovaných do Ezetrol v kombinaci se simvastatinem (n = 4 193) nebo placebem (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejný kompozit analyzovaný pro celou randomizovanou kohortu (výchozí hodnota studie nebo 1 rok) až po přípravek Ezetrol v kombinaci se simvastatinem (n = 4650) nebo placebem (n = 4 620) a také součásti tohoto kompozitu.
Analýza primárního koncového bodu ukázala, že přípravek Ezetrol v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko závažných cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině s placebem vs. 639 ve skupině s přípravkem Ezetrol v kombinaci se skupinou se simvastatinem) s relativním snížením rizika o 16% (p = 0,001).
Návrh této studie však neumožňoval samostatný příspěvek monokomponentního ezetimibu na účinnost, aby se významně snížilo riziko závažných cévních příhod u pacientů s CKD.
Jednotlivé složky MVE u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v tabulce 1. Ezetrol v kombinaci se simvastatinem významně snížil riziko cévní mozkové příhody a jakéhokoli postupu revaskularizace, bez výrazných numerických rozdílů ve prospěch přípravku Ezetrol v kombinaci se simvastatinem pro nefatální myokard infarkt a srdeční smrt.
stůl 1
Hlavní cévní příhody podle léčebné skupiny u všech randomizovaných pacientů v SHARPa
a Analýza záměru léčby všech pacientů SHARP randomizovaných na Ezetrol v kombinaci se simvastatinem nebo placebem na začátku nebo po 1 roce
b MAE; definováno jako soubor nefatálního infarktu myokardu, koronární smrti, nehemoragické cévní mozkové příhody nebo jakéhokoli druhu revaskularizace
Absolutní snížení LDL cholesterolu dosažené přípravkem Ezetrol v kombinaci se simvastatinem bylo nižší u pacientů s nižší výchozí hodnotou LDL-C (
Stenóza aorty
Simvastatin a ezetimib pro léčbu aortální stenózy (SEAS) byla multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s mediánem trvání 4,4 roku u 1 873 pacientů s asymptomatickou aortální stenózou (AS), dokumentovaná měřenou maximální rychlostí toku aorty Dopplerem mezi 2,5 a 4,0 m / s. Byli zařazeni pouze pacienti, u nichž nebyla léčba statiny považována za nezbytnou za účelem snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1 k současnému podávání placeba nebo ezetimibu 10 mg a simvastatinu 40 mg denně.
Primárním cílovým parametrem byl soubor hlavních kardiovaskulárních příhod (MCE) sestávající z kardiovaskulárních úmrtí, chirurgické náhrady aortální chlopně (AVR), městnavého srdečního selhání (CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, bypassu koronární arterie (CABG) ), perkutánní koronární intervence (PCI), hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a nehemoragickou mrtvici Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly složené podmnožiny kategorií událostí primárního cílového parametru.
Ve srovnání s placebem ezetimib / simvastatin 10/40 mg významně nesnížil riziko MCE. Primární výsledek se vyskytl u 333 pacientů (35,3%) ve skupině s ezetimibem / simvastatinem a u 355 pacientů (38,2%) ve skupině s placebem (poměr rizik ve skupině s ezetimibem / simvastatinem, 0,96; interval spolehlivosti 95%, 0,83 až 1,12; p = 0,59) Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3%) ve skupině s ezetimibem / simvastatinem a u 278 pacientů (29,9%) ve skupině s placebem (poměr rizik, 1,00; 95%CI, 0,84 až 1,18; p = 0,97) Méně pacientů mělo ischemické kardiovaskulární příhody ve skupině s ezetimibem / simvastatinem (n = 148) ve srovnání se skupinou s placebem (n = 187) (poměr rizik, 0,78; 95% CI, 0,63 až 0,97; p = 0,02), hlavně kvůli menšímu počtu pacientů, kteří podstoupili bypasáž koronární arterie.
Rakovina se vyskytovala častěji ve skupině s ezetimibem / simvastatinem (105 versus 70, p = 0,01). Klinický význam tohoto pozorování je nejistý, protože ve větší studii SHARP se celkový počet pacientů s jakýmkoli typem incidujícího rakoviny (438 ve skupině s ezetimibem / simvastatinem oproti 439 ve skupině s placebem) nelišil, a proto byl výsledek studie SEAS neliší se. bylo potvrzeno společností SHARP.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání : Po orálním podání je ezetimib rychle absorbován a extenzivně konjugován s farmakologicky aktivním fenolovým glukuronidem (ezetimib-glukuronid). Průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou pozorovány do 1-2 hodin pro ezetimib-glukuronid a 4-12 hodin pro ezetimib absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože sloučenina je prakticky nerozpustná ve vodném médiu vhodném pro injekce.
Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuku nebo bez tuku) nemělo žádný vliv na orální biologickou dostupnost ezetimibu podávaného jako tablety EZETROL 10 mg. EZETROL lze podávat s jídlem nebo bez jídla.
Rozdělení Ezetimib a ezetimib-glukuronid se váží na bílkoviny lidské plazmy 99,7%, respektive 88-92%.
Biotransformace : Ezetimib je metabolizován primárně v tenkém střevě a játrech prostřednictvím glukuronidové konjugace (reakce fáze II) s následným vylučováním žlučí. U všech hodnocených druhů byl pozorován minimální oxidační metabolismus (reakce fáze I). Ezetimib a ezetimib glukuronid jsou hlavní sloučeniny odvozené od léčiv, které se nacházejí v plazmě, což představuje přibližně 10–20%, respektive 80–90% celkového léčiva přítomného v plazmě. Jak ezetimib, tak ezetimib-glukuronid jsou z plazmy pomalu eliminovány. s důkazem významného enterohepatálního cyklu Poločas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je přibližně 22 hodin.
Odstranění Po perorálním podání 14C ezetimibu (20 mg) u lidí byl celkový ezetimib přibližně 93% celkové plazmatické radioaktivity. Přibližně 78% a 11% podané radioaktivity bylo získáno ve stolici a v moči v průběhu 10denního období odběru vzorků. Po 48 hodinách nebyly v plazmě detekovatelné hladiny radioaktivity.
Zvláštní populace:
Dětští pacienti
Farmakokinetika ezetimibu je u dětí ≥ 6 let a dospělých podobná. Farmakokinetické údaje u pediatrické populace
Geriatrickí pacienti
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou přibližně dvakrát vyšší u starších osob (≥ 65 let) než u mladých (18-45 let). Snížení LDL-C a bezpečnostní profil jsou u starších a mladších jedinců léčených přípravkem EZETROL srovnatelné je u starších osob nezbytný.
Jaterní nedostatečnost
Po podání jedné dávky 10 mg ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib zvýšila přibližně 1,7násobně u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child Pugh skóre 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými subjekty. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg / den) u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh skóre 7 až 9) se průměrná AUC pro celkový ezetimib zvýšila přibližně 4krát denně 1. den a 14. den ve srovnání se zdravými subjekty. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (skóre Child Pugh> 9) se přípravek EZETROL u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4).
Selhání ledvin
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu u pacientů se závažným onemocněním ledvin (n = 8; průměrný CrCl ≤30 ml / min / 1,73 m2) se průměrná AUC pro celkový ezetimib zvýšila přibližně 1,5krát ve srovnání se zdravými subjekty (n = 9).Tento výsledek není považován za klinicky významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.
Další pacient v této studii (po transplantaci ledviny a léčený vícenásobnou medikamentózní léčbou včetně cyklosporinu) měl 12násobnou „expozici“ celkovému ezetimibu.
Sex
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou o něco vyšší (přibližně 20%) u žen než u mužů. Redukce LDL-C a bezpečnostní profil jsou u mužů a žen léčených přípravkem EZETROL srovnatelné. Není proto nutná úprava dávkování. Na základě pohlaví.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie chronické toxicity ezetimibu na zvířatech neidentifikovaly cílové orgány z hlediska toxických účinků. U psů léčených po dobu čtyř týdnů ezetimibem (≥0,03 mg / kg / den) se koncentrace cholesterolu v cystické žluči zvýšila faktorem 2,5 až 3,5. V roční studii u psů léčených dávkami až 300 mg / kg / den však nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu cholelitiázy nebo jiných hepatobiliárních účinků. Význam těchto údajů pro člověka není znám. Nelze vyloučit riziko litogenního účinku spojeného s terapeutickým používáním přípravku EZETROL.
Ve studiích souběžného podávání s ezetimibem a statiny byly toxické účinky v podstatě ty, které jsou obvykle spojeny se statiny. Některé toxické účinky byly výraznější než ty, které byly pozorovány pouze při léčbě statiny. To je přičítáno farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím při souběžném podávání. Interakce tohoto druhu se v klinických studiích nevyskytovaly. Epizody myopatie se vyskytovaly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším než terapeutické dávky u lidí (přibližně 20násobek hladiny AUC pro statiny a 500 až 2 000násobek hladiny AUC pro aktivní metabolity).
V sérii esejů in vivo a in vitro Ezetimib podávaný samostatně nebo současně podávaný se statiny nevykazoval žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity na ezetimibu byly negativní.
Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců nebo samic potkanů, nebyl teratogenní u potkanů ani králíků, ani neovlivňoval prenatální nebo postnatální vývoj. Ezetimib překročil placentární bariéru u březích potkanů a ošetřených králíků. S opakovanými dávkami 1 000 mg / kg / den. Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích králíků byl pozorován malý počet kosterních deformit (fúze hrudních a kaudálních obratlů, snížený počet kaudálních obratlů). Bylo prokázáno, že podávání ezetimibu v kombinaci s lovastatinem má smrtelné účinky na embryo.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Sodná sůl kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Stearát hořečnatý
Mikrokrystalická celulóza
Povidon (K29-32)
Laurylsulfát sodný
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Lahve: Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Jednodávkový průhledný blistr z polychlortrifluorethylenu / PVC přivařený k hliníkovému / papírovému / polyesterovému povlaku pomocí vinylové pryskyřice. Tablety lze extrahovat zvednutím hliníkové / papírové / polyesterové fólie
Balení po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 nebo 300 tabletách.
Průhledný polychlorotrifluorethylenový / PVC blistr přivařený k hliníkovému povlaku pomocí vinylové pryskyřice. Tablety lze extrahovat stisknutím plastové kapsy.
Balení po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 nebo 300 tabletách.
Průhledný jednodávkový blistr z polychlorotrifluorethylenu / PVC potaženého hliníkem. Tablety lze extrahovat stisknutím plastové kapsy.
Balení po 50, 100 nebo 300 tabletách.
HDPE lahvička s polypropylenovým víčkem, obsahující 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Velká Británie
Exkluzivní prodejce na prodej v Itálii:
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151 - 00189 Řím
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
7 tablet v jednodávkových blistrech PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016018
10 tablet v jednodávkových blistrech PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016020
14 tablet v jednodávkových blistrech PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016032
20 tablet v jednodávkových blistrech PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016259
28 tablet v jednodávkových blistrech PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016044
30 tablet v jednodávkových blistrech PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016057
50 tablet v jednodávkových blistrech PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016069
98 tablet v jednodávkových blistrech PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016071
100 tablet v jednodávkových blistrech PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016083
300 tablet v jednodávkových blistrech PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016095
7 tablet v blistru PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016107
10 tablet v blistru PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016119
14 tablet v blistru PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016121
20 tablet v blistru PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016261
28 tablet v blistru PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016133
30 tablet v blistru PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016145
50 tablet v blistru PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016158
84 tablet v blistru PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016234
90 tablet v blistru PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016222
98 tablet v blistru PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016160
100 tablet v blistru PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016172
300 tablet v blistru PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016184
50 tablet v jednodávkových blistrech PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016196
100 tablet v jednodávkových blistrech PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016208
300 tablet v jednodávkových blistrech PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016210
100 tablet v HDPE lahvičce AIC č. 036016246
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Únor 2007
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Duben 2015