Sutent - příbalová informace

Indikace Kontraindikace Opatření pro použití Interakce Varování Dávkování a způsob použití Předávkování Nežádoucí účinky Doba použitelnosti

Aktivní složky: Sunitinib

SUTENT 12,5 mg tvrdé tobolky
SUTENT 25 mg tvrdé tobolky
SUTENT 37,5 mg tvrdé tobolky
SUTENT 50 mg tvrdé tobolky

Indikace Proč se používá Sutent? K čemu to je?

Sutent obsahuje léčivou látku sunitinib, která je inhibitorem proteinkinázy. Používá se k léčbě rakoviny prevencí aktivity specifické skupiny proteinů, o kterých je známo, že se podílejí na růstu a šíření rakovinných buněk.

Sutent vám předepíše pouze lékař, který má zkušenosti s používáním protinádorových léků.

Sutent se používá k léčbě dospělých s následujícími druhy rakoviny:

• Gastrointestinální stromální rakovina (GIST), druh rakoviny žaludku a střev, v případech, kdy imatinib (jiný protirakovinný lék) již nefunguje nebo jej již nelze užívat.
• Metastatický karcinom ledvin (MRCC), typ rakoviny ledvin, který se rozšířil do jiných částí těla.
• Pankreatické neuroendokrinní nádory (pNET) (nádory buněk pankreatu produkujících hormony), které progredují nebo jsou neresekovatelné

. Pokud si nejste jisti, jak přípravek Sutent působí, nebo proč vám byl tento lék předepsán, zeptejte se svého lékaře.

Kontraindikace Pokud by přípravek Sutent neměl být používán

Neužívejte Sutent:

• Jestliže jste alergický (á) na sunitinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Sutent

Před užitím přípravku Sutent informujte svého lékaře:

• Pokud máte vysoký krevní tlak. Sutent může způsobit vzestup krevního tlaku. Lékař vám může krevní tlak během užívání přípravku Sutent kontrolovat a v případě potřeby bude muset užívat léky ke snížení krevního tlaku.
• Pokud máte nebo jste měl (a) poruchy krve, problémy s krvácením nebo modřiny. Léčba přípravkem Sutent může nést zvýšené riziko krvácení, změn v počtu určitých krvinek, jejichž nedostatek vede k anémii nebo ovlivňuje schopnost srážení krve. Riziko krvácení může být vyšší, pokud užíváte warfarin nebo acenokumarol, léky ředící krev k prevenci vzniku krevních sraženin. Informujte svého lékaře, pokud během užívání přípravku Sutent zaznamenáte jakékoli krvácení.
• Pokud máte problémy se srdcem. Sutent může způsobit srdeční problémy. Informujte svého lékaře, pokud se cítíte velmi unavení, máte dušnost nebo máte oteklé nohy a kotníky.
• Pokud zaznamenáte abnormální změny srdečního rytmu. Sutent může způsobit změny srdečního rytmu. Během léčby přípravkem Sutent vám lékař může nechat provést elektrokardiogram, aby vyhodnotil rozsah těchto změn. Informujte svého lékaře, pokud během užívání přípravku Sutent pociťujete závrať, mdloby nebo neobvyklé srdeční tepny.
• Pokud jste v poslední době měli problémy s krevními sraženinami v žilách a / nebo tepnách (typy cév), včetně mrtvice, srdečního záchvatu, embolie nebo trombózy. Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud se u vás objeví příznaky jako svírání nebo bolest na hrudi, bolest v pažích, zádech, krku nebo čelisti, dušnost, necitlivost nebo slabost na jedné straně těla, třesoucí se chůze, bolest během léčby přípravkem Sutent. nebo závratě.
• Pokud máte problémy se štítnou žlázou. Sutent může způsobit problémy se štítnou žlázou. Informujte svého lékaře, pokud se během užívání přípravku Sutent snáze unavíte, celkově se cítíte chladněji než ostatní lidé nebo se vám ztlumí hlas. Před užíváním přípravku Sutent a pravidelně během užívání léku je třeba zkontrolovat funkci štítné žlázy. Pokud štítná žláza neprodukuje dostatek hormonu štítné žlázy, může být nutné užít náhradní hormon štítné žlázy.
• Pokud máte nebo jste měl (a) problémy se slinivkou nebo žlučníkem. Informujte svého lékaře, pokud se u vás objeví některý z následujících příznaků a příznaků: bolest žaludku (horní části břicha), nevolnost, zvracení a horečka.To může být způsobeno zánětem slinivky břišní nebo žlučníku.
• Pokud máte nebo jste někdy měl (a) problémy s játry. Informujte svého lékaře, pokud se u vás během léčby přípravkem Sutent objeví některý z následujících příznaků a problémů s játry: svědění, žloutnutí kůže nebo očí, tmavá moč a bolest nebo nepříjemné pocity v pravé horní části žaludku. provádět testy. ke kontrole funkce jater před a během léčby přípravkem Sutent a podle klinického stavu.
• Pokud máte nebo jste měl (a) problémy s ledvinami. Lékař bude sledovat funkci ledvin.
• Pokud se chystáte na operaci nebo jste v nedávné době podstoupili operaci. Sutent může ovlivnit způsob hojení vašich ran. Obecně se chystáte -li na operaci, budete muset Sutent přestat používat. Váš lékař rozhodne, kdy znovu zahájit léčbu přípravkem Sutent.
• Před zahájením léčby přípravkem Sutent je vhodné provést zubní prohlídku.
• pokud máte nebo jste měli bolest v ústech, zubech a / nebo čelisti, otoky nebo vředy v ústech, necitlivost nebo pocit těžkosti v čelisti nebo uvolnění zubů, okamžitě to sdělte svému lékaři a zubnímu lékaři.
• pokud podstupujete invazivní zubní ošetření nebo zubní chirurgii, sdělte svému lékaři, že jste léčen přípravkem Sutent, zvláště pokud současně užíváte intravenózní bisfosfonáty nebo jste je již dříve užíval. Bisfosfonáty jsou léky používané k prevenci kostních komplikací, které mohly být předepsány pro jiný zdravotní problém.
• Pokud máte nebo jste někdy měl (a) poruchy kůže a podkožní tkáně. Během léčby tímto přípravkem se může objevit „gangrenózní pyodermie“ (bolestivá ulcerace kůže) nebo „nekrotizující fasciitida“ (rychle se šířící 'infekce kůže / měkkých tkání, která může být smrtelná). Přerušení léčby. Závažné kožní reakce (Stevens-Johnson syndrom, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém) byly hlášeny při použití sunitinibu, který se zpočátku na kmeni objevil jako načervenalé terčovité skvrny nebo kruhové skvrny, často s puchýři uprostřed. Reakce může vést k rozsáhlým puchýřům nebo odlupování kůže a může být smrtelná. Pokud se u vás objeví vyrážka nebo některý z těchto kožních příznaků, okamžitě vyhledejte lékaře.
• Pokud máte nebo jste měl (a) záchvaty. Pokud máte vysoký krevní tlak, bolest hlavy, ztrátu zraku, sdělte to co nejdříve svému lékaři.
• Pokud máte cukrovku. U diabetických pacientů by měla být pravidelně kontrolována hladina cukru v krvi, aby se zjistilo, zda je třeba změnit dávkování léků na diabetes, aby se minimalizovalo riziko nízké hladiny cukru v krvi.

Děti a dospívající

Sutent není indikován u pacientů mladších 18 let. Sutent nebyl studován u dětí a dospívajících.

Interakce Které léky nebo potraviny mohou ovlivnit účinek přípravku Sutent

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.

Některé léky mohou měnit hladiny přípravku Sutent v těle. Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky, které obsahují následující účinné látky:

• ketokonazol, itrakonazol - používá se k léčbě houbových infekcí
• erythromycin, klarithromycin, rifampicin - používané k léčbě infekcí
• ritonavir - používá se k léčbě AIDS
• dexamethason - kortikosteroid používaný pro několik stavů
• fenytoin, karbamazepin, fenobarbital - používané k léčbě epilepsie a dalších neurologických stavů
• bylinné přípravky obsahující třezalku (Hypericum perforatum) - používají se k léčbě deprese a úzkosti

Sutent s jídlem a pitím

Během léčby přípravkem Sutent je třeba se vyvarovat příjmu grapefruitové šťávy.

Varování Je důležité vědět, že:

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo máte podezření, že jste těhotná, sdělte to prosím svému lékaři.

Sutent by neměl být používán během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Váš lékař s vámi prodiskutuje možná rizika léčby přípravkem Sutent během těhotenství.

Pokud je těhotenství možné, musíte během léčby přípravkem Sutent používat spolehlivou metodu antikoncepce.

Pokud kojíte, sdělte to prosím svému lékaři. Během léčby přípravkem Sutent byste neměli kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud pociťujete závratě nebo neobvyklou únavu, věnujte zvláštní pozornost řízení nebo obsluze strojů.

Dávka, způsob a doba podání Jak používat Sutent: Dávkování

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře.

Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem. Váš lékař vám předepíše správnou dávku na základě typu rakoviny, kterou musíte léčit. Pokud se léčíte s GIST nebo MRCC, obvyklá dávka je 50 mg jednou denně, která se užívá po dobu 28 dnů (4 týdny), po nichž následuje 14denní (2 týdny) odpočinek (bez medikace), v 6týdenních cyklech. Pokud jste léčeni pro pNET, obvyklá dávka je 37,5 mg jednou denně, bez přestávky. Váš lékař určí dávku, kterou potřebujete, a kdy léčbu Sutentem ukončit. Sutent lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Sutent

Jestliže jste užil více přípravku Sutent, než jste měl

Pokud jste omylem užili příliš mnoho tobolek, ihned se poraďte se svým lékařem. Může být nutná lékařská péče

Jestliže jste zapomněl (a) užít Sutent

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku.

Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Sutent

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud se u vás objeví některý z těchto závažných nežádoucích účinků, okamžitě kontaktujte svého lékaře (viz také Co potřebujete vědět, než začnete přípravek Sutent užívat):

Srdeční problémy. Informujte svého lékaře, pokud se cítíte velmi unavení, máte dušnost nebo máte oteklé nohy a kotníky. Mohou to být příznaky srdečních problémů, jako je srdeční selhání a problémy se srdečním svalem (kardiomyopatie).

Plicní nebo dýchací problémy. Informujte svého lékaře, pokud se u vás objeví kašel, bolest na hrudi, náhlý nástup dušnosti nebo vykašlávání krve. Mohou to být příznaky plicní embolie, ke které dochází, když krevní sraženiny cestují do plic.

Problémy s ledvinami. Informujte svého lékaře, pokud se u vás objeví „změněná frekvence nebo absence močení, což mohou být příznaky“ selhání ledvin.

Krvácející. Okamžitě informujte svého lékaře, pokud během užívání přípravku Sutent zaznamenáte některý z následujících příznaků nebo závažný problém s krvácením: oteklý, bolestivý žaludek (břicho); zvracení s krví; tmavé, lepkavé stolice; bolest hlavy nebo změny duševního stavu, vykašlávání krve nebo sputa krví z plic nebo dýchacích cest.

Zničení nádoru způsobující perforaci střeva Informujte svého lékaře, pokud máte silnou bolest střev, horečku, nevolnost, zvracení, krev ve stolici nebo změny ve střevních návycích.

Další nežádoucí účinky, které se mohou objevit u přípravku Sutent, jsou:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)

• Snížení počtu krevních destiček, červených krvinek a / nebo bílých krvinek (např. Neutrofilů).
• Dušnost
• Vysoký krevní tlak.
• Nadměrná únava, ztráta síly.
• Otok způsobený tekutinou pod kůží a kolem očí, hluboká alergická vyrážka.
• Bolest / podráždění úst, bolest / zánět / sucho v ústech, poruchy chuti, žaludeční nevolnost, nevolnost, zvracení, průjem, zácpa, bolest / otok břicha, ztráta / snížení chuti k jídlu.
• Snížená aktivita štítné žlázy (hypotyreóza).
• Závrať
• Bolest hlavy.
• Krvácení z nosu.
• Bolesti zad, bolesti kloubů.
• Bolest v pažích a nohou.
• Žloutnutí kůže / změna barvy kůže, nadměrná pigmentace kůže, změna barvy vlasů, vyrážka na dlaních a chodidlech, vyrážka, suchá kůže.
• Kašel.
• Horečka.
• Obtížné usínání.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout 1 až 10 ze 100 lidí)

• Tvorba sraženiny v cévách.
• Nedostatečné prokrvení srdečního svalu v důsledku obstrukce nebo zúžení koronárních tepen.
• Bolest na hrudi.
• Snížené množství krve čerpané srdcem.
• Zadržování tekutin také kolem plic.
• Infekce.
• Snížená hladina cukru v krvi. Pokud se u vás objeví známky a příznaky nízké hladiny cukru v krvi: Pokud pocítíte únavu, bušení srdce, pocení, hlad a ztrátu vědomí, sdělte to co nejdříve svému lékaři.
• Ztráta bílkovin v moči, která někdy vede k otoku.
• Chřipkový syndrom.
• Abnormální krevní testy, včetně hladin jaterních a pankreatických enzymů.
• Vysoká hladina kyseliny močové v krvi.
• Hemoroidy, bolesti konečníku, krvácení dásní, potíže s polykáním nebo neschopnost polykat.
• Pálivý nebo bolestivý pocit v jazyku, zánět sliznice trávicího traktu, přebytečný plyn v žaludku nebo ve střevech.
• Ztráta váhy.
• Muskuloskeletální bolest (bolest svalů a kostí), svalová slabost, svalová únava, bolest svalů, svalové křeče.
• Suchost nosu, ucpaný nos.
• Nadměrné trhání.
• Změny citlivosti pokožky, suchá kůže, svědění, olupování a záněty kůže, puchýře, akné, změna barvy nehtů, vypadávání vlasů.
• Abnormální pocity v končetinách.
• Nadměrné snížení / zvýšení citlivosti, zejména na dotek.
• Pálení v žaludku.
• Dehydratace.
• Zčervenání obličeje.
• Změna barvy moči.
• Deprese.
• Zimnice.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout 1 až 10 z 1 000 lidí)

• Infekce měkkých tkání, včetně v anogenitální oblasti, potenciálně život ohrožující. Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud se u vás objeví příznaky infekce kolem kožní rány, včetně horečky, bolesti, zarudnutí, otoku nebo odtoku hnisu nebo krve.
• Mrtvice.
• Srdeční záchvat způsobený přerušeným nebo sníženým přívodem krve do srdce.
• Změny v elektrické aktivitě srdce nebo změněný srdeční rytmus.
• Tekutina kolem srdce (perikardiální výpotek).
• Jaterní nedostatečnost.
• Bolest žaludku (břicha) způsobená „zánětem slinivky břišní.
• Zničení nádoru způsobující perforaci střeva.
• Zánět (otok a zarudnutí) žlučníku s přidruženými kameny nebo bez nich.
• Abnormální komunikační kanál mezi dvěma tělesnými dutinami nebo s kůží.
• Bolest v ústech, zubech a / nebo čelisti, otok nebo podráždění v ústech, necitlivost nebo pocit těžkosti v čelisti nebo uvolnění zubů. Mohou to být příznaky a poranění čelistní kosti (osteonekróza). Pokud se u vás objeví některý z těchto příznaků a příznaků, okamžitě to sdělte svému lékaři a zubnímu lékaři.
• Nadměrná produkce hormonů štítné žlázy vede ke zvýšení metabolismu. Problémy s hojením ran po operaci.
• Zvýšení svalového enzymu v krvi (kreatinfosfokináza).
• Nevhodná a nadměrná reakce na alergeny.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout 1 až 10 z 10 000 lidí)

• Závažné reakce kůže a / nebo sliznic (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém).
• Syndrom nádorové lýzy (TLS) - TLS zahrnuje soubor metabolických komplikací, které mohou nastat během léčby rakoviny. Jsou způsobeny produkty rozkladu postižených rakovinotvorných buněk a mohou zahrnovat: nevolnost, dušnost, nepravidelný srdeční tep, svalové křeče, křeče, zakalenou moč a únavu spojenou s abnormálními výsledky laboratorních testů (vysoké hladiny draslíku, kyseliny močové a kyseliny fosforečné a nízké hladiny vápníku v krvi), což může vést ke změnám funkce ledvin a akutnímu selhání ledvin.
• Abnormální rozpad svalů, který může způsobit problémy s ledvinami (rhabdomyolýza).
• Porucha funkce mozku, která může vést k řadě symptomů, jako je bolest hlavy, zmatenost, záchvaty a ztráta zraku (syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie).
• Bolestivé ulcerace kůže (gangrenózní pyodermie).
• Zánět jater (hepatitida).
• Zánět štítné žlázy.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Expirace a retence

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku za „EXP“. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.
• Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je balení poškozené nebo vykazuje známky nedovolené manipulace.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.

Co přípravek Sutent obsahuje

Sutent 12,5 mg tvrdé tobolky

Léčivou látkou je sunitinib. Jedna tobolka obsahuje sunitinib malát odpovídající 12,5 mg sunitinibu.

Dalšími složkami jsou:

• Obsah tobolky: mannitol (E421), sodná sůl kroskarmelózy, povidon (K-25) a stearát hořečnatý.
• Obal tobolky: želatina, červený oxid železitý (E172) a oxid titaničitý (E171).
• Inkoust: šelak, propylenglykol, hydroxid sodný, povidon a oxid titaničitý (E171).

Sutent 25 mg tvrdé tobolky

Léčivou látkou je sunitinib. Jedna tobolka obsahuje sunitinib malát odpovídající 25 mg sunitinibu.

Dalšími složkami jsou:

• Obsah tobolky: mannitol (E421), sodná sůl kroskarmelózy, povidon (K-25) a stearát hořečnatý.
• Obal tobolky: želatina, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), černý oxid železitý (E172).
• Inkoust: šelak, propylenglykol, hydroxid sodný, povidon a oxid titaničitý (E171)

Sutent 37,5 mg tvrdé tobolky

Léčivou látkou je sunitinib. Jedna tobolka obsahuje sunitinib malát odpovídající 37,5 mg sunitinibu.

Dalšími složkami jsou:

• Obsah tobolky: mannitol (E421), sodná sůl kroskarmelózy, povidon (K-25) a stearát hořečnatý.
• Obal tobolky: želatina, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172).
• Inkoust: šelak, propylenglykol, hydroxid draselný, černý oxid železitý (E172).

Sutent 50 mg tvrdé tobolky

Léčivou látkou je sunitinib. Jedna tobolka obsahuje sunitinib malát odpovídající 50 mg sunitinibu.

Dalšími složkami jsou:

• Obsah tobolky: mannitol (E421), sodná sůl kroskarmelózy, povidon (K-25) a stearát hořečnatý.
• Obal tobolky: želatina, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172) a černý oxid železitý (E172).
• Inkoust: šelak, propylenglykol, hydroxid sodný, povidon a oxid titaničitý (E171).

Popis toho, jak Sutent vypadá, a obsah balení

Sutent 12,5 mg je k dispozici ve formě tvrdých želatinových tobolek s oranžovým víčkem a tělem, s bílým inkoustem „Pfizer“ na víčku a „STN 12,5 mg“ na těle, obsahující barevné granule. Žlutooranžová.

Sutent 25 mg je k dispozici ve formě tvrdých želatinových tobolek s karamelovým víčkem a oranžovým tělem, na víčku s bílým inkoustem „Pfizer“ a na těle „STN 25 mg“, obsahující barevné granule. Žlutooranžová.

Sutent 37,5 mg je k dispozici jako tvrdé želatinové tobolky se žlutým víčkem a tělem, s černým inkoustem „Pfizer“ na víčku a „STN 37,5 mg“ na těle, obsahující barevné granule. Žlutooranžové.

Sutent 50 mg je k dispozici ve formě tvrdých želatinových tobolek s víčkem a tělem karamelové barvy, na víčku s bílým inkoustem „Pfizer“ a na těle „STN 50 mg“ obsahujícím žlutooranžové granule. Je k dispozici v lahvičkách po 30 tobolkách a perforovaných jednodávkových blistrech obsahujících 28 x 1 tobolku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.

Další informace o přípravku Sutent naleznete v záložce "Souhrn charakteristik". 01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 03.0 LÉKOVÁ FORMA 04.0 KLINICKÉ ÚDAJE 04.1 Terapeutické indikace 04.2 Dávkování a způsob podání 04.3 Kontraindikace 04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití 04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce04.6 Těhotenství a laktace0,4,7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje0,04 pro skladování 06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení 06.6 Návod k použití a zacházení 07.0 DRŽITEL VŠEHO POVOLENÍ „UMÍSTĚNÍ NA TRH08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO“ UMÍSTĚNÍ NA TRH09.0 DATUM PR IMA AUTORIZACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10.0 DATUM REVIZE TEXTU 11.0 PRO RADIOPharmaceutika, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNITŘNÍ RADIAČNÍ DOSIMETRII 12.0 PRO RADIOPharmaceutika, DOPLŇKOVÉ PODROBNOSTI NA EST

01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

SUTENT 12,5 MG TVRDÉ Kapsle

02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje sunitinib malát, což odpovídá 12,5 mg sunitinibu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

03.0 LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Želatinové tobolky s oranžovým víčkem a tělem, označené bílým inkoustem „Pfizer“ na víčku, „STN 12,5 mg“ na těle a obsahující žlutooranžové granule.

04.0 KLINICKÉ INFORMACE

04.1 Terapeutické indikace

Stromální nádor gastrointestinálního traktu (GIST)

SUTENT je indikován k léčbě neresekovatelného a / nebo metastatického gastrointestinálního stromálního karcinomu (GIST) u dospělých po selhání léčby imatinibem v důsledku rezistence nebo intolerance.

Metastatický karcinom ledvinových buněk (MRCC)

SUTENT je indikován k léčbě pokročilého / metastatického karcinomu ledvinových buněk (MRCC) u dospělých.

Pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)

SUTENT je indikován k léčbě dobře diferencovaných, neresekovatelných nebo metastatických pankreatických neuroendokrinních nádorů (pNET) při progresi onemocnění u dospělých.

Zkušenosti se SUTENTEM jako lékem první volby jsou omezené (viz bod 5.1).

04.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu sunitinibem by měl zahájit lékař se zkušenostmi s podáváním protinádorových látek.

Dávkování

Pro GIST a MRCC je doporučená dávka SUTENT 50 mg, která se užívá perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, po nichž následují 2 týdny klidu (schéma 4/2), aby byl proveden celý cyklus 6 týdnů.

Pro pNET je doporučená dávka SUTENTu 37,5 mg, která se užívá perorálně jednou denně, bez naplánované doby odpočinku.

Úprava dávky

Bezpečnost a snášenlivost

U GIST a MRCC lze úpravu dávky provádět v přírůstcích po 12,5 mg na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti pacienta. Denní dávka by neměla překročit 75 mg ani by neměla být snížena pod 25 mg.

U pNET lze dávkování upravovat v přírůstcích po 12,5 mg na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti pacienta. Maximální dávka podaná ve studii fáze 3 pNET byla 50 mg denně.

Může být nutné pozastavit příjem některých dávek na základě bezpečnosti a snášenlivosti jednotlivého pacienta.

Inhibitory / induktory CYP3A4

Je třeba se vyvarovat současného podávání sunitinibu se silnými induktory CYP3A4, jako je rifampicin (viz body 4.4. A 4.5). Pokud to není možné, může být nutné dávku sunitinibu zvyšovat v přírůstcích po 12,5 mg (až na 87,5 mg / den pro GIST a MRCC nebo 62,5 mg / den pro pNET) na základě pečlivého sledování snášenlivosti.

Je třeba se vyvarovat současného podávání sunitinibu se silnými inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné dávku sunitinibu snížit na minimální dávku 37,5 mg denně pro GIST a MRCC nebo 25 mg denně pro pNET na základě pečlivého sledování snášenlivosti.

Je třeba zvážit výběr alternativního souběžně podávaného léčivého přípravku s žádným nebo minimálním potenciálem indukovat nebo inhibovat CYP3A4.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost sunitinibu u pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

Nejsou k dispozici žádné údaje.

Neexistuje žádná indikace pro specifické použití sunitinibu u dětí od narození do 6 let při léčbě neresekovatelného a / nebo metastazujícího GIST po selhání léčby imatinibem z důvodu rezistence nebo intolerance. Neexistuje žádná indikace pro specifické použití sunitinibu v pediatrické populaci při léčbě MRCC a při léčbě dobře diferencovaných, neresekovatelných nebo metastatických pNET v progresi onemocnění.

Použití sunitinibu v pediatrické populaci se nedoporučuje.

Starší pacienti (≥ 65 let)

Přibližně jedna třetina pacientů zařazených do klinických studií, kteří dostávali sunitinib, byla ve věku 65 let nebo starší.U mladších a starších subjektů nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti.

Porucha funkce jater

Při podávání sunitinibu pacientům s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (stupeň A a B podle Child-Pugha) není nutná žádná úprava počáteční dávky. Použití sunitinibu u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (stupeň C podle Child-Pugha) nebylo studováno, proto se jeho použití u pacientů s poruchou funkce jater nedoporučuje (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Při podávání sunitinibu pacientům s poruchou funkce ledvin (středně těžká až těžká) nebo s onemocněním ledvin v konečném stadiu (ESRD) podstupujícím hemodialýzu není nutná žádná úprava počáteční dávky. Následné úpravy dávky by měly být provedeny na základě bezpečnosti a snášenlivosti jednotlivého pacienta (viz bod 5.2).

Způsob podání

SUTENT je určen k perorálnímu podání. Může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

Pokud není dávka užita, další dávka by neměla být podána. Pacient by měl následující den užít obvyklou předepsanou dávku.

04.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití

Je třeba se vyvarovat současného podávání se silnými induktory CYP3A4, protože to může snížit plazmatickou koncentraci sunitinibu (viz body 4.2 a 4.5).

Je třeba se vyvarovat současného podávání se silnými inhibitory CYP3A4, protože to může zvýšit plazmatickou koncentraci sunitinibu (viz body 4.2 a 4.5).

Poruchy kůže a tkáně

Zbarvení kůže, které může být způsobeno barvou léčivé látky (žlutá), je velmi častou nežádoucí reakcí vyskytující se přibližně u 30% pacientů.Pacienty je třeba upozornit, že během léčby sunitinibem mohou změnit barvu vlasů nebo může se také objevit kůže. Mezi další možné dermatologické účinky může patřit suchost, ztluštění nebo popraskání kůže, puchýře nebo příležitostná vyrážka na dlaních nebo chodidlech.

Výše uvedené reakce nebyly kumulativní, byly obecně reverzibilní a obvykle nevedly k přerušení léčby. Byly hlášeny případy gangrenózní pyodermie, obecně reverzibilní po vysazení léku. Byly hlášeny závažné kožní reakce, včetně případů multiformního erytému ( EM) a případy způsobené Stevens-Johnsonovým syndromem (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzou (NET), z nichž některé jsou smrtelné. Se známkami nebo příznaky SJS, NET nebo EM (např. Kožní vyrážka často s puchýři nebo slizničními lézemi) léčba sunitinib by měl být vysazen. Pokud se potvrdí diagnóza SJS nebo NET, léčba by neměla být obnovena. V některých případech podezření na EM po odeznění reakce pacienti znovuzavedení léčby sunitinibem v nižších dávkách tolerují; někteří z těchto pacientů také dostali souběžná léčba kortikosteroidy nebo antiseptiky taminy.

Krvácení a krvácení způsobené nádory

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny hemoragické příhody, některé s fatálním koncem, včetně gastrointestinálního, respiračního, močového a mozkového krvácení.

Epizody krvácení se vyskytly u 18% pacientů léčených sunitinibem ve srovnání se 17% pacientů ve skupině s placebem ve studii GIST fáze 3. Pacienti s MRCC na sunitinibu, kteří nikdy nebyli dříve léčeni sunitinibem, hlásili krvácení v 39% případů ve srovnání s 11% pacientů léčených IFN-α. U sedmnácti (4,5%) pacientů na sunitinibu ve srovnání s 5 (1,7%) pacienty s IFN-α došlo k epizodám krvácení stupně 3 nebo vyšší. Dvacet šest procent pacientů, kteří dostávali sunitinib pro MRCC refrakterní na cytokiny, hlásilo epizody krvácení. Krvácení, vyjma epistaxe, se vyskytlo u 21,7% pacientů léčených sunitinibem ve srovnání s 9,85% pacientů ve skupině s placebem ve studii fáze 3 pNET. Běžné hodnocení této události by mělo zahrnovat kompletní krevní obraz a fyzické vyšetření.

Epistaxe byla nejběžnější nežádoucí hemoragickou reakcí, která byla hlášena přibližně u poloviny pacientů se solidními tumory, kteří hlásili krvácivé příhody. Některé z těchto epizod epistaxe byly závažné, ale velmi vzácně fatální.

Byly hlášeny případy nádorového krvácení, někdy spojené s nekrózou nádoru; některé z těchto krvácivých příhod byly smrtelné.

V klinických studiích se „nádorové krvácení vyskytlo přibližně u 2% pacientů s GIST. Tyto příhody se mohou objevit náhle a v případě rakoviny plic se mohou projevit formou„ závažné a život ohrožující hemoptýzy nebo jako plicní krvácení. V klinických studiích byly pozorovány případy plicního krvácení, některé s fatálním koncem, a byly také hlášeny po uvedení na trh u pacientů léčených sunitinibem pro MRCC, GIST a rakovinu plic. SUTENT není schválen pro použití u pacientů s rakovinou plic.

Pacienti na souběžné léčbě antikoagulancii (např. Warfarinem, acenokumarolem) mohou být pravidelně sledováni pomocí kompletního krevního obrazu (krevních destiček), koagulačních faktorů (PT / INR) a fyzického vyšetření.

Gastrointestinální poruchy

Nejčastěji hlášenými gastrointestinálními nežádoucími účinky byly průjem, nevolnost / zvracení, bolest břicha, dyspepsie a stomatitida / bolest v ústech; Byly také hlášeny případy ezofagitidy (viz bod 4.8).

Podpůrná péče o gastrointestinální nežádoucí účinky vyžadující léčbu může zahrnovat léky s antiemetickými, antidiarrheálními nebo antacidními vlastnostmi.

U pacientů s intraabdominální malignitou léčených sunitinibem se vyskytly závažné, někdy smrtelné gastrointestinální komplikace, včetně gastrointestinální perforace. Ve studii GIST fáze 3 došlo k smrtelnému gastrointestinálnímu krvácení u 0,98% pacientů léčených placebem.

Hypertenze

Hypertenze byla velmi častou nežádoucí reakcí hlášenou v klinických studiích. Dávka sunitinibu byla snížena nebo jeho podávání dočasně pozastaveno přibližně u 2,7% pacientů, u nichž se vyskytla hypertenze. U žádného z těchto pacientů nebyl sunitinib trvale vysazen. Těžká hypertenze (> 200 mmHg systolický nebo 110 mmHg diastolický) se vyskytl u 4,7% pacientů se solidními tumory. U MRCC a dříve neléčených pacientů byly případy hypertenze hlášeny u 33, 9% pacientů na sunitinibu ve srovnání s 3,6% pacientů na IFN-α. Epizody závažná hypertenze se vyskytla u 12% dříve neléčených pacientů ve skupině se sunitinibem au méně než 1% pacientů ve skupině s IFN-α. Ve studii fáze 3 pNET byla hypertenze hlášena u 26,5% pacientů užívajících sunitinib ve srovnání se 4,9% pacientů ve skupině s placebem. Epizody těžké hypertenze se vyskytly u pacientů s pNET u 10% pacientů léčených sunitinibem a u 3% pacientů. pacientů léčených placebem.Pacienti by měli být vyšetřeni na hypertenzi a vhodně sledováni. U pacientů s těžkou hypertenzí nekontrolovanou medikamentózní léčbou se doporučuje dočasné přerušení léčby. Léčba může pokračovat, pokud je hypertenze dostatečně kontrolována.

Hematologické poruchy

Absolutní snížení počtu neutrofilů stupně 3 a 4 bylo pozorováno u 10% a 1,7% pacientů zařazených do studie fáze 3 GIST a u 16% a 1,6% pacientů zahrnutých do studie. Fáze 3 MRCC a u 13 % a 2,4% pacientů zahrnutých do studie fáze 3 pNET. Snížení počtu krevních destiček stupně 3 a 4 bylo hlášeno u 3,7% respektive 0,4% pacientů. pacienti zařazeni do studie fáze 3 GIST, u 8,2% a 1,1% pacientů zahrnutých do studie fáze 3 MRCC a u 3,7% a 1,2% pacientů zahrnutých do studie fáze 3 na pNET.

Výše uvedené příhody nebyly kumulativní, byly obecně reverzibilní a obvykle nevedly k přerušení léčby. Žádná z těchto příhod ve studiích fáze 3 nebyla smrtelná, ale v postmarketingové fázi přípravku byly hlášeny vzácné hematologické příhody. včetně krvácení spojeného s trombocytopenií a neutropenickými infekcemi.

Byla pozorována anémie v časných i pozdních stádiích léčby sunitinibem; byly hlášeny stupně 3 a 4.

U pacientů užívajících sunitinib by měl být na začátku každého léčebného cyklu proveden kompletní krevní obraz.

Srdeční patologie

U pacientů léčených sunitinibem byly hlášeny kardiovaskulární příhody, z nichž některé byly smrtelné, včetně srdečního selhání, kardiomyopatie, ischemie myokardu a infarktu myokardu. Tyto údaje naznačují, že sunitinib zvyšuje riziko kardiomyopatie. U léčených pacientů nebyly identifikovány žádné další specifické rizikové faktory pro kardiomyopatii indukovanou sunitinibem kromě specifického účinku léku.U pacientů s rizikem těchto příhod nebo s historií takových příhod by měl být sunitinib používán s opatrností.

V klinických studiích došlo ke snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) o ≥ 20% a pod spodní hranici normálu přibližně u 2% pacientů s GIST léčených sunitinibem, u 4% pacientů s MRCC refrakterních na cytokiny léčených sunitinibem a u 2 % pacientů s GIST léčených placebem. Tyto poklesy LVEF se nezdají být progresivní a často se zlepšují s pokračující léčbou. Ve studii provedené u pacientů s MRCC a nikdy předtím neléčených mělo 27% pacientů léčených sunitinibem a 15% pacientů léčených IFN-α hodnotu LVEF pod dolní hranicí normálu. Dvěma pacientům (

U pacientů s GIST byly epizody „srdečního selhání“, „městnavé srdeční selhání“ nebo „selhání levé komory“ hlášeny u 1,2% pacientů léčených sunitinibem a u 1% pacientů léčených placebem. V klíčové studii ve fázi 3 na GIST (n = 312), fatální srdeční reakce související s léčbou se vyskytly u 1% pacientů v obou ramenech studie (rameno sunitinib a placebo). Ve studii fáze 2 u pacientů s cytokiny refrakterním MRCC hlásilo 0,9 % pacientů fatální infarkt myokardu související s léčbou a ve studii fáze 3 u pacientů s MRCC a nikdy předtím neléčených 0,6 % pacientů v rameni IFN-α a 0% pacientů v rameni sunitinibu hlásilo smrtelné srdeční příhody. Ve studii pNET fáze 3 měl jeden pacient (1%) užívající sunitinib fatální srdeční selhání související s léčbou. Možná korelace mezi inhibicí receptoru tyrosinkinázy (RTK) a srdeční funkcí není jasná.

Pacienti, kteří během 12 měsíců před podáním sunitinibu hlásili srdeční příhody, jako je infarkt myokardu (včetně těžké / nestabilní anginy pectoris), koronární / periferní bypass, symptomatický CHF, cerebrovaskulární příhoda nebo přechodný ischemický záchvat nebo plicní embolie, byli vyloučeni z klinické studie se sunitinibem. Není známo, zda mohou mít pacienti s takovými souběžnými stavy zvýšené riziko rozvoje dysfunkce levé komory související s léčivem.

Je třeba pečlivě sledovat klinické příznaky a příznaky městnavého srdečního selhání, zejména u pacientů se srdečními rizikovými faktory a / nebo s anamnézou ischemické choroby srdeční.

Lékařům se doporučuje zvážit toto riziko oproti potenciálním přínosům léku. Tito pacienti by měli být během léčby sunitinibem pečlivě sledováni z hlediska klinických příznaků a příznaků městnavého srdečního selhání. Pokud je pacient léčen sunitinibem, mělo by být rovněž zváženo základní a periodické hodnocení ejekční frakce levé komory. U pacientů bez srdečních rizikových faktorů by mělo být stále zváženo posouzení ventrikulární ejekční frakce na počátku.

Za přítomnosti klinických projevů CHF se doporučuje přerušení léčby sunitinibem.U pacientů bez klinických známek městnavého srdečního selhání, ale s poklesem ejekční frakce mezi 20% a 50%, by mělo být podávání sunitinibu přerušeno a / nebo dávka snížena. od základní linie.

Prodloužení QT intervalu

Údaje z preklinických studií (in vitro A in vivo), prováděné s dávkami vyššími, než jsou doporučené u lidí, naznačují, že sunitinib může inhibovat procesy srdeční repolarizace (např. prodloužení QT intervalu).

Prodloužení QTc intervalu na více než 500 ms proběhlo rychlostí 0,5% a změny oproti výchozím hodnotám o více než 60 ms se vyskytly u 1,1% ze 450 pacientů se solidními tumory; oba tyto parametry jsou považovány za potenciálně významné variace. Při koncentracích odpovídajících přibližně dvojnásobku terapeutických koncentrací bylo zjištěno, že sunitinib prodlužuje interval QTcF (korigováno podle Fredericaova vzorce).

Prodloužení QT intervalu bylo studováno ve studii zahrnující 24 pacientů ve věku 20-87 let s pokročilými malignitami.Výsledky této studie prokázaly, že sunitinib měl vliv na QTc interval (definovaný jako průměrná změna upravená o placebo> 10 ms, s horní limit 90% CI> 15 ms) při terapeutické koncentraci (den 3) za použití 24hodinové základní korekční metody a při koncentracích nad terapeutickými koncentracemi (9. den) za použití obou korekčních metod na počátku. Žádný pacient nehlásil hodnotu QTc> 500 ms. Přestože byl účinek na QTcF interval pozorován 3. den 24 hodin po podání dávky (tj. S očekávanou terapeutickou plazmatickou koncentrací po doporučené počáteční dávce 50 mg) 24hodinovou základní korekční metodou, klinický význam tohoto zjištění není jasný .

Pomocí komplexních sériových hodnocení EKG odpovídajících terapeutickým expozicím nebo expozicím nad terapeutickým nebyl u žádného z pacientů v hodnotitelné populaci nebo ITT populacích pozorován prodloužení „závažného“ QTc intervalu (tedy stejný nebo větší než

3. stupeň CTCAE verze 3.0).

Při terapeutických plazmatických koncentracích byla průměrná maximální změna v QTcF intervalu (korigovaná Fredericovým vzorcem) oproti výchozím hodnotám 9,6 ms (90% CI 15,1 ms). Při terapeutických koncentracích odpovídajících přibližně dvojnásobku terapeutických koncentrací byla maximální změna QTcF intervalu od výchozí hodnoty bylo 15,4 ms (90% CI 22,4 ms).

Moxifloxacin (400 mg) použitý jako pozitivní kontrola vykazoval průměrnou maximální změnu v QTcF intervalu oproti výchozím hodnotám 5,6 ms. Žádný subjekt nehlásil účinek na QTc interval větší než stupeň 2 (CTCAE verze 3.0).

Prodloužení QT intervalu může způsobit zvýšené riziko ventrikulárních arytmií, včetně Torsade de Pointes. Torsade de Pointes byla pozorována u

Sunitinib by měl být používán s opatrností u pacientů s anamnézou prodloužení QT intervalu, u pacientů léčených antiarytmiky nebo léčivými přípravky, které mohou QT interval prodloužit, nebo u pacientů s již existujícím relevantním srdečním onemocněním, bradykardií nebo abnormalitami. Souběžné podávání sunitinibu se silnými inhibitory CYP3A4 by mělo být omezeno kvůli možnému zvýšení plazmatických koncentrací sunitinibu (viz body 4.2 a 4.5).

Venózní tromboembolické příhody

V klinických studiích, včetně studií GIST a MRCC, byly žilní tromboembolické příhody související s léčbou pozorovány přibližně u 1,0% pacientů se solidními tumory léčených sunitinibem.

Ve studii GIST fáze 3 zažilo sedm pacientů (3%) užívajících sunitinib a žádní pacienti ve skupině s placebem žilní tromboembolické příhody; pět ze sedmi pacientů mělo hlubokou žilní trombózu stupně 3 (DVT) a dva měli hlubokou žilní trombózu stupně 1 nebo 2. Čtyři z těchto sedmi pacientů léčených pro GIST byli po pozorování DVT přerušeni.

Třináct pacientů (3%) léčených sunitinibem ve studii fáze 3 MRCC a nikdy předtím neléčení a čtyři pacienti (2%) ze dvou studií MRCC refrakterních na cytokiny hlásili žilní tromboembolické příhody. Devět z těchto pacientů mělo žilní tromboembolické příhody. “ plicní embolie, jeden se stupněm 2 a osm se stupněm 4. Osm z těchto pacientů mělo DVT, jeden stupně 1, dva stupně 2, čtyři stupně 3 a jeden stupně 4. U pacienta s plicní embolií ve studii MRCC , refrakterní na cytokiny, byla dávka zastavena.

Z dříve neléčených pacientů s MRCC na IFN-α hlásilo šest (2%) žilní tromboembolické příhody, jeden pacient (plicní embolie, všechny stupně 4).

Ve studii pNET fáze 3 byly hlášeny žilní tromboembolické příhody u 1 (1,2%) pacienta v rameni sunitinibu a 5 (6,1%) pacientů v rameni s placebem. Dva z těchto subjektů léčených placebem hlásili HŽT, jeden stupně 2 a jeden stupně 3.

V pivotních studiích GIST, MRCC a pNET nebyly pozorovány žádné případy s fatálním koncem. Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány případy s fatálními následky (viz respirační příhody a bod 4.8).

Arteriální tromboembolické příhody

U pacientů léčených sunitinibem byly hlášeny případy arteriálních tromboembolických příhod (ATE), někdy fatální. Mezi nejčastější příhody patří cerebrovaskulární příhoda, přechodný ischemický záchvat a mozková ischemie. Mezi rizikové faktory spojené s arteriální tromboembolickou příhodou, kromě již existující malignity a věku 65 let a starších, patří hypertenze, diabetes mellitus a předchozí tromboembolická příhoda.

Respirační akce

Pacienti, kteří měli v předchozích 12 měsících plicní embolii, byli z klinických studií se sunitinibem vyloučeni.

U pacientů užívajících sunitinib v pivotních studiích fáze 3 byly plicní příhody (dušnost, pleurální výpotek, plicní embolie nebo plicní edém) pozorovány přibližně u 17,8% pacientů s GIST, přibližně u 26,7% pacientů s MRCC a u 12% pacienti s pNET.

Přibližně 22,2% pacientů se solidními tumory, včetně GIST a MRCC, léčených sunitinibem v klinických studiích hlásilo plicní příhody.

Případy plicní embolie byly pozorovány u přibližně 3,1% pacientů s GIST a přibližně 1,2% pacientů s MRCC léčených sunitinibem ve studiích fáze 3 (viz bod 4.4 - Venózní tromboembolické příhody). U pacientů s pNET nebyly pozorovány žádné případy plicní embolie léčeni sunitinibem ve studii fáze 3. Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vzácné případy s fatálním koncem (viz bod 4.8).

Dysfunkce štítné žlázy

Doporučuje se vyhodnotit funkci štítné žlázy měřením výchozích laboratorních hodnot u všech pacientů. Pacienti s již existující hypotyreózou nebo hypertyreózou by měli být před zahájením léčby sunitinibem léčeni podle standardní klinické praxe. Během léčby sunitinibem by měla být prováděna rutinní kontrola funkce štítné žlázy každé 3 měsíce. Kromě toho by měli být všichni pacienti během léčby pečlivě sledováni kvůli možným známkám a symptomům dysfunkce štítné žlázy a pacienti, u kterých se objeví jakékoli příznaky a / nebo příznaky svědčící pro dysfunkci štítné žlázy, by měli podstoupit laboratorní vyšetření funkce štítné žlázy, jak je klinicky očekáváno. Pacienti, u kterých se rozvine dysfunkce štítné žlázy, by měli být léčeni podle standardní klinické praxe.

Hypotyreóza byla pozorována na začátku nebo na konci léčby sunitinibem.

Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí reakce u 7 pacientů (4%), kteří dostávali sunitinib, ve dvou studiích MRCC prováděných u pacientů refrakterních na cytokiny; u 61 pacientů (16%), kteří dostávali sunitinib a u tří pacientů (

Kromě toho bylo hlášeno zvýšení TSH u 4 pacientů (2%) léčených na MRCC refrakterní na cytokiny. Celkově 7% populace MRCC uvedlo klinický nebo laboratorní důkaz hypotyreózy související s léčbou. Získaná hypotyreóza byla pozorována u 6,2% pacientů ve studii GIST užívajících sunitinib ve srovnání s 1% ve skupině s placebem. Ve studii fáze 3 pNET byla hypotyreóza hlášena u 6 pacientů (7,2%), kteří dostávali sunitinib a u jednoho pacienta (1,2%), kteří dostávali placebo.

Funkce štítné žlázy byla prospektivně sledována ve dvou studiích u pacientek s rakovinou prsu; SUTENT není schválen k léčbě rakoviny prsu. V jedné studii byla hypotyreóza hlášena u 15 subjektů (13,6%) léčených sunitinibem a u 3 subjektů (2,9%) léčených standardní terapií. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u 1 subjektu. (0,9%) léčených sunitinibem a u žádných subjektů léčeni standardní terapií. Hypertyreóza nebyla hlášena u žádného ze subjektů léčených sunitinibem a byla hlášena u 1 subjektu (1,0%), který dostával standardní terapii. V druhé studii byla hypotyreóza hlášena celkem u 31 subjektů (13%) léčených sunitinibem a 2 subjektů (0,8%) léčených kapecitabinem. Zvýšená hladina TSH v krvi byla hlášena u 12 subjektů (5,0%) léčených sunitinibem a u žádných subjektů léčených kapecitabinem. Hypertyreóza byla hlášena u 4 subjektů (1,7%) léčených sunitinibem a u žádných subjektů léčených kapecitabinem. Snížení krevního TSH bylo hlášeno u 3 subjektů (1,3%) léčených sunitinibem a u žádných subjektů léčených kapecitabinem. Zvýšení T4 bylo hlášeno u 2 subjekty (0,8%) léčené sunitinibem a u 1 subjektu (0,4%) léčené kapecitabinem. Zvýšení T3 bylo hlášeno u 1 subjektu (0,8%) léčeného sunitinibem a u žádného subjektu léčeného kapecitabinem.Všechny hlášené příhody související se štítnou žlázou byly stupně 1-2.

V klinických studiích a ve fázi uvádění přípravku na trh byly méně často hlášeny případy hypertyreózy, některé následované hypotyreózou a případy tyreoiditidy.

Pankreatitida

U pacientů s několika solidními tumory, kteří dostávali sunitinib, bylo pozorováno zvýšení aktivity sérových lipáz a amyláz. Zvýšení aktivity sérových lipáz bylo přechodné a obecně nesouviselo se známkami a příznaky pankreatitidy u subjektů se solidními nádory různých typů.

Pankreatitida byla pozorována méně často (

Byly hlášeny případy závažných pankreatických příhod, některé s fatálním koncem.

Pokud se objeví příznaky pankreatitidy, léčba sunitinibem by měla být ukončena a pacientům by měla být poskytnuta adekvátní podpůrná péče. Ve studii fáze 3 pNET nebyly hlášeny žádné případy pankreatitidy související s léčbou.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených sunitinibem byla pozorována hepatotoxicita.Při jaterních funkcích byly pozorovány případy jaterního selhání, někdy s fatálním koncem (alanin transamináza [ALT], aspartát transamináza [AST], hladiny bilirubinu). Příznaky nebo příznaky selhání jater, Léčba sunitinibem by měla být ukončena a pacientům by měla být poskytnuta odpovídající podpůrná lékařská péče.

Poruchy jater a žlučových cest

Léčba sunitinibem může být spojena s cholecystitidou, včetně alithické cholecystitidy a enfthematózní cholecystitidy. V klíčových klinických studiích byl výskyt cholecystitidy 0,5%.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy cholecystitidy.

Funkce ledvin

Byly hlášeny případy poškození ledvin, selhání ledvin a / nebo akutního selhání ledvin, v některých případech s fatálním koncem.

Mezi rizikové faktory spojené s poruchou / selháním ledvin u pacientů užívajících sunitinib patří kromě již existujícího karcinomu ledvinových buněk: pokročilý věk, diabetes mellitus, již existující poškození ledvin, srdeční selhání, hypertenze, sepse, dehydratace / hypovolémie a rabdomyolýza.

Bezpečnost pokračující léčby sunitinibem u pacientů se středně těžkou až těžkou proteinurií nebyla systematicky hodnocena.

Byly hlášeny případy proteinurie a vzácné případy nefrotického syndromu. Doporučuje se výchozí analýza moči a u pacientů by měl být sledován možný vývoj nebo zhoršení proteinurie.

U pacientů s nefrotickým syndromem by měla být léčba sunitinibem ukončena.

Fistuly

Pokud dojde k tvorbě píštěle, léčba sunitinibem by měla být přerušena. O prodloužené léčbě sunitinibem u pacientů s píštělemi jsou k dispozici omezené informace.

Zhoršení procesu hojení ran

Během léčby sunitinibem byly hlášeny případy zhoršeného hojení ran. Nebyly provedeny žádné formální klinické studie o účinku sunitinibu na hojení ran. Z preventivních důvodů se doporučuje dočasně přerušit léčbu sunitinibem u pacientů podstupujících velký chirurgický výkon. Klinické zkušenosti týkající se načasování nutného k opětovnému zahájení terapie po velkém chirurgickém zákroku jsou omezené. Rozhodnutí obnovit terapii sunitinibem po velkém chirurgickém zákroku proto musí být založeno na klinickém posouzení zotavení z chirurgického zákroku.

Osteonekróza dolní čelisti / čelisti

U pacientů léčených přípravkem SUTENT byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti. Ve většině hlášených případů pacienti absolvovali předchozí nebo souběžnou léčbu intravenózními bisfosfonáty, u nichž je identifikovaným rizikem osteonekróza čelisti. Proto je třeba opatrnosti při současném nebo kombinovaném podávání přípravku SUTENT a intravenózních bisfosfonátů.

Jako rizikový faktor byly identifikovány také invazivní zubní zákroky. Před léčbou přípravkem SUTENT je třeba zvážit zubní vyšetření a vhodnou preventivní zubní péči. Je -li to možné, je třeba se vyhnout invazivním zubním zákrokům u pacientů, kteří již dříve užívali nebo užívají intravenózní bisfosfonáty (viz bod 4.8).

Přecitlivělost / angioedém

Pokud dojde k edému v důsledku reakce z přecitlivělosti, je třeba léčbu sunitinibem přerušit a zahájit standardní lékařskou péči.

Poruchy nervového systému

Poruchy chuti

Dysgeuzie byla během klinických studií hlášena přibližně u 28% pacientů užívajících sunitinib.

Křeče

V klinických studiích se sunitinibem a po uvedení přípravku na trh byly u subjektů s radiologickými důkazy mozkových metastáz nebo bez nich pozorovány případy záchvatů. Kromě toho existuje omezený počet hlášení (bolesti hlavy, snížená bdělost, zhoršené mentální funkce a ztráta zraku, včetně kortikální slepoty, by měly být kontrolovány lékařským ošetřením včetně kontroly hypertenze. Doporučuje se dočasné pozastavení léčby sunitinibem; po vyřešení v takovém případě může být léčba obnovena podle uvážení ošetřujícího lékaře.

Syndrom nádorové lýzy (TLS)

V klinických studiích byly vzácně pozorovány případy syndromu nádorového rozpadu (TLS), některé s fatálním koncem, které byly hlášeny po uvedení na trh u pacientů léčených sunitinibem. Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová zátěž, již existující chronické selhání ledvin, oligurie, dehydratace, hypotenze a kyselá moč. Tito pacienti by měli být pečlivě sledováni a léčeni, jak je klinicky indikováno; u těchto pacientů by měla být zvážena profylaktická hydratace.

Infekce

Byly hlášeny případy závažných infekcí s neutropenií nebo bez neutropenie, včetně některých případů s fatálním koncem.

Infekce, které jsou nejčastěji pozorovány při léčbě sunitinibem, jsou infekce typické pro pacienta s rakovinou, jako jsou dýchací cesty, močové cesty, kůže a sepse.

Byly hlášeny vzácné, někdy smrtelné případy nekrotizující fasciitidy, včetně perineu. U pacientů, u nichž se rozvine nekrotizující fasciitida, by měla být léčba sunitinibem ukončena a měla by být neprodleně zahájena příslušná léčba.

Hypoglykémie

Byly hlášeny případy snížení hladiny glukózy v krvi během léčby sunitinibem, některé z nich klinicky symptomatické a vyžadující hospitalizaci kvůli ztrátě vědomí. V případě symptomatické hypoglykémie by měla být léčba sunitinibem dočasně přerušena. U diabetických pacientů by měly být pravidelně kontrolovány hladiny glukózy v krvi, aby se zjistilo, zda je třeba upravit dávkování léků na diabetes, aby se minimalizovalo riziko hypoglykémie.

04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

Léky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace sunitinibu

U zdravých dobrovolníků mělo souběžné podání jedné dávky sunitinibu s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, za následek zvýšení kombinované Cmax [sunitinib + primární metabolit] o 49% a AUC0-∞ o 51%.

Podávání sunitinibu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. Ritonavirem , itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, grapefruitový džus) mohou zvýšit koncentrace sunitinibu.

Proto je třeba se vyhnout kombinaci s inhibitory CYP3A4 nebo zvážit alternativní léčivý přípravek, který nemá žádný nebo minimální potenciál inhibovat CYP3A4.

Pokud to není možné, může být nutné dávku SUTENTU snížit na minimálně 37,5 mg / den pro GIST a MRCC nebo 25 mg / den pro pNET na základě pečlivého sledování snášenlivosti (viz bod 4.2).

Léky, které mohou snížit plazmatické koncentrace sunitinibu

U zdravých dobrovolníků mělo souběžné podání jedné dávky sunitinibu a rifampicinu induktoru CYP3A4 za následek snížení kombinované Cmax [sunitinib + primární metabolit] o 23% a AUC0-∞ o 23%, resp.

Podávání sunitinibu se silnými induktory CYP3A4 (např. Dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo bylinné přípravky obsahující třezalku /Hypericum perforatum) může snížit koncentrace sunitinibu. Je proto třeba se vyvarovat asociace s induktory CYP3A4 nebo zvážit alternativní léčivý přípravek s žádným nebo minimálním potenciálem indukovat CYP3A4. Pokud to není možné, lze dávku SUTENTu zvyšovat po 12, 5 mg (až až 87,5 mg / den pro GIST a MRCC nebo 62,5 mg / den pro pNET) na základě pečlivého sledování snášenlivosti (viz bod 4.2).

04.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících sunitinib. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně malformací plodu (viz bod 5.3).

SUTENT by neměl být používán během těhotenství nebo u žen, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pokud potenciální přínosy neodůvodňují potenciální riziko pro plod. Pokud se přípravek SUTENT používá během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během léčby přípravkem SUTENT, měla by být pacientka informována o potenciálních rizicích pro plod.

Ženám ve fertilním věku by mělo být doporučeno používat účinnou antikoncepci a při léčbě přípravkem SUTENT zabránit otěhotnění.

Čas krmení

Sunitinib a / nebo jeho metabolity se vylučují do mléka potkanů. Není známo, zda se sunitinib nebo jeho hlavní aktivní metabolit vylučují do lidského mléka. Vzhledem k tomu, že se léčivé látky obecně vylučují do mateřského mléka a vzhledem k možným závažným nežádoucím reakcím u kojenců by ženy neměly během léčby přípravkem SUTENT kojit.

Plodnost

Předklinické údaje naznačují, že mužská a ženská plodnost může být léčbou sunitinibem narušena (viz bod 5.3).

04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje.Pacienti by měli být informováni o možném výskytu závratí během léčby sunitinibem.

04.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou sunitinibem, některé fatální, jsou selhání ledvin, srdeční selhání, plicní embolie, gastrointestinální perforace a krvácení (např. Dýchací, gastrointestinální, nádorová, močová a mozková krvácení).

Mezi nejběžnější nežádoucí účinky jakéhokoli stupně (hlášené pacienty v klíčových klinických studiích s RCC, GIST a pNET) patří snížená chuť k jídlu, poruchy chuti, hypertenze, únava, gastrointestinální poruchy (např. Průjem, nauzea, stomatitida, dyspepsie a zvracení), změna barvy syndrom kůže a palmoplantární erytrodysestezie. Tyto příznaky se mohou s pokračující léčbou zmírnit. Během léčby může vzniknout hypotyreóza, mezi nejčastější nežádoucí účinky patří hematologické poruchy (např. Neutropenie, trombocytopenie a anémie).

Smrtelné nežádoucí účinky jiné než uvedené v bodě 4.4. nebo v bodě 4.8 a považovány za pravděpodobně související se sunitinibem zahrnují selhání více orgánů, diseminovanou intravaskulární koagulaci, peritoneální krvácení, adrenální insuficienci, pneumotorax, šok a náhlou smrt.

Tabulka nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené pacienty s GIST, MRCC a pNET ve sdruženém souboru údajů 7115 pacientů jsou uvedeny níže a roztříděny podle třídy orgánových systémů, frekvence a závažnosti (NCI-CTCAE). Rovněž jsou hlášeny postmarketingové nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích. V každé frekvenční třídě jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100a

Tabulka 1 - Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Klasifikace pro systémy a orgány Frekvence Nežádoucí reakce Všechny známkyn (%) Stupeň 3 n (%) Stupeň 4 n (%) Infekce a infestace běžný Virové infekce a 528 (7,4%) 4 (0,1%) 0 (0,0%) běžný Respirační infekce b * 626 (8,8%) 138 (1,9%) 21 (0,3%) běžný Abscesy c * 177 (2,5%) 44 (0,6%) 6 (0,1%) běžný Houbové infekce d 97 (1,4%) 7 (0,1%) 1 (0,0%) běžný Infekce močových cest 408 (5,7%) 57 (0,8%) 1 (0,0%) běžný Kožní infekce e 106 (1,5%) 18 (0,3%) 3 (0,0%) běžný Sepse f * 102 (1,4%) 45 (0,6%) 28 (0,4%) Méně časté Nekrotizující fasciitida * 8 (0,1%) 1 (0,0%) 6 (0,1%) Méně časté Bakteriální infekce g 44 (0,6%) 19 (0,3%) 5 (0,1%) Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Neutropenie 1224 (17,2%) 484 (6,8%) 46 (0,6%) Velmi časté Trombocytopenie 1563 (22,0%) 460 (6,5%) 115 (1,6%) Velmi časté Anémie 1697 (23,9%) 462 (6,5%) 103 (1,4%) Velmi časté Leukopenie 725 (10,2%) 141 (2,0%) 9 (0,1%) běžný Lymfopenie 155 (2,2%) 49 (0,7%) 2 (0,0%) Méně časté Pancytopenie 25 (0,4%) 8 (0,1%) 1 (0,0%) Vzácný Trombotická mikroangiopatie 1 (0,0%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) Poruchy imunitního systému Méně časté Přecitlivělost 45 (0,6%) 7 (0,1%) 0 (0,0%) Vzácný Angioedém 7 ( 3 (0,0%) 0 (0,0%) Endokrinní patologie Velmi časté Hypotyreóza 890 (12,5%) 52 (0,7%) 6 (0,1%) Méně časté Hypertyreóza 52 (0,7%) 5 (0,1%) 0 (0,0%) Vzácný Zánět štítné žlázy 6 ( 0 (0,0%) 0 (0,0%) Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížení chuti k jídlu h 2644 (37,2%) 218 (3,1%) 3 (0,0%) běžný Dehydratace* 501 (7,0%) 192 (2,7%) 15 (0,2%) běžný Hypoglykémie 106 (1,5%) 28 (0,4%) 16 (0,2%) Vzácný Syndrom nádorové lýzy * 4 ( 3 (0,0%) 0 (0,0%) Psychiatrické poruchy Velmi časté Nespavost 759 (10,7%) 12 (0,2%) 0 (0,0%) běžný Deprese 379 (5,3%) 18 (0,3%) 3 (0,0%) Poruchy nervového systému Velmi časté Závrať 684 (9,6%) 34 (0,5%) 3 (0,0%) Velmi časté Bolest hlavy 1406 (19,8%) 85 (1,2%) 5 (0,1%) Velmi časté Narušená chuť i 2048 (28,8%) 32 (0,4%) 0 (0,0%) běžný Periferní neuropatie 275 (3,9%) 18 (0,3%) 1 (0,0%) běžný Parestézie 382 (5,4%) 13 (0,2%) 1 (0,0%) běžný Hypoestézie 214 (3,0%) 4 (0,1%) 0 (0,0%) běžný Hyperestézie 166 (2,3%) 4 (0,1%) 0 (0,0%) Méně časté Mozkové krvácení* 23 (0,3%) 2 (0,0%) 4 (0,1%) Méně časté Cévní mozková příhoda * 32 (0,4%) 8 (0,1%) 11 (0,2%) Méně časté Přechodný ischemický záchvat 21 (0,3%) 8 (0,1%) 3 (0,0%) Vzácný Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie * 5 ( 3 (0,0%) 1 (0,0%) Oční poruchy běžný Periorbitální edém 333 (4,7%) 3 (0,0%) 0 (0,0%) běžný Edém víčka 276 (3,9%) 9 (0,1%) 0 (0,0%) běžný Zvýšené slzení 394 (5,5%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) Srdeční patologie běžný Ischemie myokardu j * 87 (1,2%) 27 (0,4%) 3 (0,0%) běžný Redukce ejekční frakce k 152 (2,1%) 27 (0,4%) 0 (0,0%) Méně časté Městnavé srdeční selhání 32 (0,4%) 22 (0,3%) 4 (0,1%) Méně časté Infarkt myokardu l * 62 (0,9%) 10 (0,1%) 33 (0,5%) Méně časté Srdeční selhání * 51 (0,7%) 22 (0,3%) 8 (0,1%) Méně časté Kardiomyopatie * 15 (0,2%) 5 (0,1%) 1 (0,0%) Méně časté Perikardiální výpotek 57 (0,8%) 14 (0,2%) 5 (0,1%) Méně časté Prodloužení QT intervalu v elektrokardiografii 23 (0,3%) 4 (0,1%) 2 (0,0%) Vzácný Selhání levé komory * 7 ( 5 (0,1%) 0 (0,0%) Vzácný Torsade de pointes 1 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,0%) Cévní patologie Velmi časté Hypertenze 1991 (28,0%) 505 (7,1%) 15 (0,2%) běžný Trombóza hlubokých žil 91 (1,3%) 50 (0,7%) 6 (0,1%) běžný Návaly horka 129 (1,8%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) běžný Zarudnutí 188 (2,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Méně časté Krvácení z nádoru * 49 (0,7%) 26 (0,4%) 3 (0,0%) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté Dušnost 1443 (20,3%) 322 (4,5%) 75 (1,1%) Velmi časté Epistaxe 1080 (15,2%) 43 (0,6%) 4 (0,1%) Velmi časté Kašel 1272 (17,9%) 40 (0,6%) 0 (0,0%) běžný Plicní embolie* 119 (1,7%) 33 (0,5%) 52 (0,7%) běžný Pleurální výpotek * 296 (4,2%) 121 (1,7%) 15 (0,2%) běžný Hemoptýza 340 (4,8%) 22 (0,3%) 4 (0,1%) běžný Dušnost z námahy 175 (2,5%) 8 (0,1%) 0 (0,0%) Velmi časté Orofaryngeální bolest m 455 (6,4%) 6 (0,1%) 0 (0,0%) běžný Nosní kongesce 115 (1,6%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) běžný Nosní suchost 79 (1,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Méně časté Plicní krvácení * 20 (0,3%) 3 (0,0%) 1 (0,0%) Méně časté Respirační selhání * 56 (0,8%) 11 (0,2%) 15 (0,2%) Gastrointestinální poruchy Velmi časté Stomatitida č 2011 (28,3%) 189 (2,7%) 2 (0,0%) Velmi časté Bolest břicha o 2162 (30,4%) 406 (5,7%) 38 (0,5%) Velmi časté Zvracel 2416 (34,0%) 287 (4,0%) 17 (0,2%) Velmi časté Průjem 3729 (52,4%) 430 (6,0%) 13 (0,2%) Velmi časté Dyspepsie 1564 (22,0%) 36 (0,5%) 1 (0,0%) Velmi časté Nevolnost 3035 (42,7%) 246 (3,5%) 4 (0,1%) Velmi časté Zácpa 1653 (23,2%) 67 (0,9%) 3 (0,0%) běžný Refluxní choroba jícnu 465 (6,5%) 13 (0,2%) 0 (0,0%) běžný Dysfagie 265 (3,7%) 26 (0,4%) 5 (0,1%) běžný Gastrointestinální krvácení * 121 (1,7%) 56 (0,8%) 20 (0,3%) běžný Ezofagitida * 143 (2,0%) 21 (0,3%) 0 (0,0%) běžný Roztažení břicha 451 (6,3%) 32 (0,4%) 2 (0,0%) běžný Obtíže v oblasti břicha 231 (3,2%) 4 (0,1%) 0 (0,0%) běžný Rektální krvácení 274 (3,9%) 24 (0,3%) 5 (0,1%) běžný Krvácení dásní 147 (2,1%) 6 (0,1%) 0 (0,0%) běžný Vředy v ústech 182 (2,6%) 8 (0,1%) 1 (0,0%) běžný Proctalgia 150 (2,1%) 12 (0,2%) 2 (0,0%) běžný Cheilitida 109 (1,5%) 3 (0,0%) 1 (0,0%) běžný Hemoroidy 316 (4,4%) 4 (0,1%) 1 (0,0%) běžný Glossodynia 430 (6,0%) 13 (0,2%) 0 (0,0%) běžný Bolest v ústech 582 (8,2%) 23 (0,3%) 0 (0,0%) běžný Suchá ústa 483 (6,8%) 2 (0,0%) 0 (0,0%) běžný Nadýmání 501 (7,0%) 2 (0,0%) 0 (0,0%) běžný Poruchy ústní dutiny 70 (1,0%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) běžný Říhání 69 (1,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Méně časté Gastrointestinální perforace p * 15 (0,2%) 7 (0,1%) 4 (0,1%) Méně časté Pankreatitida 17 (0,2%) 6 (0,1%) 1 (0,0%) Méně časté Anální píštěl 27 (0,4%) 5 (0,1%) 2 (0,0%) Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Jaterní selhání * 23 (0,3%) 4 (0,1%) 8 (0,1%) Méně časté Cholecystitida q * 33 (0,5%) 16 (0,2%) 4 (0,1%) Méně časté Abnormální funkce jater 18 (0,3%) 3 (0,0%) 1 (0,0%) Vzácný Hepatitida 4 ( 2 (0,0%) 0 (0,0%) Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Změna barvy kůže r 1761 (24,8%) 13 (0,2%) 0 (0,0%) Velmi časté Syndrom palmar-plantární erytrodysestezie 1984 (27,9%) 551 (7,7%) 3 (0,0%) Velmi časté Vyrážka s 1595 (22,4%) 73 (1,0%) 2 (0,0%) Velmi časté Změna barvy vlasů 858 (12,1%) 10 (0,1%) 0 (0,0%) Velmi časté Suchá kůže 805 (11,3%) 5 (0,1%) 0 (0,0%) běžný Exfoliace kůže 373 (5,2%) 15 (0,2%) 0 (0,0%) běžný Kožní reakce t 180 (2,5%) 11 (0,2%) 0 (0,0%) běžný Ekzém 81 (1,1%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) běžný Vezikuly 257 (3,6%) 27 (0,4%) 1 (0,0%) běžný Erytém 488 (6,9%) 15 (0,2%) 0 (0,0%) běžný Alopecie 564 (7,9%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) běžný Akné 128 (1,8%) 1 (0,0%) 1 (0,0%) běžný Svědění 460 (6,5%) 3 (0,0%) 0 (0,0%) běžný Hyperpigmentace kůže 95 (1,3%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) běžný Kožní léze 190 (2,7%) 14 (0,2%) 0 (0,0%) běžný Hyperkeratóza 144 (2,0%) 12 (0,2%) 0 (0,0%) běžný Dermatitida 259 (3,6%) 33 (0,5%) 2 (0,0%) běžný Poruchy nehtů u 176 (2,5%) 3 (0,0%) 0 (0,0%) Vzácný Erythema multiforme * 5 ( 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vzácný Stevens-Johnsonův syndrom * 2 (0,0%) 1 (0,0%) 1 (0,0%) Vzácný Gangrenózní pyodermie 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vzácný Toxická epidermální nekrolýza * 3 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,0%) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté Bolest v končetinách 1237 (17,4%) 125 (1,8%) 13 (0,2%) Velmi časté Artralgie 1023 (14,4%) 97 (1,4%) 5 (0,1%) Velmi časté Bolesti zad 1290 (18,1%) 181 (2,5%) 8 (0,1%) běžný Muskuloskeletální bolest 508 (7,1%) 41 (0,6%) 3 (0,0%) běžný Svalové křeče 363 (5,1%) 8 (0,1%) 0 (0,0%) běžný Myalgie 650 (9,1%) 34 (0,5%) 0 (0,0%) běžný Svalová slabost 275 (3,9%) 46 (0,6%) 5 (0,1%) Méně časté Osteonekróza čelisti 31 (0,4%) 12 (0,2%) 0 (0,0%) Méně časté Píštěl* 13 (0,2%) 3 (0,0%) 2 (0,0%) Vzácný Rabdomyolýza * 7 ( 2 (0,0%) 1 (0,0%) Vzácný Myopatie 7 ( 0 (0,0%) 0 (0,0%) Poruchy ledvin a močových cest běžný Selhání ledvin* 153 (2,2%) 66 (0,9%) 18 (0,3%) běžný Akutní selhání ledvin * 84 (1,2%) 42 (0,6%) 11 (0,2%) běžný Chromaturie 197 (2,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) běžný Proteinurie 105 (1,5%) 39 (0,5%) 4 (0,1%) Méně časté Krvácení do močových cest 8 (0,1%) 2 (0,0%) 0 (0,0%) Vzácný Nefrotický syndrom 7 ( 1 (0,0%) 4 (0,1%) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Zánět sliznice 1928 (27,1%) 180 (2,5%) 10 (0,1%) Velmi časté Únava v 4746 (66,7%) 1211 (17,0%) 87 (1,2%) Velmi časté Edém w 1723 (24,2%) 87 (1,2%) 2 (0,0%) Velmi časté Pyrexie 1252 (17,6%) 72 (1,0%) 8 (0,1%) běžný Bolest na hrudi 589 (8,3%) 72 (1,0%) 10 (0,1%) běžný Bolest 494 (6,9%) 81 (1,1%) 12 (0,2%) běžný Chřipkový syndrom 155 (2,2%) 4 (0,1%) 0 (0,0%) běžný Zimnice 430 (6,0%) 11 (0,2%) 1 (0,0%) Méně časté Zhoršení procesu hojení 28 (0,4%) 3 (0,0%) 0 (0,0%) Diagnostické testy běžný Snížení hmotnosti 701 (9,9%) 29 (0,4%) 1 (0,0%) běžný Snížení počtu bílých krvinek 274 (3,9%) 95 (1,3%) 7 (0,1%) běžný Zvýšená lipáza 105 (1,5%) 46 (0,6%) 26 (0,4%) běžný Snížení počtu krevních destiček 307 (4,3%) 94 (1,3%) 15 (0,2%) běžný Snížení hemoglobinu 269 (3,8%) 62 (0,9%) 12 (0,2%) běžný Zvýšení amylasixu 76 (1,1%) 31 (0,4%) 4 (0,1%) běžný Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy 294 (4,1%) 51 (0,7%) 8 (0,1%) běžný Zvýšení alaninaminotransferázy 243 (3,4%) 56 (0,8%) 6 (0,1%) běžný Zvýšený kreatinin v krvi 451 (6,3%) 44 (0,6%) 3 (0,0%) běžný Zvýšený krevní tlak 83 (1,2%) 9 (0,1%) 0 (0,0%) běžný Zvýšená hladina kyseliny močové v krvi 98 (1,4%) 4 (0,1%) 22 (0,3%) Méně časté Krevní kreatinfosfokináza se zvýšila 60 (0,8%) 12 (0,2%) 5 (0,1%) Méně časté Zvýšený tyreotropní hormon 45 (0,6%) 7 (0,1%) 0 (0,0%) Všechny nežádoucí příhody 7050 (99,1%) 3423 (48,1%) 993 (14,0%)

Byly seskupeny následující termíny:

nasofaryngitida a orální herpes

b Bronchitida, infekce dolních cest dýchacích, zápal plic a infekce dýchacích cest

c Absces, končetinový absces, anální absces, gumový absces, jaterní absces, pankreatický absces, perineální absces, perirectální absces, rektální absces, subkutánní absces a zubní absces

d Kandidóza jícnu a orální kandidóza

a celulitida a kožní infekce

f Sepse a septický šok

g Abdominální absces, abdominální sepse, divertikulitida a osteomyelitida

h Snížená chuť k jídlu a anorexie

i Dysgeuzie, ageusie a změny chuti

j Akutní koronární syndrom, angina pectoris, nestabilní angina pectoris, uzávěr koronární tepny, ischemie myokardu

k Redukce / anomálie ejekční frakce

l Akutní infarkt myokardu, infarkt myokardu, tichý infarkt myokardu

m Orofaryngeální a faryngolaryngeální bolest

n Stomatitida a aftózní stomatitida

o Bolesti břicha, dolní a horní části břicha

p Gastrointestinální a střevní perforace

q Cholecystitida a alitická cholecystitida

r Žlutá kůže, změny barvy kůže a pigmentace

s Psoriasiformní dermatitida, exfoliativní vyrážka, vyrážka, erytematózní vyrážka, folikulární vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, papulární vyrážka a svědivá vyrážka

t Kožní reakce a kožní patologie

u Patologie nehtů a změna barvy nehtů

v Únava a astenie

w Otok obličeje, edém a periferní edém

x Amyláza a zvýšená amyláza

* Zahrnuje smrtelné události

Popis zjištěných nežádoucích účinků

Infekce a infestace: Byly hlášeny případy závažných infekcí (s neutropenií nebo bez ní), včetně případů s fatálním koncem. Byly hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, někdy fatální, které by mohly také postihnout oblast perinea (viz také bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému: Byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie. V těchto případech se doporučuje dočasné pozastavení SUTENT; po vyřešení těchto příhod může být léčba podle uvážení ošetřujícího lékaře znovu zahájena.

Poruchy imunitního systému: Byly hlášeny reakce z přecitlivělosti, včetně angioedému.

Poruchy nervového systému: Bylo hlášeno několik případů, některé fatální, u subjektů se záchvaty a radiologickými důkazy o reverzibilním syndromu zadní leukoencefalopatie (RPLS) (viz také bod 4.4).

Poruchy metabolismu a výživy: Vyšší výskyt hypoglykemických příhod byl hlášen u pacientů s pNET ve srovnání s pacienty s MRCC a GIST. Mnoho nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích však nebylo považováno za související se studijní léčbou.

Poruchy jater a žlučových cest: Byla hlášena jaterní dysfunkce, která může zahrnovat abnormality testů jaterních funkcí, hepatitidu nebo selhání jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Byly hlášeny případy gangrenózní pyodermie, obecně reverzibilní po přerušení léčby (viz také bod 4.4).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Byly hlášeny případy myopatie a / nebo rhabdomyolýzy, některé spojené s akutním selháním ledvin. Pacienti s projevy nebo příznaky svalové toxicity by měli být léčeni v souladu se standardní lékařskou praxí.

Byly hlášeny případy tvorby píštělí, někdy spojené s nekrózou a regresí nádoru, v některých případech s fatálním koncem.

U pacientů léčených přípravkem SUTENT byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti, z nichž mnohé se vyskytly u pacientů, kteří rozpoznali rizikové faktory pro osteonekrózu čelisti, zejména expozici nitrožilním bisfosfonátům a / nebo zubní onemocnění v anamnéze vyžadující invazivní zubní zákroky (viz také bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. V "Příloha V .

04.9 Předávkování

Neexistuje žádné specifické antidotum předávkování sunitinibem a léčba předávkování by měla zahrnovat obecná podpůrná opatření. Pokud je to indikováno, eliminaci neabsorbované léčivé látky lze provést zvracením nebo výplachem žaludku. Byly hlášeny. Případy předávkování; v některých případech v těchto případech byly nežádoucí účinky, které se vyskytly, v souladu se známým bezpečnostním profilem sunitinibu.

05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

05.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory protein kinázy.

ATC kód: LO1XE04.

Mechanismus účinku

Sunitinib inhibuje mnohočetné receptory tyrosinkinázy (RTK), které se podílejí na růstu tumoru, neoangiogenezi tumoru a metastatické progresi rakoviny. Sunitinib byl identifikován jako inhibitor receptorů růstových faktorů odvozených z destiček (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk (KIT), receptoru tyrosinkinázy FLT3 (Fms-like tyrosinkináza 3), receptor CSF-1R (receptor faktoru stimulujícího kolonie (CSF-1R)) a receptor gliálního derivátu neutrofického faktoru (RET). Hlavní metabolit vykazuje v biochemických a buněčných testech účinnost srovnatelnou se sunitinibem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a klinická účinnost sunitinibu byla studována při léčbě pacientů s GIST rezistentních na imatinib (tj. U těch pacientů, kteří progredovali během léčby imatinibem nebo po ní) nebo netolerantních vůči imatinibu (tj. U těch, kteří měli významnou toxicitu během léčby imatinibem který znemožnil pokračování léčby), v léčbě pacientů s MRCC a v léčbě pacientů s neoperovatelným pNET.

Účinnost je založena na době do progrese nádoru a zvýšení přežití u pacientů s GIST, přežití bez progrese a míře objektivní odpovědi u dříve neléčených pacientů s MRCC a MRCC refrakterních na léčbu MRCC, respektive cytokiny, a na přežití bez progrese u pacientů s pNET.

Stromální tumory gastrointestinálního traktu (GIST)

Počáteční otevřená eskalační studie byla provedena u pacientů s GIST po selhání imatinibu (medián maximální denní dávky 800 mg) z důvodu rezistence nebo intolerance. Bylo zařazeno 97 pacientů s různými dávkami a dávkovacími režimy; 55 pacientů bylo léčeno přípravkem SUTENT 50 mg podle doporučeného 4týdenního a dvoutýdenního plánu vysazení léku (schéma 4/2).

V této studii byl medián doby do progrese TTP 34,0 týdnů (95% CI = 22,0-46,0 týdnů).

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 sunitinibu byla provedena u pacientů s GIST, kteří netolerovali nebo měli progresi onemocnění během léčby imatinibem nebo po ní (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii bylo 312 pacientů (2: 1) randomizováno k léčbě 50 mg sunitinibu nebo placeba, perorálně jednou denně podle schématu 4/2 do progrese onemocnění nebo odstoupení ze studie z „jiného důvodu (207 pacientů dostalo sunitinib a 105 placebo).

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl TTP, definovaný jako čas od randomizace do první dokumentace objektivní progrese nádoru. V době předem specifikované průběžné analýzy byl medián TTP se sunitinibem 28,9 týdnů (95% CI = 21,3-34,1 týdnů) ) při hodnocení zkoušejícím a 27,3 týdnů (95% CI = 16,0-32,1 týdnů) při hodnocení nezávislou revizní komisí a byl statisticky lepší než 5,1týdenní TTP získaný s placebem (95% CI = 4,4-10,1 týdnů, p

Nezávislá revizní komise. Rozdíl v celkovém přežití byl statisticky ve prospěch sunitinibu [úroveň ohrožení: 0,491 95% (CI 0,290-0,831)]; riziko úmrtí bylo 2krát vyšší u pacientů v rameni s placebem než u pacientů v rameni se sunitinibem.

Po prozatímní analýze účinnosti a bezpečnosti byla na doporučení nezávislého DSMB studie zaslepena a pacientům v rameni s placebem bylo nabídnuto, aby přešli na otevřenou léčbu sunitinibem.

V otevřené fázi léčby studie bylo sunitinibem léčeno celkem 255 pacientů, včetně 99 pacientů původně léčených placebem.

Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů v otevřené fázi studie znovu potvrdila výsledky získané v době průběžné analýzy, jak ukazuje níže uvedená tabulka.

Tabulka 2 - Souhrn koncových bodů účinnosti (populace ITT)

Dvojitě zaslepená léčba a Skupina cross-over placebo Medián (95% CI) Úroveň ohrožení Koncový bod SUTENT Placebo (95% CI) p Léčba b Primární: TTP (týdny) Ad interim 27,3 (16,0 až 32,1) 6,4 (4,4 až 10,0) 0,329 (0,233 až 0,466) - Finále 26,6 (16,0 až 32,1) 6,4 (4,4 až 10,0) 0,339 (0,244 až 0,472) 10,4 (4,3 až 22,0) Sekundární PFS (týdny) c Ad interim 24,1 (11,1 až 28,3) 6,0 (4,4 až 9,9) 0,333 (0,238 až 0,467) - Finále 22,9 (10,9 až 28,0) 6,0 (4,4 až 9,7) 0,347 (0,253 až 0,475) - ORR (%) d Ad interim 6,8 (3,7 až 11,1) 0 (-) NA 0,006 - Finále 6,6 (3,8 až 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0 až 17,8) OS (týdny) e Ad interim - - 0,491 (0,290 až 0,831) 0,007 - Finále 72,7 (61,3 až 83,0) 64,9 (45,7 až 96,0) 0,876 (0,679 až 1,129) 0,306 - a Výsledky dvojitě zaslepené léčby se vztahují k populaci ITT a byly podle potřeby hodnoceny pomocí centralizovaného radiologického měření b Výsledky účinnosti se vztahují na 99 subjektů, které přešly z placeba na SUTENT po otevření slepé studie. Výchozí hodnota byla obnovena v přechodné fázi a analýzy účinnosti byly založeny na hodnocení zkoušejícím c Prozatímní hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat d Výsledky pro ORR jsou uvedeny jako procento subjektů s potvrzenou odpovědí s 95% CI e Medián nebyl dosažen, protože data ještě nebyla průkazná.

Medián celkového přežití (OS) v populaci ITT byl 72,7 týdnů a 64,9 týdnů (HR 0,876, 95% CI 0,679 - 1,129, p = 0,306) v rameni s léčbou sunitinibem, respektive ve skupině s placebem. V této analýze zahrnovalo rameno s placebem pacienty randomizované do skupiny s placebem a následně přešlo na otevřenou léčbu sunitinibem.

Metastatický karcinom ledvinových buněk (MRCC) u dříve neléčených pacientů

Byla provedena randomizovaná, multicentrická, mezinárodní studie fáze 3 s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sunitinibu ve srovnání s interferonem IFN-α u dříve neléčených pacientů s MRCC. Sedm set padesát pacientů bylo randomizováno 1: 1 do léčebných ramen; léčeni sunitinibem opakované 6týdenní cykly.Každý cyklus sestává ze 4 týdnů s 50 mg denně orálně, po nichž následují 2 týdny bez užívání léku (schéma 4/2), nebo s IFN-α podávaným orálně subkutánně v dávce 3 miliony jednotek (MU ) první týden, 6 MU druhý týden a od třetího týdne dále v dávce 9 MU podle léčby 3 po sobě jdoucí dny každý týden.

Průměrná doba léčby byla 11,1 měsíce (rozmezí: 0,4 - 46,1) pro léčbu sunitinibem a 4,1 měsíce (rozmezí 0,1 - 45,6) pro léčbu IFN -α. Vážné nežádoucí účinky související s léčbou (TRSAE) byly hlášeny u 23,7% pacientů užívajících sunitinib a 6,9% pacientů užívajících IFN-α. Míra vysazení z důvodu nežádoucích účinků však byla 20% u sunitinibu a 23% u IFN-α. K přerušení léčby došlo u 202 pacientů (54%) ve skupině se sunitinibem a u 141 pacientů (39%) ve skupině s IFN-α.

Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů (52%) léčených sunitinibem a 98 pacientů (27%) léčených IFN-α. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo do ukončení studie. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS).

Plánovaná průběžná analýza ukázala statisticky významnou výhodu pro SUTENT oproti IFN-α. V této studii byl medián PFS pro skupinu sunitinibu 47,3 týdnů ve srovnání s 22,0 týdny pro skupinu IFN-α; poměr rizika byl 0,415 (95% CI: 0,320-0,539, p-hodnota

Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím než léčba IFN-α. Medián celkového přežití byl 114,6 týdnů u ramene sunitinibu (95% CI: 100,1 - 142,9 týdnů) a 94,9 týdnů u ramene IFN -α (95% CI: 77,7 - 117,0 týdnů) s úroveň ohrožení 0,821 (95% CI: 0,673-1,001; p = 0,0510 na základě nestratifikovaného log-rank testu).

Přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS), pozorované v populaci pacientů s úmyslem léčit (ITT) a určené radiologickým laboratorním hodnocením, jsou shrnuty v následujících tabulkách:

Souhrn cílových parametrů účinnosti (populace ITT)

Shrnutí přežití bez progrese (PFS) Sunitinib (N = 375) IFN-α (N = 375) Subjekt, u kterého nemoc neprogredovala, nebo subjekt, který nezemřel [n (%)] 161 176 Subjekt, u kterého nemoc pokročila, nebo subjekt zemřel [n (%)] 214 199 PFS (týdny) Kvartil (95% CI) 25% 22,7 (18,0 - 34,0) 10,0 (7,3 - 10,3) 50% 48,3 (46,4 - 58,3) 22,1 (17,1 - 24,0) 75% 84,3 (72,9 - 95,1) 58,1 (45,6 - 82,1) Nestratifikovaná analýza Poměr rizik (sunitinib vs IFN-α) 0,5268 95% CI pro poměr rizik (0,4316 - 0,6430) Hodnota pa a Data z dvoustranného log-rank testu. Souhrn celkového přežití (OS) Sunitinib (N = 375) IFN-α (N = 375) Subjekty, u nichž není známa smrt [n (%)] 185 175 Zesnulí jedinci [n (%)] 190 200 OS (týdny) Kvartil (95% CI) 25% 56,6 (48,7 - 68,4) 41,7 (32,6 - 51,6) 50% 114,6 (100,1 - 142,9) 94,9 (77,7 - 117,0) 75% ND (ND -ND) ND (ND -ND) Nestratifikovaná analýza Poměr rizik (sunitinib vs IFN-α) 0,8209 95% CI pro poměr rizik (0,6730 - 1,0013) P-hodnota a 0,0510 a Data z dvoustranného log-rank testu. NA: Není k dispozici (Nedosaženo)

Cytokin-refrakterní metastatický karcinom ledviny (MRCC)

Studie fáze 2 byla provedena se SUTENTem u pacientů refrakterních na předchozí léčbu cytokiny léčených interleukinem-2 nebo IFN-α. Šedesát tři pacientů dostalo perorální úvodní dávku 50 mg sunitinibu jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů s následnou 2týdenní přestávkou k dokončení celého 6týdenního kurzu (schéma léčby 4 /2). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla míra objektivní odpovědi (Objektivní

Míra odezvy (ORR)) podle kritérií RECIST (Kritéria hodnocení odezvy u solidních nádorů).

V této studii byla míra objektivní odpovědi 36,5% (95% CI 24,7% -49,6%) a medián doby do progrese (TTP) byl 37,7 týdnů (95% CI 24,0-46,4 týdnů).

Otevřená, jednoramenná, multicentrická, potvrzující studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu byla provedena u pacientů s MRCC refrakterní na předchozí léčbu cytokiny. Sto šest pacientů dostalo alespoň jednu dávku 50 sunitinibů. Mg v rámce schématu 4/2.

Primárním koncovým ukazatelem účinnosti této studie byla míra ORR. Sekundární koncové body zahrnovaly TTP, délku odpovědi (DR) a celkové přežití (OS).

V této studii byla ORR 35,8% (95% CI 26,8% -47,5%). DR a medián OS ještě nebylo dosaženo.

Pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)

Otevřená, multicentrická, podpůrná studie fáze 2 hodnotila účinnost a bezpečnost monoterapie sunitinibem v dávkách 50 mg denně v rozvrhu 4/2 [4 týdny léčby, 2 týdny přestávka] u pacientů s neoperovatelnou pNET V kohortě 66 u pacientů s rakovinou buněk ostrůvků pankreatu byl primární cílový parametr odpovědi 17%.

Byla provedena klíčová fáze 3, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie monoterapie sunitinibem u pacientů s neoperovatelným pNET.

Pacienti, u nichž byla požadována zdokumentovaná progrese onemocnění na základě RECIST v průběhu předchozích 12 měsíců, byli randomizováni (1: 1) k podávání 37,5 mg sunitinibu jednou denně bez naplánované ochranné lhůty (n = 86) nebo placeba (n = 85) .

Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení přežití bez progrese (PFS) u pacientů užívajících sunitinib oproti pacientům užívajícím placebo. Dalšími cílovými parametry byl OS, procento ORR, výsledky hlášené pacienty) a bezpečnost.

Z hlediska demografických charakteristik byly skupiny pacientů léčených sunitinibem a placebem srovnatelné. Navíc 49% pacientů léčených sunitinibem a 52% pacientů užívajících placebo mělo nefunkční nádory a 92% pacientů v obou ramenech mělo jaterní metastázy. Studie umožnila použití analogů somatostatinu. 66% pacientů léčených sunitinibem a 72% pacientů léčených placebem bylo dříve léčeno systémovou terapií. Kromě toho 24% pacientů ve skupině se sunitinibem a 22% pacientů v placebu skupina dostávala analogy somatostatinu. Klinicky významná výhoda sunitinibu PFS ve srovnání s placebem byla pozorována při hodnocení vyšetřovatelem. Medián PFS byl 11,4 měsíce v rameni se sunitinibem ve srovnání s 5, 5 měsíce v rameni s placebem [poměr rizik: 0,418 (95% CI 0,263 (0,662), p-hodnota = 0,0001]; podobné výsledky byly pozorovány při hodnocení reakce nádoru na základě aplikace RECIST na měření nádoru prováděné vyšetřovateli k určení progrese onemocnění, jak ukazuje tabulka 3. A úroveň ohrožení ve prospěch sunitinibu byla pozorována ve všech podskupinách hodnocených podle výchozích charakteristik, včetně analýzy podle počtu předchozích systémových terapií. Celkem 29 pacientů ve skupině se sunitinibem a 24 ve skupině s placebem nedostalo žádnou předchozí systémovou terapii; u těchto pacientůúroveň ohrožení pro PFS to bylo 0,365 (95% CI 0,156, 0,857), p = 0,0156.

Podobně mezi 57 pacienty v rameni sunitinibu (včetně 28 s 1 předchozí systémovou léčbou a 29 s 2 nebo více systémovými terapiemi) a 61 pacientů v rameni s placebem (včetně 25 s 1 předchozí systémovou léčbou a 36 s 2 nebo více terapiemi systémovými ) l "úroveň ohrožení pro PFS to bylo 0,456 (95% CI 0,264, 0,787), p = 0,0036.

Analýza citlivosti PFS byla provedena, když byl PFS založen na měření tumoru vyšetřovatelem a kdy všechny subjekty, cenzurované z jiných důvodů než ukončení studie, byly považovány za události PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad účinku léčby sunitinibem a potvrdila primární analýzu, která prokázala „úroveň ohrožení 0,507 (95% CI 0,350, 0,733), p = 0,000193. Pivotní studie u pankreatického NET byla předčasně ukončena na základě doporučení nezávislého výboru pro hodnocení léčiv a primární cílový parametr byl založen na hodnocení zkoušejícím: obě podmínky mohly ovlivnit odhad účinku léčby.

Aby se vyloučila předpojatost při hodnocení PFS vyšetřovateli, byla provedena nezávislá, zaslepená centrální kontrola diagnostického zobrazování; toto přezkoumání podpořilo hodnocení vyšetřovatele, jak ukazuje tabulka 3.

Tabulka 3 - Výsledky účinnosti ze studie fáze 3 pNET

Parametr účinnosti SUTENT (n = 86) Placebo (n = 85) HR (95% CI) P-hodnota Přežití bez progrese hodnocené vyšetřovateli [medián, měsíce (95% CI)] 11,4 (7,4; 19,8) 5,5 (3,6; 7,4) 0,418 (0,263; 0,662) 0,0001a Přežití bez progrese podle hodnocení odpovědi nádoru získané aplikací RECIST na hodnocení nádorů provedená vyšetřovateli [medián, měsíce (95% CI)] 12,6 (7,4; 16,9) 5,4 (3,5; 6,0) 0,401 (0,252; 0,640) 0,000066a Přežití bez progrese zaslepeným nezávislým centrálním přehodnocením hodnocení nádorů [medián, měsíce (95% CI)] 12,6 (11,1; 20,6) 5,8 (3,8; 7,2) 0,315 (0,181; 0,546) 0,000015a Celkové přežití [medián, měsíce (95% CI)] 20,6 (20,6; NR) NR (15,5; NR) 0,409 (0,187; 0,894) 0,0204a Míra objektivní odpovědi [%, (95% CI)] 9,3 (3,2; 15,4) 0 NA 0,0066b

CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik, NA = nepoužitelné, NR = nedosaženo

oboustranný log-rank nestratifikovaný test

b Fisherův přesný test

Při provádění analýzy nebyl celkový údaj o přežití dospělý. V rameni se sunitinibem bylo 9 úmrtí a v rameni s placebem bylo 21 úmrtí. Statisticky významný rozdíl byl pozorován v míře objektivní odpovědi sunitinibu ve srovnání s placebem.

V případech progrese onemocnění byli pacienti informováni o léčbě, kterou dostávali, a pacientům užívajícím placebo bylo nabídnuto možnost zařazení do jiné otevřené rozšířené studie se sunitinibem.Vzhledem k předčasnému uzavření studie byli zbývající pacienti informováni o léčbě, kterou dostávali, a byl jim nabídnut přístup do otevřené rozšířené studie se sunitinibem. Ve studii bylo sunitinibem léčeno celkem 59 pacientů v rameni s placebem. prodloužení.

Výsledky dotazníku o kvalitě života Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC QLQ-C30) ukázaly, že celková kvalita života související se zdravím a pět funkčních oblastí (fyzická, role, kognitivní, emoční a sociální) byly u pacientů užívajících sunitinib konzervovány ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo, s malým počtem symptomatických vedlejších účinků.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem SUTENT u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě GIST (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem SUTENT ve všech podskupinách pediatrické populace pro léčbu renálních a renálních pánevních karcinomů (s vyloučením nefroblastomu, nefroblastomatózy, čirých buněk sarkomu, mezoblastického nefromu, renální medulky karcinom a rhabdoidní nádor ledvin) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem SUTENT ve všech podskupinách pediatrické populace k léčbě gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů (s vyloučením neuroblastomu, neuroganglioblastomu, feochromocytomu) (informace o použití u dětí viz bod 4.2) ).

05,2 "Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika sunitinibu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se solidními tumory. Farmakokinetika byla podobná ve všech testovaných populacích pacientů se solidním nádorem a u zdravých dobrovolníků.

V rámci dávkových režimů 25-100 mg se plocha pod křivkou (AUC) a Cmax zvyšuje úměrně dávce. Při opakovaném denním podávání se sunitinib hromadí 3-4krát a hlavní aktivní metabolit se hromadí 7-10krát. Rovnovážných koncentrací sunitinibu a jeho hlavního aktivního metabolitu je dosaženo během 10-14 dnů. Do 14. dne jsou kombinované plazmatické koncentrace sunitinibu a jeho hlavního aktivního metabolitu 62,9 - 101 ng / ml a představují předpokládané cílové koncentrace na základě předklinických údajů k inhibici fosforylace receptorů. in vitro a vedou ke snížení stagnace / růstu nádoru in vivo.

Hlavní aktivní metabolit tvoří 23–37% celkové expozice léčivu.Nebyly pozorovány žádné významné změny ve farmakokinetice sunitinibu nebo hlavního aktivního metabolitu při opakovaných cyklech jednou denně nebo při opakovaných testovaných dávkovacích režimech.

Vstřebávání

Po perorálním podání sunitinibu jsou vrcholové koncentrace (Cmax) obvykle pozorovány do 6 až 12 hodin (Tmax) po podání léku.

Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu.

Rozdělení

Vazba sunitinibu a jeho hlavního aktivního metabolitu na proteiny lidské plazmy v testech v in vitro byly 95%, respektive 90%, bez „zjevné závislosti na koncentraci.

Zdánlivý distribuční objem (Vd) sunitinibu byl velký - 2 230 l - což naznačuje distribuci do tkání.

Metabolické interakce

Vypočtené hodnoty Ki in vitro u všech zkoumaných izoforem cytochromu (CYP) (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 a CYP4A9 / 11) naznačilo, že je nepravděpodobné, že by sunitinib a jeho hlavní aktivní metabolit v klinicky relevantním rozsahu metabolismus dalších účinných látek, které mohou být metabolizovány těmito enzymy.

Biotransformace

Sunitinib je primárně metabolizován CYP3A4, izoformou cytochromu P450, která produkuje jeho hlavní aktivní metabolit, desetylsunitinib, který je dále metabolizován stejným izoenzymem.

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání sunitinibu a silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4, protože plazmatické hladiny sunitinibu mohou být změněny (viz body 4.4 a 4.5).

Odstranění

Vylučování probíhá převážně stolicí (61%) a renální eliminace nezměněné léčivé látky a jejích metabolitů představuje 16% podané dávky. Sunitinib a jeho hlavní aktivní metabolit byly hlavními sloučeninami identifikovanými v plazmě, moči a stolici a tvořily 91,5%, 86,4%, respektive 73,8%radioaktivity detekované v souhrnných vzorcích. Drobné metabolity byly identifikovány v moči a stolici, ale obecně nebyly detekovány v plazmě. Celková orální clearance (CL / F) byla 34-62 l / h.

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům jsou poločasy eliminace sunitinibu a jeho hlavního aktivního metabolitu desethyl přibližně 40-60 hodin, respektive 80-110 hodin.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater: Sunitinib a jeho hlavní metabolit jsou primárně metabolizovány v játrech. Systémové expozice po jednorázové dávce sunitinibu byly podobné u subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova stadia A a B) ve srovnání s osobami s normální funkcí jater. SUTENT nebyl studován u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (stupeň C podle Child-Pugha).

Studie rakoviny vyloučily pacienty s ALT nebo AST> 2,5 x ULN (horní hranice normálu) nebo pokud tyto hodnoty byly> 5,0 x ULN kvůli jaterním metastázám.

Porucha funkce ledvin: Farmakokinetické analýzy populace naznačily, že zjevná clearance sunitinibu (CL / F) nebyla ovlivněna clearancí kreatininu v uvažovaném rozmezí (42-347 ml / min). Systémové expozice po jedné jednorázové dávce sunitinibu byly podobné u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin ( CLcr80 ml / min). Ačkoli sunitinib a jeho hlavní metabolit nebyly odstraněny hemodialýzou u subjektů s ESRD, celková systémová expozice byla o 47% nižší u sunitinibu a 31% u jeho hlavního metabolitu ve srovnání s osobami s normální funkcí ledvin.

Hmotnost, stav výkonu: Farmakokinetické analýzy populace naznačují, že pro hmotnost a výkonnostní status skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nejsou vyžadovány žádné úpravy počáteční dávky.

Pohlaví příslušnosti: Dostupné údaje naznačují, že ženy mohou mít o 30% nižší zjevnou clearance sunitinibu (CL / F) než muži; tento rozdíl však nevyžaduje úpravu počáteční dávky.

05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání u potkanů ​​a opic trvající až 9 měsíců ukázaly, že hlavní účinky na cílové orgány jsou v gastrointestinálním traktu (zvracení a průjem u opic); nadledviny (kortikální překrvení a / nebo krvácení u potkanů ​​a opic, s nekrózou následovanou fibrózou u potkanů); krevní a lymfatický systém (hypocelulárnost kostní dřeně a lymfoidní vyčerpání brzlíku, sleziny a lymfatických uzlin); exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s jednobuněčnou nekrózou); slinné žlázy (acinární hypertrofie); kostnaté klouby (zesílení růstové ploténky); děloha (atrofie) a vaječníky (redukce vývoje folikulů) .Všechny výsledky se objevily s klinicky relevantními hladinami expozice sunitinibu v plazmě. Mezi další účinky pozorované ve studiích patří: prodloužení QTc intervalu, snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) a varlat tubulární atrofie, zvýšené mezangiální buňky v ledvinách, krvácení do gastrointestinálního traktu a ústní sliznice a hypertrofie předních buněk hypofýzy. endometrium) a deska pro růst kostí (zesílení epifýzy nebo dysplazie chrupavky) souvisí s farmakologickým působením sunitinibu. Většina těchto příhod byla reverzibilní po přerušení léčby na 2–6 týdnů.

Genotoxicita

Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Sunitinib nevykazoval mutagenní účinky u bakterií využívajících metabolickou aktivaci zajišťovanou krysími játry. Sunitinib neindukoval strukturální chromozomální aberace v lidských periferních lymfocytech in vitro. V lidských periferních lymfocytech byla pozorována polyploidie (aberace v počtu chromozomů) v in vitro, a to jak v přítomnosti, tak v nepřítomnosti metabolické aktivace. Sunitinib nevykazoval žádný klastogenní potenciál v krysí kostní dřeni in vivo. Hlavní aktivní metabolit nebyl hodnocen z hlediska genotoxického potenciálu.

Karcinogenita

V 1měsíční studii s cílem nalézt rozmezí dávek (0, 10, 25, 75 nebo 200 mg / kg / den), ve kterém byly transgenní myši rasH2 krmeny orální sondou dávkováním denně a kontinuálně dávkou při podávání v byly pozorovány nejvyšší dávky (200 mg / kg / den) karcinom a hyperplazie Brunnerových žláz duodena.

Byla provedena 6měsíční studie k vyhodnocení karcinogenity u transgenních myší rasH2 krmených orální trubicí dávkováním podané dávky denně (0, 8, 25, 75 [sníženo na 50] mg / kg / den). Při dávkách ≥ 25 mg / kg / den podávaných po dobu 1 nebo 6 měsíců (≥ 7,3násobek AUC pozorovaných u pacientů užívajících doporučenou denní dávku [RDD]) byl pozorován zvýšený výskyt pozadí gastroduodenálních karcinomů. Hemangiosarkom a / nebo hyperplazie žaludeční sliznice.

Ve 2leté studii hodnotící karcinogenitu u potkanů ​​(0, 0,33, 1 nebo 3 mg / kg / den), kdy byl sunitinib podáván v 28denních cyklech, po nichž následovala 7denní období bez podávání, byl zjištěn zvýšený výskyt feochromocytomem a medulární hyperplazií nadledvin u samců potkanů, kteří dostávali dávku 3 mg / kg / den déle než 1 rok (≥ 7,8násobek AUC u pacientů léčených RDD). Karcinom Brunnerovy žlázy se vyskytoval v duodenu v dávkách ≥ 1 mg / kg / den u žen, v dávkách 3 mg / kg / den u mužů a ve stejných dávkách byla v žaludečních žlázách patrná hyperplazie mukózních buněk. Při 3 mg / kg / den u mužů; tyto příhody se vyskytly v dávkách 0,9, 7,8 a 7,8násobku AUC u pacientů léčených RDD. Relevance těchto neoplastických nálezů pozorovaných ve studiích karcinogenity myší (rasH2 transgenní) a potkanů ​​pro lidi léčené sunitinibem je nejistá.

Reprodukční a vývojová toxicita

Ve studiích reprodukční toxicity nebyly pozorovány žádné účinky na mužskou ani ženskou plodnost.Studie toxicity po opakovaném podávání prováděné na potkanech a opicích však prokázaly účinky na plodnost samic ve formě folikulární atrézie, degenerace žlutého tělíska, endometriálních změn v děloze a snížení hmotnosti dělohy a vaječníků na klinicky relevantní hodnoty systémové expozice. Účinky na plodnost samců potkanů ​​byly pozorovány ve formě tubulární atrofie ve varlatech, snížené spermie v nadvarlete a koloidní deplece v prostatě a semenných váčcích při plazmatických hladinách expozice 25krát vyšších než je systémová expozice člověka.

U potkanů ​​vedla embryofetální úmrtnost k významnému snížení počtu živých plodů, zvýšenému počtu resorpcí, zvýšeným ztrátám po implantaci a celkovým ztrátám potomstva u 8 z 28 těhotných samic při hladinách plazmatické expozice 5,5násobku systémové expozice u lidí. . U králíků bylo snížení hmotnosti těhotné dělohy a počtu živých plodů způsobeno zvýšením resorpcí plodu, ztrátami po implantaci a ztrátami celkového potomstva u 4 ze 6 březích samic při trojnásobné hladině plazmatické expozice. u lidí. Léčba sunitinibem u potkanů ​​během organogeneze vedla k vývojovým účinkům při dávkách ≥ 5 mg / kg / den, spočívajících ve zvýšeném výskytu malformací kostry plodu, charakterizovaných hlavně opožděnou osifikací hrudních / bederních obratlů a vyskytujících se při hladinách plazmatické expozice 5,5 systémová expozice člověka. U králíků vývojové účinky spočívaly ve zvýšeném výskytu rozštěpu rtu při plazmatických expozičních hladinách přibližně stejných, jaké byly pozorovány na klinice, a rozštěpu rtu a rozštěpu patra při plazmatických expozičních hladinách 2,7násobek systémové expozice u člověka.

Účinky sunitinibu (0,3; 1,0; 3,0 mg / kg / den) na pre- a postnatální vývoj byly hodnoceny ve studii u březích samic potkanů. Zvýšení tělesné hmotnosti matky během těhotenství a laktace bylo sníženo při dávkách> 1 mg / kg / den, ale nebyla pozorována žádná reprodukční toxicita pro matku až do dávek 3 mg / kg / den (odhadovaná expozice> 2, 3násobek AUC zjištěné u pacientek příjem RDD). Snížená tělesná hmotnost potomstva byla pozorována při dávkách 3 mg / kg / den v období před a po odstavu. Při dávkách 1 mg / kg / den (expozice přibližně ≥ 0,9násobek AUC pozorovaná u pacientů léčených RDD).

06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE

06.1 Pomocné látky

Obsah tobolky

Mannitol (E421)

Sodná sůl kroskarmelózy

Povidon (K-25)

Stearát hořečnatý

Obal tobolky

Želé

Červený oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Inkoust

Šelak

Propylenglykol

Hydroxid sodný

Povidon

Oxid titaničitý (E171)

06.2 Neslučitelnost

Irelevantní.

06.3 Doba platnosti

3 roky.

06.4 Zvláštní opatření pro skladování

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení

Lahve z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE), s polypropylenovým uzávěrem, obsahující 30 tvrdých tobolek.

Průhledné poly (chlorotrifluorethylenové) / PVC blistry s perforovanými jednotkovými dávkami as hliníkovou fólií s tepelně uzavíratelným lakem obsahujícím 28 x 1 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

06.6 Návod k použití a zacházení

Žádné zvláštní pokyny.

07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Ltd.

Ramsgate Road

Sendvič, Kent CT13 9NJ

Spojené království

08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/06/347/001

037192022

EU/1/06/347/004

09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. července 2006

Datum posledního obnovení: 9. ledna 2012

10.0 DATUM REVIZE TEXTU

11.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNITŘNÍ DOSIMETRII ZÁŘENÍ

12.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, DALŠÍ PODROBNÉ INSTRUKCE O PŘÍPADNÉ PŘÍPRAVĚ A KONTROLE KVALITY