Účinné látky: raltegravir
ISENTRESS 100 mg žvýkací tablety
Příbalové letáky Isentress jsou k dispozici pro velikosti balení:- ISENTRESS 400 mg potahované tablety
- ISENTRESS 100 mg žvýkací tablety
- ISENTRESS 25 mg žvýkací tablety
- ISENTRESS 100 mg granule pro perorální suspenzi
Proč se přípravek Isentress používá? K čemu to je?
Co je Isentres
Isentress obsahuje léčivou látku raltegravir. Isentress je antivirotikum, které působí proti viru lidské imunodeficience (HIV). Toto je virus, který způsobuje syndrom získané imunodeficience (AIDS).
Jak Isentress funguje
Virus produkuje enzym zvaný HIV integráza. To pomáhá viru množit se v buňkách jeho těla. Isentress zastavuje aktivitu tohoto enzymu. Při použití s jinými léky může Isentress snížit množství HIV ve vaší krvi (tomu se říká „virová nálož“) a zvýšit počet buněk CD4 (typ bílých krvinek, které hraje důležitou roli při udržování zdravého imunitního systému, který pomáhá v boji proti infekcím).
Snížení množství HIV v krvi může zlepšit fungování vašeho imunitního systému. To znamená, že vaše tělo může lépe bojovat s infekcí.
Isentress nemusí mít tyto účinky u všech pacientů.
Isentress není lék na infekci HIV.
Kdy by měl být přípravek Isentress použit?
Isentress se používá k léčbě dospělých, mladistvých, dětí a kojenců infikovaných HIV od 4 týdnů věku. Váš lékař vám předepsal přípravek Isentress, aby vám pomohl udržet infekci HIV pod kontrolou.
Kontraindikace Kdy by Isentress neměl být používán
Neužívejte Isentress
Jestliže jste alergický (á) na raltegravir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Isentress
Před užitím přípravku Isentress se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Pamatujte si, že Isentress není lék na infekci HIV. To znamená, že můžete i nadále dostávat infekce nebo jiná onemocnění související s HIV. Během užívání tohoto léku pokračujte v pravidelné návštěvě lékaře.
Problémy duševního zdraví
Informujte svého lékaře, pokud máte v anamnéze depresi nebo psychiatrické onemocnění. U některých pacientů užívajících tento přípravek byla hlášena deprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, zejména u pacientů, kteří trpěli depresí nebo psychiatrickým onemocněním.
Problémy s kostmi
U některých pacientů užívajících kombinovanou antiretrovirovou terapii se může vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza (smrt kosti z důvodu nedostatečného prokrvení kosti).Trvání kombinované antiretrovirové terapie, užívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, výrazné snížení aktivity imunitního systému, vyšší index tělesné hmotnosti může být mimo jiné jedním z mnoha rizikových faktorů pro rozvoj tohoto choroba. Známky osteonekrózy jsou ztuhlost, bolest a bolest kloubů (zejména kyčlí, kolen a ramen) a potíže s pohyblivostí. Pokud zaznamenáte některý z těchto příznaků, kontaktujte prosím svého lékaře.
Problémy s játry
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud jste v minulosti měli problémy s játry, včetně hepatitidy B nebo C. Váš lékař může posoudit závažnost onemocnění jater, než rozhodne, zda můžete tento lék užívat.
Přenos HIV na ostatní
Infekce HIV se šíří krevním stykem nebo pohlavním stykem s osobou s HIV. HIV můžete během užívání tohoto léku dále přenášet, i když je účinek antiretrovirové terapie riziko sníženo. Poraďte se svým lékařem o nezbytných opatřeních, kterým byste se měli vyvarovat. přenos infekce na jiné lidi.
Infekce
Okamžitě informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud si všimnete jakýchkoli příznaků infekce, jako je horečka a / nebo pocit nevolnosti.U některých pacientů s pokročilou infekcí HIV a kteří měli oportunní infekce, brzy po zahájení léčby HIV zánětlivých příznaků a symptomů může dojít k předchozím infekcím a předpokládá se, že tyto příznaky jsou způsobeny zlepšením imunitní odpovědi těla, což mu umožňuje bojovat s infekcemi, které se mohly projevit bez jasných příznaků.
Kromě oportunních infekcí se mohou objevit autoimunitní poruchy (stav, který nastává, když imunitní systém napadá zdravou tělesnou tkáň) také poté, co začnete užívat léky k léčbě infekce HIV. Autoimunitní poruchy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.Pokud si všimnete jakýchkoli příznaků infekce nebo jiných příznaků, jako je svalová slabost, počáteční slabost rukou a nohou pohybující se až do trupu těla, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, řekněte to lékaře požádat o nezbytné ošetření.
Svalové problémy
Pokud během užívání tohoto léku pocítíte nevysvětlitelnou svalovou bolest, citlivost nebo slabost, neprodleně kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.
Kožní problémy
Pokud se u vás objeví vyrážka, okamžitě kontaktujte svého lékaře. U některých pacientů užívajících tento přípravek byly hlášeny závažné, život ohrožující kožní reakce a alergické reakce.
Děti a dospívající
Isentress by neměl být používán u kojenců mladších 4 týdnů.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Isentress
Další léčivé přípravky a přípravek Isentress
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Isentress může interagovat s jinými léky. Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat:
- antacida. Nedoporučuje se užívat Isentress s některými antacidy (s obsahem hliníku a / nebo hořčíku). Poraďte se svým lékařem o dalších antacidech, která můžete užívat.
- rifampicin (lék používaný k léčbě některých infekcí, jako je tuberkulóza), protože může snižovat hladiny přípravku Isentress. Váš lékař může zvážit zvýšení dávky přípravku Isentress, pokud užíváte rifampicin.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
- Přípravek Isentress se v těhotenství nedoporučuje, protože nebyl studován u těhotných žen.
- Ženy s HIV by neměly kojit své děti, protože se mohou nakazit HIV prostřednictvím mateřského mléka.
Zeptejte se svého lékaře, jaký je nejlepší způsob, jak nakrmit dítě. Pokud jste těhotná nebo kojíte, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud po užití tohoto léku pociťujete závratě, nepoužívejte stroje, neřiďte ani neřiďte na kole.
Potahované tablety Isentress obsahují laktózu
Pokud vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Isentress: Dávkování
Tento lék musíte vždy užít přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jisti, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Isentress musí být používán v kombinaci s jinými léky proti HIV.
- Je velmi důležité, abyste tento lék užívali přesně podle pokynů.
- 100mg žvýkací tableta má příchuť pomeranč-banán a v případě potřeby ji lze rozdělit na stejné poloviny; je však třeba se vyvarovat rozbití tablet.
Kolik vzít
Dávka pro děti od 2 do 11 let
Váš lékař určí správnou dávku žvýkací tablety na základě věku a hmotnosti vašeho dítěte. Tato dávka by neměla překročit 300 mg dvakrát denně. Lékař vám řekne, kolik žvýkacích tablet by mělo vaše dítě užít.
- Neměňte dávku, nepřestávejte užívat tento lék nebo přecházejte ze žvýkací tablety na 400 mg tabletu, aniž byste si nejprve promluvili se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Isentress je k dispozici také jako 400mg tableta pro dospělé, mladistvé a děti s hmotností nejméně 25 kg a schopnou spolknout jednu tabletu a ve formě granulí pro perorální suspenzi pro kojence a děti od 4 týdnů věku s hmotností nejméně 3 kg. A nižší než 20 kg.
- Neměňte žvýkací tabletu na granule pro perorální suspenzi nebo 400 mg tabletu bez předchozí konzultace se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
- Děti by měly dodržovat plán plánovaných lékařských návštěv, protože dávku přípravku Isentress je třeba postupem času upravit na základě růstu nebo přírůstku hmotnosti. Lékař může také chtít předepsat 400 mg tabletu, pokud jsou schopni tabletu spolknout.
Tento lék můžete užívat s jídlem nebo pitím nebo bez nich.
Pokud zapomenete užít Isentress
- Pokud zapomenete užít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete.
- Pokud je však čas na další dávku, vynechejte zapomenutou dávku a vraťte se k obvyklému plánu.
- Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Isentress
Je důležité, abyste užíval (a) přípravek Isentress přesně podle pokynů svého lékaře. Nepřerušujte léčbu, protože:
- Je velmi důležité, abyste užívali všechny léky proti HIV podle předpisu a ve správnou denní dobu. Díky tomu budou vaše léky lépe účinkovat. Odolnost vůči lékům “).
- Když se vaše zásoby přípravku Isentress začnou zmenšovat, získejte více od svého lékaře nebo lékárníka, protože je velmi důležité, abyste bez léku nevydrželi, a to ani na krátkou dobu. Může se zvýšit množství virů v krvi. To může znamenat, že virus HIV si vytváří odolnost vůči přípravku Isentress a jeho léčba je stále obtížnější.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Isentress
Neužívejte více tablet, než Vám předepsal lékař. Pokud užijete příliš mnoho tablet, kontaktujte svého lékaře
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Isentress
Podobně jako všechny léky, může mít i Isentress nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky - jsou méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)
Okamžitě navštivte svého lékaře, pokud si všimnete některého z následujících:
- herpetické infekce včetně herpes zoster
- anémie včetně formy způsobené nedostatkem železa
- příznaky a příznaky infekce nebo zánětu
- duševní porucha
- sebevražedný úmysl nebo pokus
- zánět žaludku
- zánět jater
- selhání jater
- alergická kožní vyrážka
- některé typy problémů s ledvinami
- užívání léků v množství vyšším, než je doporučeno
Okamžitě navštivte svého lékaře, pokud si všimnete některého z výše uvedených nežádoucích účinků.
Časté: Následující mohou postihnout až 1 z 10 lidí
- snížená chuť k jídlu
- poruchy spánku; změna obsahu snů; noční můry; abnormální chování; pocity hlubokého smutku a toho, že nejste hodni
- pocit závratě; bolest hlavy
- pocit ztráty rovnováhy
- otok; bolest břicha; průjem; nadměrné plyny v žaludku nebo střevech; pocit nevolnosti; zvracení; poruchy trávení; říhání
- určité typy vyrážky (častěji při použití v kombinaci s darunavirem)
- únava; neobvyklá únava nebo slabost; horečka
- zvýšené jaterní enzymy v krvi; změna bílých krvinek v krvi; zvýšené hladiny tuků v krvi; zvýšení hladiny enzymů vylučovaných slinnými žlázami nebo slinivkou břišní
Méně časté: následující mohou postihnout až 1 ze 100 lidí
- infekce vlasových kořínků; vliv; infekce kůže v důsledku virů; zvracení nebo průjem v důsledku infekčního agens; infekce horních cest dýchacích; absces lymfatických uzlin
- bradavice
- bolest v lymfatických uzlinách; nízký počet bílých krvinek, které bojují proti infekcím; oteklé žlázy na krku, podpaží a tříslech
- alergická reakce
- zvýšená chuť k jídlu; cukrovka; zvýšený cholesterol a lipidy v krvi; vysoké hladiny cukru v krvi; nadměrná žízeň; těžké hubnutí; vysoké hladiny tuku (jako je cholesterol a triglyceridy) v krvi; narušený tělesný tuk
- pocit úzkosti; cítit se zmatený; depresivní nálada; změny nálady; záchvat paniky
- ztráta paměti; bolest v ruce v důsledku stlačení nervu; poruchy pozornosti; závratě po rychlých posturálních změnách; změněná chuť; zvýšená ospalost; nedostatek energie; zapomnětlivost, migréna; ztráta citlivosti; necitlivost nebo slabost paží a / nebo nohou; mravenčení; ospalost; tenzní bolest hlavy třese špatnou kvalitu spánku
- zrakové poruchy
- zvonění, syčení, pískání, zvonění nebo jiný trvalý hluk v uších
- bušení srdce; pomalé srdeční tepny; rychlý nebo nepravidelný srdeční tep
- návaly horka; vysoký krevní tlak
- drsný, pronikavý nebo unavený hlas; krvácení z nosu; ucpaný nos
- bolest v horní části břicha; nepohodlí v konečníku; zácpa; sucho v ústech; pálení žáhy; bolestivé polykání; zánět slinivky; vřed nebo rána v žaludku nebo horním střevě; krvácení z konečníku; žaludeční potíže; zánět dásní; oteklý, červený a bolestivý jazyk
- hromadění tuku v játrech
- akné; abnormální vypadávání nebo řídnutí vlasů; zarudnutí kůže; abnormální rozložení tělesného tuku, které může zahrnovat ztrátu tuku z nohou, paží a obličeje a zvýšené množství tuku v oblasti břicha; nadměrné pocení; noční pocení; zesílení kůže a svědění v důsledku opakovaného škrábání; kožní léze; suchá kůže
- bolest kloubů, bolestivé onemocnění kloubů; bolesti zad; bolest kostí / svalů; svalová citlivost nebo slabost; bolest krku; bolest v pažích nebo nohou; zánět šlach; snížení množství minerálů v kostech
- ledvinové kameny; močení v noci; cysta ledvin
- erektilní dysfunkce; zvětšení prsou u mužů; příznaky menopauzy
- nepohodlí na hrudi; zimnice; otok obličeje; pocit nervozity; celkový pocit nevolnosti; hmotnost krku; otok rukou, kotníků nebo nohou; bolest
- pokles bílých krvinek; pokles krevních destiček (typ buňky, která podporuje srážení); krevní testy prokazující sníženou funkci ledvin; vysoká hladina cukru v krvi; zvýšení svalových enzymů v krvi; přítomnost cukru v moči; přítomnost červených krvinek v moči; přibývání na váze; zvýšení velikosti pasu; pokles krevních bílkovin (albumin); prodloužená doba srážení krve.
Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících
- hyperaktivita
Během léčby přípravkem Isentress byla hlášena bolest svalů, citlivost nebo slabost.
V klinických studiích byla rakovina pozorována u pacientů léčených přípravkem Isentress s podobnou frekvencí jako u pacientů léčených jinou léčbou proti HIV, která přípravek Isentress neobsahovala.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. .
Expirace a retence
- Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
- Neužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na lahvičce za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
- Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu.Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. To pomůže chránit životní prostředí.
Jiná informace
Co přípravek Isentress obsahuje
Léčivou látkou je raltegravirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje raltegravirum 400 mg (jako draslíku).
Dalšími složkami jsou: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulóza, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, hypromelóza 2208, poloxamer 407, natrium -stearylfumarát a stearan hořečnatý. Kromě toho povlak obsahuje následující pomocné látky: polyvinylalkohol, oxid titaničitý, polyethylenglykol 3350, mastek, červený oxid železitý a černý oxid železitý.
Jak Isentress vypadá a obsah balení
Potahovaná tableta je oválná, růžová, s vyraženým „227“ na jedné straně. K dispozici jsou dvě velikosti balení: 1 lahvička po 60 tabletách a 3 lahve po 60 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
ISENTRESS 100 MG ŽVÝKACÍ TABLETY
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna žvýkací tableta obsahuje raltegravirum 100 mg (jako draslíku).
Pomocné látky se známými účinky:
Jedna žvýkací tableta obsahuje přibližně 0,93 mg fruktózy, přibližně 0,10 mg fenylalaninu (jako součást aspartamu) a přibližně 2,8 mg sorbitolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Žvýkací tableta.
Světle oranžová, oválná žvýkací tableta s půlicí rýhou na obou stranách s logem Merck a „477“ na jedné straně a bez nápisů na druhé straně.
Tableta může být rozdělena na stejné dávky 50 mg.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
ISENTRESS je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 4 týdnů věku (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2).
04.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu by měl zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou infekce HIV.
Dávkování
ISENTRESS by měl být používán v kombinaci s jinou aktivní antiretrovirovou terapií (ART) (viz body 4.4 a 5.1).
Maximální dávka žvýkací tablety je 300 mg dvakrát denně.
Protože formulace nejsou bioekvivalentní, 400mg tableta by neměla být nahrazena žvýkací tabletou nebo granulemi pro perorální suspenzi (viz bod 5.2). Žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi nebyly studovány u dospívajících (12 až 18 let) nebo dospělých s infekcí HIV.
Děti
U dětí s hmotností nejméně 11 kg: dávkujte žvýkací tabletu podle hmotnosti, až do maximální dávky 300 mg, dvakrát denně, jak je uvedeno v tabulkách 1 a 2. Žvýkací tablety jsou k dispozici ve formě 25 mg a 100 mg dělitelných.
Viz bod 5.2 týkající se omezených údajů, z nichž tato doporučení pro dávky vycházejí.
stůl 1
Doporučená dávka * pro žvýkací tablety ISENTRESS u pediatrických pacientů s hmotností nejméně 25 kg
U dětí ve věku nejméně 4 týdnů s hmotností nejméně 3 kg a méně než 25 kg: hmotnostní dávka, jak je uvedeno v tabulce 2.
U pacientů s hmotností 11 kg až 20 kg lze použít jak žvýkací tabletu, tak perorální suspenzi, jak je uvedeno v tabulce 2. Pacienti mohou pokračovat v léčbě perorální suspenzí, dokud hmotnost zůstane pod 20 kg. Informace o správném dávkování naleznete v tabulce 2 (viz bod 5.1).
Tabulka 2
Doporučená dávka * pro granule ISENTRESS pro perorální suspenzi a žvýkací tablety u pediatrických pacientů s hmotností nižší než 25 kg
Pacientům je třeba připomenout pravidelné návštěvy, protože předepsanou dávku přípravku ISENTRESS bude třeba upravit, jak dítě roste.
ISENTRESS je také k dispozici ve formě 400mg tablety pro dospělé, mladistvé a děti s hmotností nejméně 25 kg a schopné tabletu spolknout; a ve formě granulí pro perorální suspenzi pro kojence a děti od 4 týdnů věku s hmotností nejméně 3 kg a méně než 20 kg. Další informace o dávkování naleznete v Evropských souhrnech údajů o přípravku pro 400 mg tablety a granule pro přípravky ve formě perorální suspenze.
Senioři
O používání raltegraviru u starších osob jsou omezené informace (viz bod 5.2), a proto by měl být ISENTRESS v této populaci používán s opatrností.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Bezpečnost a účinnost raltegraviru nebyla stanovena u pacientů s těžkými základními poruchami jater, proto by měl být ISENTRESS používán s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost raltegraviru u kojenců mladších 4 týdnů nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Žvýkací tablety ISENTRESS lze podávat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Pacienti by měli být upozorněni, že současná antiretrovirová terapie nevyléčí HIV a nebylo prokázáno, že by bránila přenosu HIV na jiné jedince krví. Přestože bylo prokázáno, že účinná virová suprese antiretrovirovou terapií významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit zbytkové riziko.Měla by být provedena preventivní opatření k zabránění přenosu v souladu s národními směrnicemi.
Celkově byla ve farmakokinetice raltegraviru pozorována značná inter- a intraindividuální variabilita (viz body 4.5 a 5.2).
Raltegravir má relativně nízkou genetickou bariéru rezistence. Raltegravir by proto měl být, kdykoli je to možné, podáván s dalšími dvěma aktivními antiretrovirovými léčivými přípravky, aby se minimalizoval potenciál virologického selhání a vzniku rezistence (viz bod 5.1).
U dosud neléčených pacientů jsou údaje z klinických studií o použití raltegraviru omezeny na použití v kombinaci se dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) (emtricitabin a tenofovir-disoproxil-fumarát).
Deprese
Byla hlášena deprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, zejména u pacientů s depresí nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze. Opatrnosti je třeba u pacientů s depresí nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze.
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost raltegraviru nebyla stanovena u pacientů s těžkými základními poruchami jater, proto by měl být ISENTRESS používán s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).
Pacienti s již existujícím poškozením jater, včetně pacientů s chronickou hepatitidou, mají během kombinované antiretrovirové terapie vyšší frekvenci abnormalit jaterních funkcí a měli by být sledováni jako obvykle. Pokud je u takových pacientů zjištěno zhoršení jaterního onemocnění, je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je vyšší riziko vzniku závažných a život ohrožujících jaterních nežádoucích účinků.
Osteonekróza
Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (včetně užívání kortikosteroidů, příjmu alkoholu, závažné imunosuprese, vyššího indexu tělesné hmotnosti), byly hlášeny případy osteonekrózy, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a / nebo dlouhodobým vystavením kombinované antiretrovirové terapii Pacienti by měli být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví bolest a bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo potíže s pohyblivostí.
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunitní nedostatečností může v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a způsobit vážné klinické stavy nebo zhoršení symptomů. Typicky byly takové reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART). Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a / nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie Pneumocystis jiroveci (dříve známý jako Pneumocystis carinii). Je třeba vyhodnotit všechny zánětlivé příznaky a v případě potřeby zahájit léčbu.
V souvislosti s imunitní reaktivací byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); zaznamenaný čas do nástupu je však variabilnější a tyto příhody se mohou objevit i mnoho měsíců po zahájení léčby.
Antacida
Souběžné podávání přípravku ISENTRESS s antacidy obsahujícími hliník a hořčík mělo za následek snížení plazmatických hladin raltegraviru. Souběžné podávání přípravku ISENTRESS s antacidy obsahujícími hliník a / nebo hořčík se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Rifampicin
Buďte opatrní při podávání přípravku ISENTRESS souběžně se silnými induktory uridindifosfo-glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1 (např. Rifampicin). Rifampicin snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; dopad na účinnost raltegraviru není znám. Pokud se však nelze vyhnout souběžnému podávání s rifampicinem, lze zvážit zdvojnásobení dávky přípravku ISENTRESS u dospělých. Neexistují žádné údaje, které by vedly k souběžnému podávání přípravku ISENTRESS s rifampicinem u pacientů mladších 18 let věku (viz bod 4.5).
Myopatie a rhabdomyolýza
Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. Používejte opatrně u pacientů, kteří měli v minulosti myopatii nebo rhabdomyolýzu nebo mají jakékoli predisponující podmínky včetně jiných léčivých přípravků spojených s těmito stavy (viz bod 4.8).
Silné kožní reakce a reakce z přecitlivělosti
U pacientů užívajících přípravek ISENTRESS byly hlášeny závažné, život ohrožující a smrtelné kožní reakce, ve většině případů souběžně s jinými léčivými přípravky spojenými s těmito reakcemi. Patří sem případy Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.Byly také hlášeny reakce z přecitlivělosti charakterizované vyrážkou, systémovými příznaky a někdy i orgánovou dysfunkcí, včetně selhání jater. Okamžitě přerušte léčbu přípravkem ISENTRESS a dalšími podezřelými látkami, pokud se objeví známky nebo příznaky závažných kožních reakcí nebo reakcí z přecitlivělosti (mimo jiné včetně závažné kožní vyrážky nebo vyrážky doprovázené horečkou, celkovou malátností, únavou, bolestí svalů nebo kloubů, puchýři orální léze, zánět spojivek, otok obličeje, hepatitida, eozinofilie, angioedém). Je třeba sledovat klinický stav, včetně jaterní aminotransferázy, a zahájit vhodnou léčbu. Zpoždění ukončení léčby přípravkem ISENTRESS nebo jinými podezřelými látkami po nástupu závažné vyrážky může mít za následek život ohrožující reakci.
Vyrážka
Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů léčených léčbou, kteří dostávali režimy obsahující ISENTRESS a darunavir, než u pacientů užívajících ISENTRESS bez darunaviru nebo darunaviru bez ISENTRESS (viz bod 4.8).
Fruktóza
Žvýkací tablety ISENTRESS obsahují fruktózu a sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vzdělávání in vitro naznačují, že raltegravir není substrátem enzymů cytochromu P450 (CYP), neinhibuje enzymy CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A, neindukuje CYP3A4 a neinhibuje transport na bázi P z těchto údajů. Neočekává se, že raltegravir změní farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo P-glykoproteinu.
Na základě studií in vitro A in vivoraltegravir je eliminován primárně cestou glukuronidace zprostředkované UGT1A1.
Ačkoli studie in vitro naznačují, že raltegravir není inhibitorem UDP glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1 a 2B7, klinická studie naznačila, že by mohlo dojít k částečné inhibici UGT1A1 in vivo na základě pozorovaných účinků na glukuronidaci bilirubinu. U lékových interakcí se však nezdá, že by velikost tohoto účinku měla klinický význam.
Byla pozorována značná interindividuální a intraindividuální variabilita ve farmakokinetice raltegraviru. Následující informace o lékových interakcích jsou založeny na průměrných geometrických hodnotách; účinek u konkrétního pacienta nelze přesně předpovědět.
Účinek raltegraviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
V interakčních studiích neměl raltegravir žádné klinicky relevantní účinky na farmakokinetiku etravirinu, maraviroku, tenofoviru, hormonální antikoncepce, methadonu, midazolamu nebo bocepreviru.
V některých studiích mělo souběžné podávání přípravku ISENTRESS s darunavirem za následek mírné snížení plazmatických koncentrací darunaviru; mechanismus tohoto účinku není znám. Účinek raltegraviru na plazmatické koncentrace darunaviru se však nezdá být klinicky významný.
Účinek jiných látek na farmakokinetiku raltegraviru
Protože je raltegravir metabolizován primárně prostřednictvím UGT1A1, je třeba opatrnosti při současném podávání přípravku ISENTRESS se silnými induktory UGT1A1 (např. Rifampicinem). Rifampicin snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; dopad na účinnost raltegraviru není znám. Pokud se však nelze souběžnému podávání s rifampicinem vyhnout, lze u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky přípravku ISENTRESS. Neexistují žádné údaje, které by vedly k souběžnému podávání přípravku ISENTRESS s rifampicinem u pacientů mladších než 18 let (viz bod 4.4). Vliv jiných silných induktorů enzymů metabolizujících léky, jako je fenytoin a fenobarbital, na UGT1A1 není znám. Méně účinné induktory (např. Efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidy, třezalka mladinu, pioglitazon) lze použít s doporučenou dávkou přípravku ISENTRESS.
Souběžné podávání přípravku ISENTRESS s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory UGT1A1 (např. Atazanavir), může zvýšit plazmatické hladiny raltegraviru. Méně účinné inhibitory UGT1A1 (např. Indinavir, saquinavir) mohou také zvýšit plazmatické hladiny raltegraviru, ale v menší míře než atazanavir. Tenofovir může navíc zvýšit plazmatické hladiny raltegraviru, nicméně mechanismus, kterým se tento účinek vyskytuje, není znám (viz tabulka 3). V klinických studiích užívala podstatná část pacientů atazanavir a / nebo tenofovir, obě látky, které způsobují zvýšení plazmatických hladin raltegraviru, v rámci optimalizovaných základních režimů. Bezpečnostní profil u pacientů užívajících atazanavir a / nebo tenofovir byl obecně podobný bezpečnostní profil pacientů, kteří tyto látky nedostali, proto není nutná úprava dávky.
Souběžné podávání přípravku ISENTRESS s antacidy obsahujícími dvojmocné kationty kovů může snížit absorpci raltegraviru chelatací, což má za následek snížení plazmatických hladin raltegraviru.Příjem antacidu obsahujícího hliník a hořčík do 6 hodin po podání ISENTRESS výrazně snížil plazmatické hladiny raltegraviru. Proto se současné podávání přípravku ISENTRESS s antacidy obsahujícími hliník a / nebo hořčík nedoporučuje. Souběžné podávání přípravku ISENTRESS s antacidem obsahujícím uhličitan vápenatý snížilo plazmatické hladiny raltegraviru; tato interakce však není považována za klinicky významnou. Proto je-li přípravek ISENTRESS podáván současně s antacidy obsahujícími uhličitan vápenatý, není nutná úprava dávky.
Souběžné podávání přípravku ISENTRESS s jinými látkami, které zvyšují žaludeční pH (např. Omeprazol a famotidin), může zvýšit rychlost absorpce raltegraviru a vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám raltegraviru (viz tabulka 3). Ve studiích fáze III byly bezpečnostní profily v podskupině pacientů užívajících inhibitory protonové pumpy nebo H2 antagonisty srovnatelné s těmi, kteří tato antacida neužívali. Při použití inhibitorů protonové pumpy nebo H2 antagonistů není proto nutná žádná úprava dávky.
Všechny studie interakcí byly provedeny u dospělých.
Tabulka 3
Údaje o farmakokinetických interakcích u dospělých
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání raltegraviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. ISENTRESS by neměl být používán během těhotenství.
Registr těhotenství s antiretrovirotiky
Aby bylo možné sledovat výsledky matky a plodu u pacientek, které byly neúmyslně léčeny přípravkem ISENTRESS během těhotenství, byl vytvořen registr těhotenství pacientek na antiretrovirové terapii. Lékařům se doporučuje zaregistrovat pacienty do tohoto registru.
Obecně platí, že při rozhodování o použití antiretrovirových léčiv k léčbě infekce HIV u těhotných žen a následně ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence je třeba vzít v úvahu údaje o zvířatech a také klinické zkušenosti u těhotných žen v s cílem charakterizovat bezpečnost pro plod.
Čas krmení
Není známo, zda se raltegravir vylučuje do lidského mléka. Raltegravir se však vylučuje do mléka kojících potkanů. U potkanů byly při mateřské dávce 600 mg / kg / den průměrné koncentrace účinné látky v mléce přibližně 3krát vyšší než v mateřské plazmě. Během léčby přípravkem ISENTRESS se kojení nedoporučuje.V zásadě se doporučuje, aby matky infikované HIV nekojily své děti, aby se zabránilo přenosu HIV.
Plodnost
U potkanů samců a samic nebyl při dávkách až 600 mg / kg / den pozorován žádný účinek na plodnost, což vedlo k expozici 3krát vyšší než při doporučené dávce pro člověka.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Během léčby režimy včetně přípravku ISENTRESS byly u některých pacientů hlášeny závratě. Závratě mohou ovlivnit schopnost některých pacientů řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil přípravku ISENTRESS byl založen na souhrnných údajích o bezpečnosti ze dvou klinických studií fáze III u dospělých pacientů již dříve léčených a jedné klinické studie fáze III u dospělých pacientů dosud neléčených.Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby byly bolesti hlavy a nauzea, které se vyskytovaly s frekvencí 5% a více. Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byl imunitní rekonstituční syndrom.
U pacientů, kteří již měli zkušenosti s léčbou, dvě randomizované klinické studie používaly doporučenou dávku 400 mg dvakrát denně v kombinaci s optimalizovanou základní terapií (OBT) u 462 pacientů ve srovnání s 237 pacienty užívajícími placebo v kombinaci s OBT. Během dvojitě zaslepené léčby bylo celkové sledování 708 pacientoroků ve skupině dostávající ISENTRESS 400 mg dvakrát denně a 244 pacientoroků ve skupině s placebem.
U dosud neléčených pacientů multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivní kontrolovaná klinická studie používala doporučenou dávku 400 mg dvakrát denně v kombinaci s fixní dávkou emtricitabinu 200 mg (+) tenofoviru 245 mg u 281 pacientů, ve srovnání s 282 pacienty užívajícími efavirenz (EFV) 600 mg (před spaním) v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovirem. Během dvojitě zaslepené léčby bylo celkové sledování 1 104 pacientoroků ve skupině, která dostávala ISENTRESS 400 mg dvakrát denně, a 1 036 pacientoroků ve skupině, která dostávala efavirenz 600 mg před spaním.
V souhrnné analýze pacientů již dříve léčených byla míra přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků 3,9% u pacientů užívajících přípravek ISENTRESS + OBT a 4,6% u pacientů užívajících placebo + OBT. Míra ukončení léčby u dříve neléčených pacientů z důvodu nežádoucích účinků byla 5,0% u pacientů užívajících ISENTRESS + emtricitabin ( +) tenofovir a 10,0% u pacientů, kteří dostávali efavirenz + emtricitabine ( +) tenofovir.
Tabulka nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které vyšetřovatelé považují za kauzálně související s přípravkem ISENTRESS (samostatně nebo ve spojení s jiným ART), jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů. Frekvence jsou definovány jako běžné (≥ 1/100,
Popis vybraných nežádoucích účinků
U pacientů již dříve léčených a dosud neléčených pacientů, kteří zahájili léčbu přípravkem ISENTRESS v kombinaci s jinými antiretrovirovými přípravky, byly hlášeny případy rakoviny. Typy a incidenty specifických malignit byly takové, jaké se očekávaly u populace s těžkou imunodeficiencí. Riziko vzniku rakoviny v těchto studiích bylo podobné ve skupinách ISENTRESS i ve srovnávacích skupinách.
Změny laboratorních hodnot kreatinkinázy stupně 2-4 byly pozorovány u subjektů léčených přípravkem ISENTRESS. Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. Používejte opatrně u pacientů, kteří měli v minulosti myopatii nebo rhabdomyolýzu nebo mají jakékoli predisponující podmínky včetně jiných léčivých přípravků spojených s těmito stavy (viz bod 4.4).
Případy osteonekrózy byly hlášeny hlavně u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Četnost není známa (viz bod 4.4).
U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunitní nedostatečností může v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byly také hlášeny autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba); zaznamenaný čas do nástupu je však variabilnější a tyto příhody se mohou objevit i mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
U každé z následujících klinických nežádoucích účinků se vyskytl nejméně jeden závažný případ: genitální herpes, anémie, syndrom rekonstituce imunity, deprese, duševní porucha, pokus o sebevraždu, gastritida, hepatitida, selhání ledvin, náhodné předávkování.
V klinických studiích u pacientů již dříve léčených byla vyrážka, bez ohledu na příčinnou souvislost, pozorována častěji u režimů obsahujících ISENTRESS a darunavir než u režimů obsahujících ISENTRESS bez darunaviru nebo darunaviru bez ISENTRESS. Vyšetřovatel související s léčivem se vyskytoval s podobnou incidencí. Míra výskytu vyrážky (ze všech příčin) upravená o expozici byla 10,9, 4,2 a 3,8 na 100 pacientoroků (PYR); a u vyrážky související s léčivem byly 2,4, 1,1 a 2,3 na 100 pacientoroků. Vyrážky pozorované v klinických studiích byly mírné až střední závažnosti a nezpůsobovaly onemocnění. přerušení léčby (viz bod 4.4).
Pacienti souběžně infikovaní virem hepatitidy B a / nebo hepatitidy C.
Ve studiích fáze III byli léčeni pacienti (N = 114/699 nebo 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) a dosud neléčení pacienti (N = 34/563 nebo 6% ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0,2%) s aktivní chronickou (ale ne akutní) souběžnou infekcí hepatitidy B a / nebo hepatitidy C byly zahrnuty do zápisu za předpokladu, že výchozí hodnoty testy jaterních funkcí nepřekročily horní hranici normálu více než 5krát. Obecně byl bezpečnostní profil přípravku ISENTRESS u pacientů souběžně infikovaných viry hepatitidy B a / nebo hepatitidy C podobný profilu u pacientů bez hepatitidy B a / nebo souběžnou infekci virem hepatitidy C, přestože četnost abnormalit AST a ALT byla relativně vyšší v podskupině C souběžně infikované virem hepatitidy B a / nebo viru hepatitidy v 96 léčebných skupinách. větší změny laboratorních hodnot AST, ALT nebo bil Celkový irubin, svědčící o zhoršení oproti výchozím hodnotám, se vyskytl u 29%, 34% a 13% koinfikovaných subjektů léčených přípravkem ISENTRESS, ve srovnání s 11%, 10% a 9% všech ostatních léčených subjektů s ISENTRESS. Po 240 týdnech u dosud neléčených pacientů došlo u 22%, 44% a 17% pacientů ke laboratorním změnám AST, ALT nebo celkového bilirubinu stupně 2 nebo vyššího, což svědčí o zhoršení stupně od výchozích hodnot. léčeni přípravkem ISENTRESS ve srovnání s 13%, 13% a 5% všech ostatních subjektů léčených přípravkem ISENTRESS.
Následující nežádoucí účinky byly zjištěny postmarketingovým sledováním, ale nebyly hlášeny jako související s léčivem v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích fáze III (protokoly 018, 019 a 021): trombocytopenie, sebevražedné myšlenky, sebevražedné chování (zejména u pacientů s již existující psychiatrickou anamnézou), selhání jater, Stevens Johnsonův syndrom, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), rhabdomyolýza.
Pediatrická populace
Děti a mladiství od 2 do 18 let
V přípravku IMPAACT P1066 byl raltegravir v kombinaci s jinými antiretrovirovými přípravky zkoumán u 126 dětí a mladistvých infikovaných HIV-1 ve věku 2 až 18 let se zkušenostmi s antiretrovirovou léčbou (viz body 5.1 a 5.2). Ze 126 pacientů dostalo 96 doporučenou dávku společnosti ISENTRESS.
U těchto 96 dětí a dospívajících byla frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s léčivem do 48. týdne srovnatelná s frekvencí pozorovanou u dospělých.
Jeden pacient měl psychomotorickou hyperaktivitu, abnormální chování a nespavost, klinicky nežádoucí reakce stupně 3 související s léčivem; jeden pacient měl těžkou alergickou vyrážku související s léky 2. stupně.
Jeden pacient měl laboratorní abnormality související s drogami, stupeň 4 AST a ALT stupně 3, které byly považovány za závažné.
Kojenci a děti od 4 týdnů do méně než 2 let
V přípravku IMPAACT P1066 byl raltegravir v kombinaci s jinými antiretrovirotiky rovněž studován u 26 kojenců infikovaných HIV-1 a dětí ve věku nejméně 4 týdny a mladších 2 let (viz body 5.1 a 5.2).
U těchto 26 kojenců a dětí byla frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s léčivem do 48. týdne srovnatelná s frekvencí pozorovanou u dospělých.
U jednoho pacienta se vyvinula závažná alergická vyrážka související s léčivem stupně 3, která vedla k přerušení léčby.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, které se vyskytnou po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosu a rizika léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím italské agentury pro léčivé přípravky. , webové stránky: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Předávkování
Nejsou k dispozici žádné konkrétní informace o léčbě předávkování přípravkem ISENTRESS.
V případě předávkování je rozumné použít běžná podpůrná opatření, např. odstraňte neabsorbovaný materiál z gastrointestinálního traktu, klinicky sledujte pacienta (včetně záznamu EKG) a v případě potřeby zahájte podpůrnou péči. Je třeba poznamenat, že raltegravir se pro klinické použití vyskytuje jako draselná sůl Dialyzovatelnost raltegraviru není známa.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémové použití, jiná antivirotika.
ATC kód: J05AX08.
Mechanismus účinku
Raltegravir je inhibitor aktivity převod pramene integráza aktivní proti viru lidské imunodeficience (HIV-1). Raltegravir inhibuje katalytickou aktivitu integrázy, HIV kódovaného enzymu nezbytného pro replikaci viru. Inhibice integrázy brání kovalentní inzerci nebo integraci genomu HIV do genomu hostitelské buňky. HIV, který se nedokáže integrovat, nemůže indukovat produkci nových infekčních virové částice, proto inhibice integrace brání šíření virové infekce.
Antivirová aktivita in vitro
Raltegravir v koncentracích 31 ± 20 nM vedl k 95% inhibici (IC95) replikace HIV-1 (ve srovnání s virem infikovanou, neošetřenou kulturou) v kulturách lidských T lymfoidních buněk infikovaných buněčnou linií H9IIIB variantou adaptovaného HIV -1. Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci viru v kultivovaných mitogenem aktivovaných lidských mononukleárních buňkách periferní krve infikovaných několika primárními klinickými izoláty HIV-1, které zahrnovaly izoláty z 5 nesubtypů. B a izoláty rezistentní vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednom cyklu testu infekce raltegravir inhiboval infekci 23 izolátů HIV představujících 5 podtypů jiných než B a 5 cirkulujících rekombinantních forem s variabilní IC50 5 až 12 nM.
Odpor
Většina virů izolovaných od pacientů nereagujících na raltegravir měla vysoký stupeň rezistence na raltegravir, což se týká výskytu dvou nebo více mutací. Většina měla klíčovou mutaci na aminokyselině 155 (N155 modifikovaná na H), aminokyselině 148 (Q148 modifikovaná na H, K nebo R) nebo aminokyselině 143 (Y143 modifikovaná na H, C nebo R), spolu s jednou nebo více dalšími integrázové mutace (např. L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Klíčové mutace snižují virovou citlivost na raltegravir a přidání dalších mutací vede k dalšímu snížení citlivosti na raltegravir. Faktory, které snižují pravděpodobnost vzniku rezistence, zahrnují nižší základní virovou zátěž a použití dalších aktivních antiretrovirových látek. Mutace, které udělují rezistenci na raltegravir, obecně také udělují rezistenci na inhibitor aktivity převod pramene mutace v aminokyselině 143 poskytují větší odolnost vůči raltegraviru než elvitegravir a mutace E92Q poskytuje větší odolnost vůči elvitegraviru než raltegravir. Viry, které mají mutaci na aminokyselině 148, spolu s jednou nebo více mutacemi, které vedou k rezistenci na raltegravir, mohou mít také klinicky významnou rezistenci na dolutegravir.
Klinické zkušenosti
Důkazy o účinnosti přípravku ISENTRESS byly založeny na analýze dat ze dvou 96týdenních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studií (BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) u dospělých pacientů infikovaných antiretrovirovou léčbou HIV-1 analýza zkušeností a dat z 240týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studie (STARTMRK, protokol 021) u dospělých pacientů infikovaných HIV-1 dosud neléčených antiretrovirovou léčbou.
Účinnost
Dospělí pacienti již zkušení v léčbě
Bezpečnost a antiretrovirová aktivita přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně vs. placebo v kombinaci s optimalizovanou základní terapií (OBT) byla hodnocena pomocí BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie) v HIV infikovaných pacienti ve věku 16 let nebo starší, s dokumentovanou rezistencí na alespoň jeden lék z každé ze tří tříd antiretrovirové terapie (NRTI, NNRTI, PI). Před randomizací byl výzkumníkem stanoven OBT na základě historie předchozích provedených ošetření pacientem, jakož i na základních testech genotypové a fenotypové virové rezistence.
Demografické údaje pacientů (pohlaví, věk a rasa) a základní charakteristiky byly srovnatelné mezi oběma skupinami, které dostaly ISENTRESS 400 mg dvakrát denně a placebo. Pacienti byli v minulosti vystaveni mediánu 12 antiretrovirových terapií po střední dobu 10 let. V OBT byl použit střední počet 4 ART.
Výsledky analýzy po 48 týdnech a po 96 týdnech
Trvalé výsledky (ve 48. a 96. týdnu) pacientů léčených doporučenou dávkou přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně z celkově hodnocených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu
† Nedokončení je považováno za selhání: Pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu, byli následně registrováni jako selhání. Uvádí se procento pacientů, kteří reagovali na terapii s 95% intervalem spolehlivosti.
‡ Při analýze prognostických faktorů byl přístup použit v případě virologického selhání převádět pro procenta přenášená do výchozího stavu.
§ Skóre genotypové citlivosti (GSS) bylo definováno jako celkový počet orálních ART přítomných v optimalizované základní terapii (OBT), na kterou „virový izolát pacienta vykazoval genotypovou senzitivitu na základě testu genotypové rezistence. L“ použití enfuvirtidu v Nastavení OBT u pacientů dosud neléčených enfuvirtidem bylo počítáno jako aktivní lék OBT. Podobně bylo použití darunaviru v nastavení OBT u pacientů dosud neléčených darunavirem počítáno jako aktivní léčivo v OBT.
Raltegravir získal virologické odpovědi (pomocí přístupu Nedokončeno = selhání) HIV RNA
Přepnout na raltegravir
Studie SWITCHMRK 1 a 2 (protokoly 032 a 033) hodnotily pacienty infikované HIV, kteří dostávali supresivní terapii (screening HIV RNA; stabilní režim> 3 měsíce) s lopinavirem 200 mg (+) ritonavirem 50 mg 2 tablety dvakrát denně plus nejméně 2 nukleosidové reverzní inhibitory transkriptázy a randomizované 1: 1, aby pokračovaly s lopinavirem (+) ritonavirem 2 tablety dvakrát denně (n = 174, respektive n = 178), nebo nahradily lopinavir (+) ritonavir raltegravirem 400 mg dvakrát denně (n = 174 a n = 176). Pacienti s předchozí anamnézou virologického selhání nebyli vyloučeni a počet předchozích antiretrovirových terapií nebyl omezen.
Tyto studie byly uzavřeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože neprokazovaly noninferioritu raltegraviru vůči lopinaviru (+) ritonaviru. V obou studiích ve 24. týdnu byla suprese HIV RNA na méně než 50 kopií / ml udržována v 84,4% pacientů ve skupině s raltegravirem ve srovnání s 90,6% pacientů ve skupině s lopinavirem (+) ritonavirem (s použitím přístupu Nedokončeno = selhání) Viz část 4.4 týkající se potřeby podávat raltegravir s dalšími dvěma účinnými látkami.
Dosud neléčení dospělí pacienti
STARTMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie) hodnotila bezpečnostní profil a antiretrovirovou aktivitu přípravku ISENTRESS 400 mg užívaného dvakrát denně ve srovnání s léčbou efavirenzem 600 mg užívaným před spaním v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovirem v dosud neléčení HIV infikovaní pacienti s HIV RNA> 5 000 kopií / ml. Randomizace byla stratifikována podle hladin HIV RNA (≤ 50 000 kopií / ml; a> 50 000 kopií / ml) a testu na hepatitidu B nebo C (pozitivní nebo negativní).
Demografické údaje o pacientech (pohlaví, věk a rasa) a základní charakteristiky byly srovnatelné mezi skupinou ISENTRESS 400 mg dvakrát denně a efavirenzem 600 mg před spaním.
Výsledky analýzy po 48 týdnech a po 240 týdnech
Ve srovnání s primárním cílovým parametrem účinnosti je podíl (%) pacientů, kteří dosáhli hodnot HIV RNA
Tabulka 5
Výsledky účinnosti ve 48. a 240. týdnu
† Nedokončení je považováno za selhání: Pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu, byli podle toho považováni za selhání. Uvádí se procento pacientů, kteří reagovali na terapii s 95% intervalem spolehlivosti.
‡ Při analýze prognostických faktorů byl přístup aplikován v případech virologického selhání převádět pro procenta přenášená do výchozího stavu.
Poznámky: Analýza je založena na všech dostupných datech.
ISENTRESS a efavirenz byly podávány s emtricitabinem (+) tenofovirem.
Pediatrická populace
Děti a mladiství od 2 do 18 let
IMPAACT P1066 je multicentrická otevřená studie fáze I / II k hodnocení farmakokinetického profilu, bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti raltegraviru u dětí infikovaných HIV. Do této studie bylo zařazeno 126 dětí a dospívajících ve věku od 2 do 18 let. Zkušenosti s léčbou. Pacienti byli stratifikováni podle věku, nejdříve byli zařazeni dospívající a poté mladší děti. Pacienti dostávali buď 400mg tabletový přípravek (ve věku 6 až 18 let), nebo žvýkací tabletový přípravek (ve věku od 2 do méně než 12 let) Raltegravir byl podáván s optimalizovaným režimem pozadí.
Počáteční fáze zjištění dávky zahrnovalo intenzivní farmakokinetické hodnocení. Výběr dávky byl založen na dosažení plazmatické expozice raltegraviru a minimálních koncentrací podobných těm pozorovaným u dospělých a přijatelného krátkodobého bezpečnostního profilu. Po výběru dávky byli zařazeni další pacienti pro dlouhodobé hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti 126 pacientů, 96 dostalo doporučenou dávku přípravku ISENTRESS (viz bod 4.2).
Tabulka 6
Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066 (ve věku 2 až 18 let)
Kojenci a děti od 4 týdnů do méně než 2 let
Ve studii IMPAACT P1066 byli kojenci a děti infikované HIV ve věku nejméně 4 týdny až méně než 2 roky, kteří byli dříve léčeni profylaktickou antiretrovirovou terapií k prevenci přenosu z matky na dítě (PMTCT) a / nebo jako kombinovaná antiretrovirová terapie pro léčbu infekce HIV. Raltegravir byl podáván ve formě granulí pro perorální suspenzi, nezávisle na příjmu potravy, v kombinaci s optimalizovanou základní terapií, která zahrnovala lopinavir plus ritonavir u dvou třetin pacientů.
Tabulka 7
Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu IMPAACT P1066 (4 týdny až méně než 2 roky)
* Jeden pacient měl mutaci v poloze 155.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ISENTRESS u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s infekcí virem lidské imunodeficience (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
Raltegravir se rychle vstřebává, s T přibližně 3 hodiny po podání dávky, jak bylo prokázáno u zdravých dobrovolníků, kteří užili jednotlivé perorální dávky raltegraviru nalačno. AUC a Cmax raltegraviru zvyšují dávku úměrně po dobu jednoho rozsah dávka od 100 mg do 1 600 mg. C12 h se zvyšuje úměrně s dávkou v rozmezí a rozsah rozmezí dávek od 100 mg do 800 mg a zvyšuje se o něco méně než zvýšení úměrné dávce v rozmezí dávek od 100 mg do 1 600 mg. Proporcionalita dávky nebyla u pacientů stanovena.
S dávkováním dvakrát denně je rovnovážného stavu farmakokinetiky dosaženo rychle, přibližně během prvních 2 dnů léčby. AUC a Cmax vykazují malou nebo žádnou akumulaci, zatímco u C12 h dochází k malé akumulaci. Absolutní biologická dostupnost raltegraviru nebyla stanovena.
ISENTRESS lze užívat s jídlem nebo bez jídla. V pilotních studiích účinnosti a bezpečnosti u HIV pozitivních pacientů byl raltegravir podáván s jídlem nebo bez jídla. Podávání více dávek raltegraviru po mírně tučném jídle nezměnilo AUC v žádném klinicky relevantním rozsahu, s 13% nárůstem oproti příjmu nalačno. C12 h raltegraviru bylo o 66% vyšší a Cmax o 5% vyšší po jídle se středně vysokým obsahem tuku než při jídle nalačno. Podání raltegraviru po jídle s vysokým obsahem tuku zvýšilo AUC a Cmax přibližně 2krát a zvýšil C12 h o 4,1krát. Podávání raltegraviru po nízkotučném jídle snížilo AUC o 46% a Cmax o 52%; C12h zůstalo v podstatě beze změny. Zdá se, že jídlo zvyšuje farmakokinetickou variabilitu vzhledem k hladovění.
Celkově byla ve farmakokinetice raltegraviru pozorována značná variabilita. Pro C12 h pozorovaný v BENCHMRK 1 a 2 je variační koeficient (CV) pro interindividuální variabilitu 212%, zatímco CV pro intraindividuální variabilitu je 122%. Zdroje variability mohou zahrnovat rozdíly v souběžném příjmu potravy a léků.
Rozdělení
Raltegravir se přibližně z 83% váže na bílkoviny lidské plazmy v a rozsah koncentrací od 2 do 10 mcM.
Raltegravir snadno prošel placentou u potkanů, ale nepronikl do mozku v detekovatelném množství.
Ve dvou studiích u pacientů infikovaných HIV-1, kteří dostávali raltegravir 400 mg dvakrát denně, byl raltegravir snadno detekován v mozkomíšním moku. V první studii (n = 18) byl medián koncentrace CSF 5,8% (rozsah 1 až 53,5%) odpovídající plazmatické koncentrace. Ve druhé studii (n = 16) byl medián koncentrace CSF 3% (rozsah 1 až 61%) odpovídající plazmatické koncentrace. Tyto střední podíly jsou přibližně 3 až 6krát nižší než volná frakce raltegraviru v plazmě.
Biotransformace a vylučování
Zdánlivý terminální poločas raltegraviru je přibližně 9 hodin s kratší fází? Poločas (přibližně 1 hodina) tvoří většinu AUC. Po podání perorální dávky radioaktivně značeného raltegraviru se přibližně 51% a 32% dávka byla vyloučena stolicí a močí, ve stolici byl přítomen pouze raltegravir, z nichž většina je pravděpodobně odvozena z hydrolýzy raltegravir-glukuronidu vylučovaného žlučí, jak bylo pozorováno v preklinických studiích. Dvě složky, identifikované jako raltegravir a raltegravir-glukuronid, byly detekovány v moči při přibližně 9% respektive 23% dávky. Hlavní cirkulující entitou byl raltegravir a představoval asi 70% celkové radioaktivity; zbývající radioaktivitu detekovanou v plazmě představoval raltegravir-glukuronid. Studie využívající selektivní izoformy chemických inhibitorů a UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) exprimované cDNA ukazují, že UGT1A1 je primární enzym zodpovědný za tvorbu raltegravir-glukuronidu. To naznačuje, že primárním mechanismem clearance raltegraviru u lidí je glukuronidace zprostředkovaná UGT1A1 .
Polymorfismus UGT1A1
Ve srovnání 30 subjektů s genotypem * 28 / * 28 vs. 27 subjektů s genotypem divokého typu byl poměr geometrických průměrů (90% CI) AUC 1,41 (0,96–2,09) a poměr geometrických průměrů C12 h byl 1,91 (1,43-2,55). Úprava dávky není považována za nezbytnou u subjektů s aktivitou UGT1A1 v důsledku genetického polymorfismu.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Na základě srovnávací studie složení u zdravých dospělých dobrovolníků mají žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi vyšší orální biologickou dostupnost než 400 mg tableta. V této studii vedlo podávání žvýkací tablety k jídlu s vysokým obsahem tuku v průměru o 6% snížení AUC, 62% snížení Cmax a 188% zvýšení C12h ve srovnání s dávkováním nalačno. s jídlem s vysokým obsahem tuku neovlivňuje farmakokinetiku raltegraviru klinicky relevantním způsobem a žvýkací tabletu lze podávat bez ohledu na příjem potravy. Účinek jídla na granule pro přípravu perorální suspenze nebyl studován.
Tabulka 8 ukazuje farmakokinetické parametry pro 400 mg tabletu, žvýkací tabletu a granule pro perorální suspenzi na základě tělesné hmotnosti.
Tabulka 8: Farmakokinetické parametry raltegraviru IMPAACT P1066 po podání dávek uvedených v bodě 4.2
Farmakokinetika raltegraviru u kojenců mladších 4 týdnů nebyla stanovena.
Senioři
Ve farmakokinetice raltegraviru nebyl klinicky významný vliv věku na rozsah studovaného věku (19–71 let, s omezeným počtem subjektů starších 65 let).
Pohlaví, rasa a BMI
U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly způsobené pohlavím, rasou nebo indexem tělesné hmotnosti (BMI).
Porucha funkce ledvin
Renální clearance nezměněného léčivého přípravku představuje malou část eliminační cesty. U dospělých nebyly žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin a zdravými subjekty (viz bod 4.2). Jelikož není známo, do jaké míry lze raltegravir dialyzovat, je třeba se vyvarovat podávání před dialýzou.
Porucha funkce jater
Raltegravir je eliminován v játrech hlavně glukuronidací. U dospělých nebyly žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými subjekty. Účinek závažné poruchy funkce jater na farmakokinetiku raltegraviru nebyl studován (viz body 4.2 a 4.4).
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické toxikologické studie, včetně konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, embryofetální toxicity a juvenilní toxicity s raltegravirem, byly provedeny u myší, potkanů, psů a králíků. Účinky na úrovních expozice dostatečně překračujících úrovně klinické expozice nenaznačují zvláštní riziko pro člověka.
Mutagenita
V (Amesových) testech mikrobiální mutageneze nebyl pozorován žádný důkaz mutagenity a genotoxicity. in vitropři testech alkalické eluce in vitro pro rozpad DNA a ve studiích chromozomální aberace in vitro A in vivo.
Karcinogenita
Studie kancerogenity raltegraviru na myších neprokázala žádný karcinogenní potenciál. Při nejvyšších dávkách, 400 mg / kg / den u žen a 250 mg / kg / den u mužů, byla systémová expozice podobná jako u klinické dávky 400 mg dvakrát denně. U potkanů byly identifikovány. Tumory (skvamózní buněčný karcinom) nosu / nosohltanu s dávkami 300 a 600 mg / kg / den u žen a 300 mg / kg / den u mužů.Tyto nádory mohou být způsobeny ukládáním a / nebo vdechováním léčiva na úroveň sliznice membrána nosu / nosohltanu při podávání dávky sondou a následném chronickém podráždění a zánětu; pravděpodobně budou mít malý význam pro klinické použití. Systémová expozice NOAEL byla podobná jako u klinické dávky 400 mg dvakrát denně. Standardní studie genotoxicity pro hodnocení mutagenity a klastogenity byly negativní.
Embryofetální toxicita
Ve studiích embryofetální toxicity na potkanech a králících nebyl raltegravir teratogenní. Mírné zvýšení nadpočetných žeber bylo pozorováno u novorozených potkanů matek s expozicí raltegraviru přibližně 4,4krát vyšší než expozice člověka při dávce 400 mg dvakrát denně, vypočteno na základě AUC0-24 h. Nebyly pozorovány žádné vývojové účinky při expozicích 3,4krát vyšších než u člověka při dávce 400 mg dvakrát denně, vypočteno na základě AUC0-24 h (viz bod 4.6). Podobné údaje nebyly pozorovány u králíků.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
- Hydroxypropylcelulóza
- Sukralóza
- Sacharin sodný
- Dihydrát citronanu sodného
- Mannitol
- Glycyrrhizinát monoamonný
- Sorbitol (E420)
- Fruktóza
- Banánová příchuť
- Pomerančová příchuť
- Krycí aroma
- Aspartam (E951)
- Crospovidon, typ A
- stearyl fumarát sodný
- stearát hořečnatý
- Hypromelóza 2910 / 6cP
- Macrogol / PEG 400
- Ethylcelulóza 20 cP
- Hydroxid amonný
- Triglyceridy se středním řetězcem
- Kyselina olejová
- Červený oxid železitý
- Žlutý oxid železitý
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
2 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Lahvičku uchovávejte těsně uzavřenou s vysoušedlem, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Láhev z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem, indukčním těsněním a silikagelovým vysoušedlem: 60 tablet.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny k likvidaci.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/07/436/004
038312043
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. prosince 2007
Datum posledního obnovení: 14. května 2014
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
14. listopadu 2016
-e-trattamento-con-il-taping-kinesiologico-.jpg)
