Aktivní složky: Entecavir
Baraclude 0,5 mg potahované tablety
Příbalové letáky Baraclude jsou k dispozici pro velikosti balení:- Baraclude 0,5 mg potahované tablety
- Baraclude 1 mg potahované tablety
- Baraclude 0,05 mg / ml perorální roztok
Indikace Proč se používá Baraclude? K čemu to je?
Tablety Baraclude jsou antivirotika používaná u dospělých k léčbě chronické (dlouhodobé) infekce virem hepatitidy B. Baraclude lze použít u lidí, jejichž játra jsou poškozená, ale stále správně fungují (kompenzované onemocnění jater) a u lidí, jejichž játra jsou poškozená a nepracuje správně (dekompenzované onemocnění jater).
Tablety Baraclude se také používají k léčbě chronické (dlouhodobé) infekce virem hepatitidy B u dětí a dospívajících od 2 do 18 let. Baraclude lze použít u dětí, jejichž játra jsou poškozená, ale stále správně fungují (kompenzované onemocnění jater).
Infekce virem hepatitidy B může způsobit poškození jater. Baraclude snižuje množství viru v těle a zlepšuje stav jater.
Kontraindikace Kdy by Baraclude neměl být používán
Neužívejte Baraclude, pokud jste alergický (přecitlivělý) na entekavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete Baraclude užívat
Před užitím přípravku Baraclude se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
- pokud máte problémy s ledvinami, sdělte to prosím svému lékaři. To je důležité, protože Baraclude je vylučován z těla ledvinami a může být nutné upravit dávkování nebo rozvrh.
- nepřestávejte užívat Baraclude bez rady lékaře, protože hepatitida se může po ukončení léčby zhoršit. Pokud je léčba přípravkem Baraclude ukončena, bude vás lékař nadále sledovat a provádět krevní testy několik měsíců.
- proberte se svým lékařem, zda vaše játra fungují správně, a pokud ne, jaké mohou být účinky na vaši léčbu přípravkem Baraclude.
- pokud jste také nakaženi virem HIV (virus lidské imunodeficience), sdělte to prosím svému lékaři. Baraclude byste neměli užívat k léčbě infekce hepatitidy B, pokud již neužíváte léky proti HIV, protože účinnost budoucí léčby HIV může být snížena. Baraclude nebude kontrolovat jeho infekci HIV.
- Užívání přípravku Baraclude vám nezabrání infikovat jiné osoby virem hepatitidy B (HBV) pohlavním stykem nebo tělními tekutinami (včetně kontaminace krví). Z tohoto důvodu je důležité přijmout opatření, která zabrání tomu, aby se ostatní nakazili virem. hepatitida B (HBV). K dispozici je vakcína na ochranu osob, u nichž existuje riziko nákazy virem hepatitidy B (HBV).
- Baraclude patří do třídy léků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (nadbytek kyseliny mléčné v krvi) a zvětšení jater. Příznaky jako nevolnost, zvracení a bolest žaludku mohou naznačovat vývoj laktátové acidózy. Tento vzácný, ale závažný vedlejší účinek byl příležitostně smrtelný. Laktátová acidóza je častější u žen, zvláště pokud mají velkou nadváhu. Lékař vás bude během léčby přípravkem Baraclude pravidelně kontrolovat.
- pokud jste již byli v minulosti léčeni pro chronickou hepatitidu B, sdělte to prosím svému lékaři.
Děti a dospívající
Baraclude by neměl být podáván dětem mladším 2 let nebo vážícím méně než 10 kg.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Baraclude
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Baraclude s jídlem a pitím
Ve většině případů můžete přípravek Baraclude užívat s jídlem nebo bez jídla. Pokud jste však již byli léčeni lékem obsahujícím léčivou látku lamivudin, budete muset zvážit následující. Pokud jste byli převedeni na léčbu přípravkem Baraclude, protože léčba lamivudinem byla neúspěšná, budete muset přípravek Baraclude užívat jednou denně na prázdný žaludek. Pokud je vaše onemocnění jater velmi pokročilé, lékař vám předepíše, abyste užívali přípravek Baraclude na prázdný žaludek. Prázdný žaludek je definován jako nejméně 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.
Děti a mladiství (2 až 18 let) mohou přípravek Baraclude užívat s jídlem nebo bez jídla.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství, kojení a plodnost
Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět. Nebylo prokázáno, že je užívání přípravku Baraclude během těhotenství bezpečné. Pokud to lékař výslovně neurčí, Baraclude by neměl být během těhotenství používán. Je důležité, aby ženy ve fertilním věku používaly při léčbě přípravkem Baraclude účinnou metodu. aby nedošlo k otěhotnění.
Během léčby přípravkem Baraclude byste neměla kojit. Informujte svého lékaře, pokud kojíte. Není známo, zda se entekavir, účinná látka přípravku Baraclude, vylučuje do lidského mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Závratě, únava a ospalost jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jakékoli vysvětlení konzultujte se svým lékařem.
Baraclude obsahuje laktózu
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Baraclude: Dávkování
Ne všichni pacienti musí užívat stejnou dávku přípravku Baraclude.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
U dospělých je doporučená dávka 0,5 mg nebo 1 mg jednou denně perorálně (ústy).
Vaše dávka bude záviset na:
- pokud jste již byli léčeni na infekci virem hepatitidy B (HBV) a jakým lékem jste byli léčeni.
- jestliže máte problémy s ledvinami. Lékař vám může předepsat nižší dávku nebo vám říci, abyste ji užívali méně než jednou denně.
- stav vašich jater.
U dětí a mladistvých (2 až 18 let) rozhodne dětský lékař správnou dávku na základě hmotnosti vašeho dítěte.
Perorální roztok Baraclude se doporučuje u pacientů s hmotností 10 kg až 32,5 kg.
Děti s hmotností alespoň 32,6 kg mohou užívat perorální roztok nebo 0,5 mg tablety.
Každá dávka bude podávána jednou denně orálně (ústy).
Neexistují žádná doporučení pro přípravek Baraclude u dětí mladších 2 let nebo vážících méně než 10 kg.
Váš lékař vám poradí správné dávkování. Aby byl lék plně účinný a omezil rozvoj rezistence na terapii, vždy užívejte dávku doporučenou lékařem. Užívejte Baraclude tak dlouho, jak vám řekne lékař. Váš lékař vám řekne, zda a kdy ukončit léčbu.
Někteří pacienti by měli přípravek Baraclude užívat na prázdný žaludek (viz Baraclude s jídlem a pitím v bodě 2). Pokud vám lékař řekl, abyste užíval (a) přípravek Baraclude na prázdný žaludek, znamená to alespoň 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek Baraclude
Je důležité, abyste nevynechali žádné dávky. Pokud vynecháte dávku přípravku Baraclude, vezměte si ji co nejdříve a poté užijte další dávku ve správný čas. Pokud je téměř čas na další dávku, vynechejte zapomenutou dávku. Počkejte a vezměte si další dávku v určený čas.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku.
Nepřestávejte užívat Baraclude bez rady lékaře
Mnoho lidí má velmi závažné příznaky hepatitidy, když přestanou užívat Baraclude. Okamžitě informujte svého lékaře, pokud po ukončení léčby zaznamenáte jakoukoli změnu symptomů.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Baraclude
Jestliže jste užil (a) více přípravku Baraclude, než jste měl, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Baraclude
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pacienti léčení přípravkem Baraclude hlásili následující nežádoucí účinky:
- časté (nejméně 1 ze 100 pacientů): bolest hlavy, nespavost (neschopnost spát), únava (nadměrná únava), závratě, somnolence (ospalost), zvracení, průjem, nauzea, dyspepsie (poruchy trávení) a vysoké hladiny jaterních enzymů v krev.
- méně časté (nejméně 1 z 1 000 pacientů): vyrážka (vyrážka), vypadávání vlasů.
- vzácné (nejméně 1 z 10 000 pacientů): závažná alergická reakce.
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce, blistru nebo krabičce za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.
Blistrové balení: Uchovávejte při teplotě do 30 ° C. Uchovávejte v původním obalu.
Balení lahví: Uchovávejte při teplotě do 25 ° C. Láhev uchovávejte těsně uzavřenou.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Termín "> Další informace
Co přípravek Baraclude obsahuje
- Léčivou látkou je entekavir. Jedna potahovaná tableta obsahuje entekavirum 0,5 mg.
- Dalšími pomocnými látkami jsou:
- Jádro tablety: krospovidon, monohydrát laktózy, stearát hořečnatý, mikrokrystalická celulóza a povidon.
- Potah tablety: hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý (E171) a polysorbát 80 (E433).
Popis, jak vypadá Baraclude a obsah balení
Potahované tablety (tablety) jsou bílé až téměř bílé a mají trojúhelníkový tvar. Jsou označeny „BMS“ na jedné straně a „1611“ na druhé straně.
Baraclude 0,5 mg potahované tablety jsou k dispozici v krabičkách obsahujících 30 x 1 nebo 90 x 1 potahovanou tabletu (v perforovaných jednodávkových blistrech) a v lahvích obsahujících 30 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU -
TABLETY BARACLUDE 0,5 MG potažené filmem
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ -
Jedna tableta obsahuje 0,5 mg entekaviru (jako monohydrát).
Pomocné látky se známými účinky: každá tableta obsahuje 120,5 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA -
Potahovaná tableta (tableta).
Bílé až téměř bílé tablety trojúhelníkového tvaru označené „BMS“ na jedné straně a „1611“ na druhé straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE -
04.1 Terapeutické indikace -
Baraclude je indikován k léčbě chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) (viz bod 5.1) u dospělých s:
§ kompenzované onemocnění jater a důkaz aktivní virové replikace, trvale zvýšené hladiny sérových alaninaminotransferáz (ALT) a histologický důkaz aktivního zánětu a / nebo fibrózy.
§ dekompenzované onemocnění jater (viz bod 4.4)
U kompenzovaného i dekompenzovaného onemocnění jater je tato indikace založena na klinických datech u dříve neléčených pacientů s nukleosidovou infekcí virem hepatitidy B pozitivním na HBeAg a HBeAg negativním. U pacientů s hepatitidou B refrakterní na lamivudin viz body 4.2, 4.4 a 5.1.
Baraclude je také indikován k léčbě chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) u nukleosidově neléčených pediatrických pacientů ve věku 2 až 18 let s kompenzovaným onemocněním jater, kteří mají známky aktivní virové replikace a trvale zvýšené hladiny alaninaminotransferázy v séru (ALT) nebo středně těžký až těžký histologický důkaz aktivního zánětu a / nebo fibrózy. Pokud jde o rozhodnutí zahájit léčbu u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4 a 5.1
04.2 Dávkování a způsob podání -
Léčbu by měl zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou chronické infekce virem hepatitidy B.
Dávkování
Kompenzované onemocnění jater
Pacienti nikdy nebyli léčeni nukleosidy: Doporučená dávka pro dospělé je 0,5 mg jednou denně, s jídlem nebo bez jídla.
Pacienti žáruvzdorný na lamivudin (tj. s důkazem virémie během léčby lamivudinem nebo s přítomností mutací způsobujících rezistenci na lamivudin [LVDr]) (viz body 4.4 a 5.1): doporučená dávka pro dospělé je 1 mg jednou denně, užívaná na prázdný žaludek (více než 2 hodiny před a více než 2 hodiny po jídle) (viz bod 5.2). V přítomnosti mutací LVDr by mělo být upřednostněno kombinované použití entekaviru plus druhého antivirotika (které nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem nebo entekavirem) před monoterapií entekavirem (viz bod 4.4).
Dekompenzované onemocnění jater
Doporučená dávka pro dospělé pacienty s dekompenzovaným onemocněním jater je 1 mg jednou denně užívaná nalačno (více než 2 hodiny před jídlem a více než 2 hodiny po jídle) (viz bod 5.2). U pacientů s hepatitidou B refrakterní na lamivudin viz body 4.4 a 5.1
Trvání terapie
Optimální délka léčby není známa. Léčbu lze zastavit:
§ u dospělých pacientů pozitivních na HBeAg by léčba měla pokračovat nejméně 12 měsíců po dosažení sérokonverze HBe (ztráta HBeAg a negativizace HBV DNA s výskytem anti HBe ve 2 po sobě jdoucích sérových měřeních opakovaných nejméně o 3 - 6 měsíců později) nebo do sérokonverze HBs nebo v případě ztráty účinnosti (viz bod 4.4.).
§ U HBeAg negativních dospělých pacientů by léčba měla pokračovat alespoň do sérokonverze HBs nebo pokud existují důkazy o ztrátě účinnosti. Při dlouhodobé léčbě delší než 2 roky se doporučuje úprava, aby se potvrdilo, že pokračování zvolené terapie zůstává pro pacienta vhodné.
U pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje.
Pediatrická populace
Rozhodnutí léčit pediatrické pacienty by mělo být založeno na pečlivém zvážení individuálních potřeb pacienta a na základě současných pokynů pro pediatrickou léčbu, včetně hodnoty histologických podkladových informací. Při pokračující terapii by měly být zváženy přínosy dlouhodobé virologické suprese s ohledem na riziko prodloužené léčby, včetně vzniku rezistence vůči viru hepatitidy B.
Sérové hladiny alaninaminotransferázy (ALT) by měly být trvale zvýšené, alespoň 6 měsíců před léčbou, u pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater v důsledku chronické hepatitidy B s HBeAg pozitivním a po dobu nejméně 12 měsíců u pacientů s HBeAg negativní infekcí. Dětským pacientům s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg by měla být podána denní dávka jedné 0,5 mg nebo 10 ml (0,5 mg) tablety perorálního roztoku s jídlem nebo bez jídla. Používá se u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 32,6 kg.
Délka terapie u dětských pacientů
Optimální délka léčby není známa. V souladu s platnými pediatrickými doporučeními lze léčbu ukončit:
§ u dětských pacientů pozitivních na HBeAg by léčba měla pokračovat nejméně 12 měsíců po dosažení vymizení HBV DNA a sérokonverze HBeAg (ztráta HBeAg a výskyt anti HBe ve 2 po sobě jdoucích sérových měřeních opakovaných alespoň 3 - o 6 měsíců později) nebo do sérokonverze HBs nebo v případě ztráty účinnosti Po ukončení léčby by měly být pravidelně monitorovány sérové hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a HBV DNA (viz bod 4.4).
§ U HBeAg negativních pediatrických pacientů by léčba měla pokračovat alespoň do „sérokonverze HBsAg nebo pokud existují důkazy o ztrátě účinnosti“.
Farmakokinetika u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla studována.
Senioři: Není nutná úprava dávky na základě věku Dávka by měla být upravena podle renálních funkcí pacienta (viz doporučení pro dávkování při renální insuficienci a bod 5.2)
Pohlaví a rasa: Nevyžadují se žádné úpravy pohlaví ani rasy.
Selhání ledvin: Clearance entecaviru klesá s klesající clearance kreatininu (viz bod 5.2) Úprava dávkování se doporučuje u pacientů s hemodialýzou s clearance kreatininu nebo na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD). Při používání perorálního roztoku Baraclude se doporučuje snížení denní dávky, jak je popsáno v tabulce. Alternativně, pokud není k dispozici orální roztok, lze dávku upravit zvýšením intervalu mezi dávkami, který je také popsán v tabulce. Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených údajů a jejich bezpečnost a účinnost nebyla klinicky hodnocena, proto by měla být virologická odpověď pečlivě sledována.
* pro dávky
** ve dnech hemodialýzy podávejte entecavir po hemodialýze.
Jaterní nedostatečnost: U pacientů s jaterní insuficiencí není nutná úprava dávkování.
Způsob podání
Baraclude se musí užívat ústně.
04.3 Kontraindikace -
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití -
Selhání ledvin: U pacientů s renální insuficiencí se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2) Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených údajů a související bezpečnost a účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto musí být virologická odpověď pečlivě sledována.
Vzplanutí hepatitidyExacerbace charakterizované přechodným zvýšením hladiny ALT v séru jsou u chronické hepatitidy B relativně časté. Po zahájení antivirové terapie se může u některých pacientů zvýšit hladina ALT v séru a také snížit hladiny HBV DNA (viz bod 4.8). U pacientů léčených entekavirem měl exacerbace během léčby medián nástupu 4 až 5 týdnů. U pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním nejsou tato zvýšení sérových ALT obvykle doprovázena zvýšenými koncentracemi bilirubinu v séru nebo jaterní dekompenzací. Pacienti s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou mohou mít vyšší riziko jaterní dekompenzace po exacerbaci hepatitidy, a proto budou muset být během léčby pečlivě sledováni.
Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří ukončili léčbu hepatitidy B (viz bod 4.2). Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojeny se zvýšenou DNA HBV a většinou jde o závažné exacerbace, včetně úmrtí. .
U pacientů léčených entekavirem, kteří nikdy nedostali nukleosidy, měly exacerbace po léčbě medián nástupu 23-24 týdnů a nejčastěji se vyskytovaly u HBeAG negativních pacientů (viz bod 4.8).Funkce jater by měla být sledována v opakovaných intervalech klinickými a laboratorními testy nejméně každých 6 měsíců po přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby lze léčbu hepatitidou B obnovit.
Pacienti s dekompenzovaným onemocněním jater: „U pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater, zejména u pacientů s Child-Turcotte-Pughovou chorobou (CTP) třídy C, byla pozorována„ vysoká míra závažných nežádoucích účinků na játra (bez ohledu na příčinu), ve srovnání s procenty zjištěnými u pacientů s kompenzovanou funkcí jater „Kromě toho mohou mít pacienti s dekompenzovaným onemocněním jater vyšší riziko laktátové acidózy a specifických renálních nežádoucích účinků, jako je hepatorenální syndrom. Proto by v této populaci pacientů měly být pečlivě sledovány klinické a laboratorní parametry (viz také body 4.8 a 5.1). .
Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou: při použití nukleosidových analogů byla hlášena laktátová acidóza (při absenci hypoxémie), někdy fatální, obvykle spojená s těžkou hepatomegalií a jaterní steatózou. Protože entekavir je nukleosidový analog, toto riziko nelze vyloučit. Léčba nukleosidovými analogy by mělo být přerušeno v případě zvýšených hladin aminotransferáz, progresivní hepatomegalie nebo metabolické / mléčné acidózy neznámé etiologie. Benigní zažívací symptomy, jako je nauzea, zvracení a bolest břicha, mohou naznačovat vývoj laktátové acidózy. Závažné případy, někdy s fatálním koncem byly spojeny s pankreatitidou, selháním jater / tukovým onemocněním jater, selháním ledvin a zvýšenými hladinami kyseliny mléčné v séru.Při podávání nukleosidových analogů pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory onemocnění jater je třeba postupovat opatrně Tito pacienti by měli být pečlivě sledováni mysl.
Aby lékaři odlišili zvýšení aminotransferáz v důsledku léčebné odpovědi od potenciálně souvisejících s laktátovou acidózou, měli by zajistit, aby změny ALT byly spojeny se zvýšením dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.
Odolnost a zvláštní opatření pro pacienty žáruvzdorný na lamivudin: Mutace v HBV polymeráze, které dekódují substituce rezistence na lamivudin, mohou vést k následnému výskytu sekundárních substitucí, včetně těch spojených s rezistencí na entekavir (ETVr). U malého procenta pacientů refrakterních na lamivudin mohou mutace ETVr na rtT184, rtS202 nebo rtM & Na počátku bylo SUP2; 50. Pacienti s lamivudin-rezistentní HBV mají vyšší riziko vzniku následné rezistence na entekavir ve srovnání s pacienty rezistentními na lamivudin. Kumulativní pravděpodobnost vzniku genotypů rezistentních na entekavir po 1, 2, 3, 4 a 5 let léčby ve studiích refrakterních na pacienty s lamivudinem bylo 6%, 15%, 36%, 47%a 51%. Virologická odpověď by měla být v refrakterní populaci často monitorována. se suboptimální virologickou odpovědí po 24 setech Během léčby entekavirem je třeba zvážit úpravu léčby (viz body 4.5 a 5.1). Při zahájení léčby u pacientů s dokumentovanou anamnézou HBV rezistentní na lamivudin by mělo být upřednostněno kombinované použití entekaviru a druhého antivirotika (které nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem nebo entekavirem) před monoterapií entekavirem. Rezistence na HBV-lamivudin je spojené se zvýšeným rizikem následné rezistence na entekavir bez ohledu na stupeň onemocnění jater; virologický průlom může být spojen se závažnými klinickými komplikacemi základního onemocnění jater u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater. s dekompenzovaným onemocněním jater a HBV rezistentním na lamivudin, kombinované použití entekaviru plus druhého antivirotika (které nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem nebo entekavirem) by mělo být upřednostňováno před monoterapií entekavirem.
Pediatrická populace: Nižší míra virologické odpovědi (HBV DNA
Transplantace jater: Před a během léčby entekavirem u příjemců transplantace jater, kteří dostávají cyklosporin nebo takrolimus, je třeba pečlivě vyhodnotit renální funkce (viz bod 5.2).
Souběžná infekce hepatitidou C nebo D: Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u pacientů současně infikovaných viry hepatitidy C nebo D.
Pacienti souběžně infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) / HBV, kteří nedostávají souběžnou antiretrovirovou léčbu: entekavir nebyl hodnocen u pacientů souběžně infikovaných HIV / HBV, kteří nedostávali souběžně účinnou léčbu HIV. Nástup rezistence na HIV byl pozorován při použití entekaviru k léčbě chronické infekce hepatitidou B. u pacientů infikovaných HIV, kteří nedostávali vysoce aktivní antiretrovirovou terapii ( HAART) (viz bod 5.1). Léčba entekavirem by proto neměla být používána u pacientů souběžně infikovaných HIV / HBV, kteří nejsou léčeni přípravkem HAART. Entecavir nebyl studován pro léčbu infekce HIV a pro toto použití se nedoporučuje.
Pacienti souběžně infikovaní HIV / HBV, kteří jsou souběžně léčeni antiretrovirotiky: entekavir byl studován u 68 dospělých infikovaných současně HIV / HBV, kteří dostávali HAART obsahující lamivudin (viz bod 5.1). Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u HIV-infikovaných HBeAg negativních pacientů. O pacientech souběžně infikovaných HIV s nízkým počtem buněk CD4 (buněk / mm3) jsou omezené údaje.
Všeobecné: Pacienti by měli být upozorněni, že nebylo prokázáno, že by léčba entekavirem snižovala riziko přenosu HBV, a proto by měla být nadále přijímána přiměřená opatření.
Laktóza: Jedna 0,5 mg denní dávka tohoto léčivého přípravku obsahuje 120,5 mg laktózy.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. Pro tyto jedince je k dispozici orální roztok Baraclude, který neobsahuje laktózu.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce -
Protože je entekavir eliminován primárně ledvinami (viz bod 5.2), současné podávání s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo soutěží s aktivní tubulární sekrecí, může zvýšit sérové koncentrace obou léčivých přípravků. Kromě lamivudinu, adefovir-dipivoxilu a tenofovir-disoproxil-fumarátu nebyly hodnoceny účinky současného podávání entekaviru s léčivými přípravky, které jsou eliminovány ledvinami nebo ovlivňují funkci ledvin. Pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska nežádoucích účinků, které mohou nastat při současném podávání entekaviru s takovými léčivými přípravky.
Mezi entekavirem a lamivudinem, adefovirem nebo tenofovirem nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce.
Entecavir není substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450 (CYP450) (viz bod 5.2). Lékové interakce přenášené CYP450 proto u entekaviru pravděpodobně nenastanou.
Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
04.6 Těhotenství a kojení -
Ženy ve fertilním věku: Protože potenciální rizika pro vývoj plodu nejsou známa, ženy ve fertilním věku by měly používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství: Neexistují adekvátní studie týkající se použití entekaviru u těhotných žen Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3).
Potenciální riziko pro člověka není známo. Baraclude by neměl být používán během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích entekaviru na přenos HBV z matky na novorozence, a proto by měla být přijata vhodná opatření, aby se zabránilo získávání HBV u novorozenců.
Čas krmení: není známo, zda se entekavir vylučuje do lidského mléka. Dostupné toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování entekaviru do mateřského mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Nelze vyloučit riziko pro děti. Během léčby přípravkem Baraclude by mělo být kojení přerušeno.
Plodnost: Toxikologické studie na zvířatech, kterým byl podáván entekavir, neprokázaly žádný důkaz ztráty plodnosti (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje -
Nebyly provedeny žádné studie schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Častým nežádoucím účinkem, který může zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje, jsou závratě, únava a ospalost.
04.8 Nežádoucí účinky -
na. Shrnutí bezpečnostního profilu
V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater byly nejčastějšími nežádoucími účinky jakékoli závažnosti, s alespoň jedním možným vztahem k entekaviru,: bolest hlavy (9%), únava (6%), závratě (4%) a nauzea ( 3%). Během a po ukončení léčby entekavirem byla hlášena exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4 C. Popis vybraných nežádoucích účinků).
b. Seznam nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na zkušenostech z postmarketingového sledování a na čtyřech klinických studiích, ve kterých bylo 1720 pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B a kompenzovaným onemocněním jater léčeno dvojitě zaslepeným způsobem entekavirem (n = 862) nebo lamivudinem. (N = 858) až 107 týdnů (viz bod 5.1). V těchto studiích byly bezpečnostní profily, včetně změn v laboratorních parametrech, podobné pro entekavir 0,5 mg jednou denně (679 nukleosidově naivních HBeAg pozitivních nebo negativních pacientů po medián 53 týdnů), entekavir 1 mg jednou denně (183 refrakterních na lamivudin pacienti léčeni mediánem 69 týdnů) a lamivudinem.
Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou entekavirem, jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů. Frekvence je definována jako velmi častá (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
Poruchy imunitního systému: vzácné: anafylaktoidní reakce
Psychiatrické poruchy: časté: nespavost
Poruchy nervového systému: časté: bolest hlavy, závratě, ospalost
Gastrointestinální poruchy: časté: zvracení, průjem, nevolnost, dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest časté: zvýšení transamináz
Poruchy kůže a podkožní tkáně: méně časté: vyrážka, alopecie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: časté: únava
Byly hlášeny případy laktátové acidózy, často spojené s jaterní dekompenzací, jinými závažnými zdravotními stavy nebo expozicí léku (viz bod 4.4).
Léčba po 48 týdnech: Pokračující léčba entekavirem po střední dobu 96 týdnů neprokázala žádné nové bezpečnostní signály.
C. Popis vybraných nežádoucích účinků
Abnormality laboratorních testů: V klinických studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy mělo 5% zvýšení ALT> 3násobek výchozích hodnot a 2násobek pacientů oproti výchozím hodnotám spolu s celkovým bilirubinem> 2násobné limity vyšší než normální (horní hranice normálu, ULN ) a> 2násobek výchozích hodnot. Hladiny albuminové amylázy> 3násobek výchozí hodnoty u 2%, hladiny lipázy> 3násobek výchozí hodnoty u 11% a krevních destiček
V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin měla 4% zvýšení ALT> 3násobek výchozí hodnoty a 2násobek procenta výchozí hodnoty spolu s celkovým bilirubinem> 2krát ULN a> 2krát ve srovnání s výchozími hodnotami. Hladiny amylázy> 3násobek výchozí hodnoty se vyskytly u 2% pacientů, hladiny lipázy> 3násobek výchozí hodnoty u 18% a krevních destiček
Vzplanutí při léčbě: Ve studiích pacientů bez předchozí léčby nukleosidy došlo během léčby u 2 % pacientů léčených entekavirem ke zvýšení ALT> 10krát ULN a> 2násobek výchozí hodnoty oproti 4 % pacientů léčených lamivudinem. Ve studiích pacientů refrakterních na lamivudin došlo během léčby u 2% pacientů léčených entekavirem ke zvýšení ALT> 10krát ULN a> 2násobek výchozí hodnoty oproti 11% pacientů léčených lamivudinem. U pacientů léčených entekavirem došlo ke zvýšení ALT během léčby průměrná doba do elevace 4 až 5 týdnů, obvykle odezněla při pokračující léčbě a ve většině případů byla spojena se sníženou virovou zátěží ≥ 2 log10 / ml, která předcházela nebo se shodovala se zvýšením ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater.
Exacerbace po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byly hlášeny u pacientů, kteří přerušili léčbu virem hepatitidy B, včetně léčby entekavirem (viz bod 4.4). Nukleosidy, 6% pacientů léčených entekavirem a 10% pacientů léčených lamivudinem Zvýšení ALT (> 10krát ULN a> 2krát referenční hodnoty [minimální hodnoty na počátku nebo měření při „poslední podané dávce]) během sledování po léčbě. U pacientů dosud neléčených nukleosidy léčených entekavirem měla zvýšení ALT průměrnou dobu do zvýšení 23 - 24 týdnů a 86% (24/28) zvýšení ALT se vyskytlo u HBeAg negativních pacientů.Ve studiích pacientů refrakterních na lamivudin mělo sledování pouze omezený počet pacientů, 11% pacientů léčených entekavirem a u žádného z pacientů léčených lamivudinem nedošlo během sledování po léčbě ke zvýšení ALT.
V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, pokud pacienti dosáhli prespecifické odpovědi. Pokud je léčba ukončena bez ohledu na odpověď na terapii, může být rychlost zvýšení ALT po léčbě vyšší.
d. Pediatrická populace
Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku 2 až 8 let je založena na dvou probíhajících klinických studiích u chronicky infikovaných subjektů s HBV; farmakokinetická studie fáze 2 (studie 028) a studie fáze 3 (studie 189). Tyto studie zahrnovaly 173 HBeAg pozitivních subjektů, kteří nikdy předtím nebyli léčeni nukleosidy a byli léčeni entekavirem průměrně po dobu 60 týdnů. Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických subjektů léčených entekavirem byly v souladu s těmi, které byly pozorovány v klinických studiích entekaviru u dospělých (viz Souhrn bezpečnostního profilu a bod 5.1).
A. Další speciální populace
Zkušenosti u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater: Bezpečnostní profil entekaviru u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater byl hodnocen v randomizované, otevřené srovnávací studii, ve které byli pacienti léčeni entekavirem 1 mg / den (n = 102) o adefovir dipivoxil 10 mg / den (n = 89) (studie 048). Ve srovnání s nežádoucími účinky hlášenými v této části b. Seznam nežádoucích účinků„u pacientů léčených entekavirem byl do 48. týdne pozorován„ další nežádoucí účinek [snížení hladiny bikarbonátu v krvi (2%)]. Kumulativní míra úmrtnosti v průběhu studie byla 23% (23/102) a příčiny úmrtí obecně souviselo s játry, jak se u této populace očekávalo. Kumulativní míra hepatocelulárního karcinomu (HCC) v průběhu studie byla 12% (12/102). Závažné nežádoucí účinky byly obecně související s játry s kumulativní frekvencí v průběhu studie o 69% Pacienti s vysokým skóre CTP na počátku měli zvýšené riziko vzniku závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Abnormální laboratorní testy: Mezi pacienty s dekompenzovaným onemocněním jater léčených entekavirem do 48. týdne žádný neměl zvýšení ALT> 10krát horní hranici normálu (ULN) a> 2krát vyšší než výchozí hodnota, el „1% pacientů mělo zvýšení ALT> 2krát základní hodnota spolu s celkovým bilirubinem> 2krát vyšší než horní hranice normálu (ULN) a> 2krát vyšší než výchozí hodnota.
Zkušenosti u pacientů souběžně infikovaných HIV: Bezpečnostní profil entekaviru u omezeného počtu pacientů souběžně infikovaných HIV / HBV podstupujících léčbu HAART (vysoce aktivní antiretrovirová terapie) byl podobný bezpečnostnímu profilu monoinfikovaných pacientů s HBV (viz bod 4.4) ).
Pohlaví / věk: Nebyl zjevný rozdíl v bezpečnostním profilu entekaviru z hlediska pohlaví (≈ 25% žen v klinických studiích) nebo věku (≈ 5% pacientů> 65 let).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků.
04.9 Předávkování -
Existují omezené zprávy o předávkování entekavirem u pacientů. Zdraví jedinci, kteří dostávali až 20 mg / den po dobu 14 dnů a jednotlivé dávky až do 40 mg, neměli žádné neočekávané nežádoucí účinky. V případě předávkování by měl být pacient sledován z hlediska známek toxicity a měla by mu být poskytnuta odpovídající standardní podpůrná léčba.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémové použití, nukleosidy a nukleotidy inhibitory reverzní transkriptázy
ATC kód: J05AF10
Mechanismus účinku: entekavir, nukleosidový analog guanosinu aktivního proti polymerázě HBV, je účinně fosforylován na formu aktivního trifosfátu (TP), která má intracelulární poločas rozpadu 15 hodin. Soutěží se s přírodním substrátem deoxyguanosin TP, entecavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity virové polymerázy: aktivaci HBV polymerázy, reverzní transkripci negativního řetězce DNA vycházející z pregemonické messengerové RNA a syntézu pozitivního řetězce HBV DNA. Ki entecaviru-TP pro HBV DNA polymerázu je 0,0012 mcM. Entecavir-TP je slabým inhibitorem buněčné DNA polymerázy α, β a δ s hodnotami Ki 18 až 40 mcM. Kromě toho vysoké expozice entekaviru nemají významné nepříznivé účinky na y polymerázy nebo mitochondriální syntézu DNA na buňky HepG2 (Ki> 160 mcM).
Antivirová aktivita: entekavir inhiboval syntézu HBV DNA (50% redukce, EC50) při koncentraci 0,004 μM v lidských buňkách HepG2 transinfikovaných divokým typem HBV. Střední hodnota EC50 pro entekavir proti LVDr HBV (rtL 180M a rtM204V) byla 0,026 μM (rozmezí 0,010 - 0,059 μM) Rekombinantní viry se substitucemi rtN236T nebo rtA181V rezistentními na adefovir zůstaly plně citlivé na entekavir.
Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti laboratornímu panelu a klinickým izolátům HIV-1 provedená pomocí různých buněk a metod poskytla hodnoty EC50 v rozmezí od 0,026 do> 10 μM; nejnižší hodnoty EC50 byly pozorovány v testu Nízké hladiny byl použit virus. V buněčné kultuře entekavir vybral substituci M184I v mikromolárních koncentracích, což potvrzuje inhibiční tlak entekaviru ve vysokých koncentracích. HIV varianty obsahující substituci M184V vykazovaly ztrátu citlivosti na entekavir (viz bod 4.4).
V kombinovaném testu HBV v buněčné kultuřeabakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir nebo zidovudin nebyly antagonisty anti-HBV aktivity entekaviru ve velkém procentu koncentrací. V antivirovém testu HIV entekavir v mikromolárních koncentracích nebyl antagonistou aktivity proti HIV v buněčné kultuře z těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.
Rezistence v buněčné kultuře: vzhledem k divokému typu HBV viry LVDr obsahující substituce rtM204V a rtL180M v rámci reverzní transkriptázy vykazují 8násobné snížení citlivosti na entekavir. Začlenění dalších substitucí aminokyselin rtT184, rtS202 a / nebo rtM250 způsobuje sníženou citlivost na entekavir v buněčné kultuře. Substituce pozorované u klinických izolátů (rtT184A, C, F, G, I, L, M nebo S; rtS202 C, G nebo I; a / nebo rtM250I, L nebo V) vedly k další 16- až 741násobný pokles citlivosti na entekavir ve srovnání s virem divokého typu. Jediná substituce ETVr (rezistence na entekavir) rtT184, rtS202 a rtM250 mají pouze mírný účinek na citlivost na entekavir a nebyly pozorovány při absenci LVDr substituce (rezistence na lamivudin) u více než 1 000 vzorků pacientů. Rezistence je zprostředkována sníženou inhibiční vazbou na narušenou inv Řady HBV a rezistentní HBV vykazují sníženou replikační kapacitu v buněčné kultuře.
Klinické zkušenosti: Prokázání přínosu je založeno na histologických, virologických, biochemických a sérologických reakcích po 48 týdnech léčby v aktivních kontrolovaných klinických studiích s 1 633 dospělými s chronickou infekcí hepatitidy B, důkazem replikace viru a kompenzovaným onemocněním jater. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v kontrolované klinické studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným onemocněním jater a v klinické studii u 68 pacientů infikovaných současně HBV a HIV.
Ve studiích s pacienty s kompenzovaným onemocněním jater bylo histologické zlepšení definováno jako ≥ 2bodové snížení Knodellova nekro-zánětlivého indexu oproti výchozím hodnotám, aniž by došlo ke zhoršení skóre Knodellovy fibrózy. Odpovědi u pacientů s výchozím bodem jednoho skóre Knodellovy fibrózy 4 (cirhóza) byly srovnatelné se všemi odpovědi na všechna opatření účinnosti (všichni pacienti měli kompenzované onemocnění jater). Vysoká základní skóre indexu histologické aktivity (HAI) Knodell (> 10) byla spojena s větším histologickým zlepšením u pacientů dosud neléčených nukleosidy. 9,0 log 10 kopií / ml bylo spojeno s vysokou mírou virologické odpovědi (48. týden HBV DNA
Zkušenosti u pacientů dosud neléčených nukleosidy s kompenzovaným onemocněním jater: Výsledky 48týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií porovnávajících entekavir (ETV) a lamivudin (LVD) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů jsou uvedeny v následující tabulce:
* hodnota p vs. lamivudin
pacienti s hodnotitelnou histologií na počátku (výchozí Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)
b primární cíl
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií / ml)
Zkušenosti u pacientů žáruvzdorný na lamivudin s kompenzovaným onemocněním jater: Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii lamivudin-refrakterních HBeAg pozitivních pacientů, u 85% pacientů s mutacemi LVDr na počátku, byli pacienti užívající lamivudin při vstupu do studie převedeni na entekavir 1 mg jednou denně, bez období vymývání nebo překrývání ( n = 141), nebo pokračuje lamivudinem 100 mg jednou denně (n = 145). Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v tabulce níže.
* hodnota p vs. lamivudin
pacienti s hodnotitelnou histologií na počátku (výchozí Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)
b primární cíl
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií / ml)
Výsledky po 48 týdnech léčby:
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo během druhého roku léčby splněna před specifická kritéria odpovědi. Kritériem odpovědi byla virologická suprese HBV (HBV DNA
Pacienti nikdy nebyli léčeni nukleosidy:
HBeAg pozitivní (studie 022): léčba entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 354) vedla kumulativní míře odpovědi 80% pro HBV DNA
Na konci dávkování mělo HBV DNA mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), 81% z 243 pacientů léčených entekavirem a 39% ze 164 pacientů léčených lamivudinem.
HBeAg negativní (studie 027): Léčba entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 325) vedla kumulativní míře odpovědi 94% pro HBV DNA
U 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo HBV DNA 96% pacientů léčených entekavirem a 64% pacientů léčených lamivudinem na konci dávkování
U pacientů, kteří reagovali na protokol, bylo kritérium odpovědi zachováno po dobu až 24 týdnů sledování po léčbě u 75 % (83/111) pacientů, kteří reagovali na léčbu entekavirem, a to až k 73 % (68/93) z těchto pacientů. kteří odpověděli na léčbu lamivudinem ve studii 022 a 46% (131/286) těch, kteří odpověděli na entekavir, oproti 31% (79/253) těch, kteří odpověděli na léčbu lamivudinem ve studii 027. Do 48 týdnů po sledování po na konci léčby ztratil značný počet HBeAg negativních pacientů odpověď.
Výsledky jaterní biopsie: 57 pacientů z klíčových studií provedených u pacientů dosud neléčených nukleosidy 022 (HBeAg pozitivní) a 027 (HBeAg negativní), zapsaných do studie převalit se dlouhodobě byli hodnoceni na dlouhodobých jaterních histologických výsledcích. V pivotních studiích bylo dávkování entekaviru 0,5 mg denně (průměrná expozice 85 týdnů) a v pivotní studii převalit se 1 mg denně (průměrná expozice 177 týdnů) a původně 51 pacientů ve studii převalit se dostávali také lamivudin (medián trvání 29 týdnů). Z těchto pacientů mělo 55/57 (96%) histologické zlepšení, jak je definováno výše (viz výše), a 50/57 (88%) snížilo skóre Ishakovy fibrózy ≥ 1 bod. U pacientů s výchozím skóre Ishakovy fibrózy ≥ 2, 25/43 (58%) vykázalo pokles o ≥ 2 body. U všech pacientů (10/10) s výchozí fibrózou nebo pokročilou cirhózou (Ishakovo skóre fibrózy 4, 5 nebo 6) došlo k poklesu o ≥ 1 bod (medián poklesu od výchozí hodnoty byl 1, 5 bodu). V době dlouhodobé biopsie měli všichni pacienti HBV DNA
Žáruvzdorné materiály na lamivudin:
Pozitivní na HBeAg (studie 026): Léčba entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 141) vedla k 30% kumulativní míře odpovědi na konverzi HBeAg HBe DNA v séru.
U 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě entekavirem po 52 týdnech (medián 96 týdnů), došlo u 40% pacientů k HBV DNA
Věk / pohlaví:
U entekaviru nebyl zjevný rozdíl v účinnosti, pokud jde o rozdíly v pohlaví (≈ 25% žen v klinických studiích) nebo věku (≈ 5% pacientů> 65 let).
Zvláštní populace
Pacienti s dekompenzovaným onemocněním jater: Ve studii 048 dostával 191 pacientů s HBeAg pozitivní nebo negativní chronickou infekcí HBV as prokázanou jaterní dekompenzací, definovanou jako CTP skóre 7 nebo vyšší, entekavir 1 mg jednou denně nebo adefovir dipivoxil 10 mg jednou denně. Pacienti nikdy nebyli léčeni HBV nebo již byli předléčeni (s výjimkou předúpravy entekavirem, adefovir -dipivoxilem nebo tenofovir -disoproxil -fumarátem). Na začátku měli pacienti průměrné skóre CTP 8,59 a 26% pacientů bylo CTP třídy C. Průměrný model pro skóre stadia onemocnění jater (MELD) na počátku byl 16,23. Průměrná koncentrace HBV DNA v séru podle PCR byla 7,83 log 10 kopií / ml a průměrná koncentrace ALT v séru byla 100 U / l; 54% pacientů mělo pozitivní HBeAg a 35% pacientů mělo substituce LVDr na Entecaviru lepší než adefovir dipivoxil v primárním koncovém bodě účinnosti hodnotícím průměrné změny od výchozí hodnoty v koncentraci DNA HBV v séru pomocí PCR ve 24. týdnu. Výsledky z vybraných koncových bodů studie ve 24. a 48. týdnu jsou uvedeny v tabulce.
test Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 kopií / ml).
bNC = F (pacient, který nedokončil = selhání), znamená, že léčba byla ukončena před týdnem analýzy, včetně důvodů, jako je úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí příhody, nedostatečné dodržování / ztráta sledování, považovány za selhání (např. HBV DNA ≥ 300 kopií / ml)
cNC = M (pacienti nedokončeni = chybí)
d Definováno jako snížení nebo žádná změna skóre CTP oproti výchozí hodnotě
eMean MELD skóre na počátku bylo 17,1 pro ETV a 15,3 pro adefovir dipivoxil.
f Jmenovatelem je počet pacientů s abnormálními hodnotami na počátku.
* str
ULN = horní mez normy, LLN = dolní mez normy.
Čas do nástupu HCC nebo úmrtí (podle toho, co nastalo dříve) byl srovnatelný ve dvou léčebných skupinách; kumulativní míry úmrtnosti v průběhu studie byly 23% (23/102) a 33% (29/89) u pacientů léčených entekavirem a adefovir -dipivoxilem, a kumulativní míry HCC v průběhu studie byly 12 % (12/102) a 20% (18/89) pro entekavir a adefovir dipivoxil.
U pacientů s výchozími náhradami LVDr je procento pacientů s HBV DNA
Pacienti souběžně infikovaní HIV / HBV souběžně léčeni HAART: Studie 038 zahrnovala 67 HBeAg pozitivních a 1 HBeAg negativních pacientů současně infikovaných HIV. Pacienti vykazovali stabilní, kontrolovaný HIV (placebo placeba HIV (n = 17) po dobu 24 týdnů, po nichž následovalo dalších 24 týdnů, kdy byl všem pacientům podáván entekavir. Po 24 týdnech bylo snížení virové zátěže HBV významně vyšší. U entekaviru (-3,65) vs nárůst o 0,11 log10 kopií / ml). U pacientů původně zařazených k léčbě entekavirem byla redukce HBV DNA po 48 týdnech -4,20 log10 kopií / ml, normalizace ALT se objevila u 37% pacientů s abnormalitami ALT na počátku a nikdo nedosáhl sérokonverze HBeAg.
Pacienti souběžně infikovaní HIV / HBV, kteří nejsou současně s léčbou HAART: entekavir nebyl hodnocen u pacientů souběžně infikovaných HIV / HBV, kteří nedostávali souběžnou účinnou léčbu HIV. U pacientů souběžně infikovaných HIV / HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez HAART, bylo hlášeno snížení HIV RNA. V některých případech byl pozorován výběr varianty HIV M184V, což může mít důsledky pro výběr režimů HAART, které může pacient v budoucnu užívat. Entekavir by proto neměl být u tohoto typu populace používán kvůli potenciálu rozvoje odolnost vůči HIV (viz bod 4.4).
Transplantace jater: Bezpečnost a účinnost entecaviru 1 mg jednou denně byla hodnocena v jednoramenné studii u 65 pacientů, kteří podstoupili transplantaci jater kvůli komplikacím chronické infekce HBV a prokázali kavkazskou a 37% asijskou HBV DNA, průměrně 49 let: 89% pacientů bylo v době transplantace HBeAg-negativních. Ze 61 pacientů, u nichž byla hodnocena účinnost (dostávali entekavir po dobu nejméně 1 měsíce), 60 také dostalo imunoglobulin proti hepatitidě B (HBIg) jako součást režimu transplantační profylaxe. těchto 60 pacientů, 49 bylo léčeno HBIg déle než 6 měsíců. V týdnu 72 po transplantaci nevykázal žádný z 55 pozorovaných případů reaktivaci virové replikace [definováno jako HBV DNA ≥ 50 IU / ml (přibližně 300 kopií / ml)] a u zbývajících 6 vyloučených pacientů nebyla hlášena žádná virologická reaktivace HBV. Všech 61 pacientů vykázalo ztrátu HBsAg po transplantaci a 2 z nich se stali HBsAg pozitivními při zachování nedetekovatelných hladin HBV DNA (
Pediatrická populace: Studie 189 je pokračující studií založenou na účinnosti a bezpečnosti entekaviru, zahrnující 180 dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let, dříve neléčených nukleosidy a trpících chronickou hepatitidou B s HBeAg pozitivním, kompenzovaným onemocněním jater a zvýšeným ALT Subjekty byly randomizovány (2: 1) k léčbě zaslepeným entekavirem od 0,015 mg / kg do 0,5 mg / den (N = 120) nebo placeba (N = 60). Randomizace byla stratifikována podle věkové skupiny (2 až 6 let) ;> 6 až 12 let; a> 12 až
24% (20/82) subjektů ve skupině s entekavirem a 2% (1/41) subjektů ve skupině s placebem splnilo hlavní cílový parametr. Po 48 týdnech 46% (38/82) subjektů dostávajících entekavir a 2% (1/41) subjektů dostávajících placebo dosáhlo hodnot HBV DNA
Ve 2 pediatrických studiích (studie 028 a 189) bylo 110 pacientů, kteří dostávali entekavir po dobu až 48 týdnů, monitorováno na rezistenci. Genotypová hodnocení byla provedena u všech pacientů, kteří měli virologický průlom nebo HBV DNA ≥ 50 IU / ml po 48 týdnech nebo kteří léčbu přerušili předčasně. Nebyla identifikována žádná substituce aminokyselin spojená s rezistencí na entekavir.
Klinická rezistence: Pacienti původně léčeni v klinických studiích entekavirem 0,5 mg (dosud neléčený nukleosidy) nebo 1,0 mg (refrakterní na lamivudin) a 24týdenním měřením DNA HBV pomocí PCR během léčby nebo po ní byli sledováni na rezistenci. studie až 240 týdnů, u pacientů dosud neléčených nukleosidy, byl genotypový důkaz substitucí ETVr u rtT184, rtS202 nebo rtM250 identifikován u 3 pacientů užívajících entekavir, z nichž 2 také měli virologický průlom (viz tabulka). Tyto substituce byly pozorovány pouze za přítomnosti LVDr substitucí (rtM204V a rtL180M).
a Výsledky odrážejí použití 1 mg dávky entekaviru u 147 ze 149 pacientů ve 3. roce, u všech pacientů ve 4. a 5. roce a kombinovaná terapie entekavirem a lamivudinem (po níž následuje dlouhodobá léčba entekavirem) pro medián 20 týdnů u 130 ze 149 pacientů ve 3. roce a po dobu 1 týdne u 1 ze 121 pacientů ve 4. roce ve studii převrácení.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA při léčbě pomocí PCR po dobu 24 týdnů nebo až 58 týdnů (rok 1), po 58 týdnech až 102 týdnech (rok 2), po 102 týdnech až 156 týdnů (rok 3 ), po 156 týdnech až 204 týdnech (rok 4) nebo po 204 týdnech až 252 týdnech (rok 5).
cPacienti, kteří také měli náhradu LVDr.
zvýšení o ≥ 1 log10 nad nejnižší hodnotu v HBV DNA pomocí PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci okénkového časového bodu.
Substituce ETVr (kromě substitucí LVDr rtM204V / I ± rtL180M) byly na počátku pozorovány u izolátů od 10/187 (5%) pacientů refrakterních na lamivudin léčených entekavirem a sledovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může tyto substituce rezistence vybrat a že mohou existovat s nízkou frekvencí před léčbou entekavirem. Během 240 týdnů došlo u 3 z 10 pacientů k virologickému odrazu (zvýšení o ≥ 1 log10 nad nejnižší hodnotu). Nástup rezistence na entekavir ve studiích pacientů refrakterních na lamivudin během 240 týdnů je shrnut v následující tabulce.
a Výsledky odrážejí použití kombinované terapie entekavirem a lamivudinem (následovanou dlouhodobou léčbou entekavirem) po dobu 13 týdnů u 48 z 80 pacientů ve 3leté studii, medián 38 týdnů u 10 z 52 pacientů ve 4 -roční a 16týdenní studie u 1 z 33 pacientů v 5leté studii převrácení.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA během léčby pomocí PCR v období 24 týdnů až 58 týdnů (rok 1), po 58 týdnech až 102 týdnech (rok 2), po 102 týdnech až 156 týdnech (rok 3), po 156 týdnech až 204 týdnech (rok 4) nebo po 204 týdnech až 256 týdnech (rok 5).
cPacienti, kteří také měli náhradu LVDr.
zvýšení o ≥ 1 log10 nad nejnižší hodnotu v HBV DNA pomocí PCR, potvrzeno následnými měřeními nebo na konci okénkového časového bodu.
eEmergence odolnosti vůči ETV každý rok; virologický odskok / rok.
Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s HBV DNA
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Vstřebávání: entekavir je rychle absorbován s vrcholovými plazmatickými koncentracemi mezi 0,5 a 1,5 hodinami. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Na základě vylučování původního léčiva močí se biologická dostupnost odhaduje na nejméně 70%. Po opakovaném dávkování 0,1 až 1 mg dochází k úměrnému zvýšení hodnot Cmax a AUC. Ustáleného stavu je dosaženo mezi 6 a 10 dny po dávkování jednou denně s ≈ 2násobkem doby akumulace. Ustálený stav Cmax a Cmin je 4,2 a 0,3 ng / ml pro dávku 0,5 mg, respektive 8,2 a 0,5 ng / ml pro dávku 1 mg. Tablety a perorální roztok byly u zdravých subjektů ekvivalentní; obě farmaceutické formy lze tedy zaměnit.
Podání 0,5 mg entekaviru se standardním jídlem s vysokým obsahem tuku (945 kcal, 54,6 g tuku) nebo lehkým jídlem (379 kcal, 8,2 g tuku) mělo za následek minimální zpoždění absorpce (1 - 1,5 hodiny na plný žaludek vs. 0,75 hodiny na prázdný žaludek), pokles Cmax o 44 - 46% a pokles AUC o 18 - 20%. Snížení Cmax a AUC s jídlem není považováno za klinicky významné u pacientů dosud neléčených nukleosidy, ale může ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na lamivudin (viz bod 4.2).
Rozdělení: Odhadovaný distribuční objem entekaviru je vyšší než celková tělesná voda. Vazba na plazmu na proteiny lidského séra in vitro è ≈ 13%.
Biotransformace: entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymatického systému CPYP450. Po podání 14C-entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a menší množství metabolitů fáze II, glukuronidu a jeho sulfátových konjugátů.
Odstranění: entekavir je eliminován převážně ledvinami s vymočením nezměněného léčiva močí v ustáleném stavu přibližně 75% dávky. Renální clearance je nezávislá na dávce a pohybuje se od 360 do 471 ml / min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak zřetelnou tubulární sekrecí. Po dosažení maximálních hladin se plazmatická koncentrace entekaviru snížila bi-exponenciálně s terminálním eliminačním poločasem ≥ 128-149 hodin. Pozorovaný akumulační index léčiva je ≈ 2krát při jednorázovém denním dávkování, což naznačuje účinný akumulační poločas přibližně 24 hodin.
Onemocnění jater: Farmakokinetické parametry u pacientů se středně závažným až závažným onemocněním jater jsou podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.
Selhání ledvin: Clearance entecaviru klesá se snižující se clearance kreatininu.Při 4hodinové hemodialýze bylo odstraněno ≈ 13% dávky a 0,3% bylo odstraněno pomocí CAPD. Farmakokinetické údaje entekaviru po jednorázové dávce 1 mg (u pacientů bez chronické infekce hepatitidou B) jsou uvedeny v následující tabulce:
Transplantace jater: Expozice entekaviru u pacientů infikovaných HBV, kteří podstoupili transplantaci jater, kteří dostávali stabilní dávku cyklosporinu A nebo takrolimu (n = 9), byla ≥ 2krát vyšší než expozice u zdravých subjektů s normální funkcí ledvin. Zhoršená funkce ledvin přispěla ke zvýšení expozice entekaviru u těchto pacientů (viz bod 4.4).
Sex: AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, kvůli rozdílům ve funkci ledvin a hmotnosti.Po úpravách rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyly žádné rozdíly v expozici mezi muži a ženami.
Senioři: Účinek na věk ve farmakokinetice entekaviru byl hodnocen porovnáním starších subjektů s věkovým rozsahem 65 až 83 let (průměrný věk u žen 69 let, u mužů 74) s mladými subjekty ve věkovém rozmezí 20 a 40 let (průměrný věk u žen 29 let, u mužů 25). AUC byla o 29% vyšší u starších osob než u mladých subjektů, zejména kvůli rozdílům ve funkci ledvin a hmotnosti.Po úpravách o rozdíly v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti vykazovaly starší subjekty vyšší AUC.vysoké o 12,5% mladých subjektů . Populační farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve věku 16 až 75 let neprokázala, že věk významně ovlivňuje farmakokinetiku entekaviru.
Závod: Analýza populační farmakokinetiky neprokázala, že rasa významně ovlivňuje farmakokinetiku entekaviru, ale závěry lze vyvodit pouze pro kavkazské a asijské skupiny, protože subjektů z jiných kategorií bylo příliš málo.
Pediatrická populaceFarmakokinetické fáze entekaviru v ustáleném stavu byly hodnoceny (studie 028) u HBeAg pozitivních pediatrických subjektů ve věku 2 až 18 let s kompenzovaným onemocněním jater, z nichž 24 nebylo nikdy léčeno nukleosidy a 19 bylo dříve léčeno lamivudinem. Expozice entekaviru u subjektů dosud neléčených nukleosidy, kteří dostávali denní dávku entekaviru 0,015 mg / kg až do maximální dávky 0,5 mg, byla podobná expozici dosažené u dospělých, kteří dostávali denní dávku 0,5 mg. Cmax, AUC (0-24) a Cmin u těchto subjektů byly 6,31 ng / ml, 18,33 ng h / ml, respektive 0,28 ng / ml.
Expozice entekaviru u subjektů dříve léčených lamivudinem, kteří dostávali denní dávku entekaviru 0,030 mg / kg až do maximální dávky 1,0 mg, byla podobná expozici dosažené u dospělých, kteří dostávali denní dávku 1,0 mg. Cmax, AUC (0-24) a Cmin u těchto subjektů byly 14,48 ng / ml, 38,58 ng h / ml, respektive 0,47 ng / ml.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti -
V toxikologických studiích s opakovanou dávkou u psů "byl pozorován reverzibilní perivaskulární zánět centrálního nervového systému. Tento zánět však nebyl detekován při dávkách 9 a 10krát vyšších než u lidí (při podávání dávek 0,5 a 1 mg)" nenastalo ve studiích opakovaných dávek u jiných druhů, včetně opic léčených entekavirem denně po dobu 1 roku v dávkách ≥ 100násobek dávek podávaných lidem.
V reprodukčních toxikologických studiích, ve kterých byl zvířatům podáván entekavir po dobu 4 týdnů, nebyla při vysokých dávkách u samců ani samic potkanů pozorována žádná ztráta plodnosti. Změny ve varlatech (seminiferní tubulární degenerace) byly pozorovány v toxikologických studiích s opakovanými dávkami u hlodavců a psů při dávkách ≥ 26násobek dávek podávaných lidem. Změny ve varlatech nebyly pozorovány v roční studii na opicích. U březích potkanů a králíků, kterým byl podáván entekavir, žádná skutečná úroveň embryotoxicity nebo toxicity pro matku neodpovídala dávkám ≥ 21násobku dávek podávaných lidem. Při vysokých dávkách byly u potkanů pozorovány následující účinky: toxicita pro matku, embryofetální toxicita (resorpce), snížení tělesné hmotnosti plodu,
ocas a obratle, snížená osifikace (obratlů, koster a falangů) a extra bederní obratle. Při vysokých dávkách byly u králíků pozorovány následující účinky: embryofetální toxicita (resorpce), snížená osifikace (hyoidní kosti), nárůst případů 13. žebra. U potomků nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky.V samostatné studii, ve které byl entekavir podáván v dávce 10 mg / kg gravidním a kojícím samicím potkanům, byla pozorována jak fetální expozice entekaviru, tak sekrece entekaviru v mléce. U mladistvých potkanů léčených entekavirem od čtvrtého do osmdesátého dne postnatálně byla během období zotavení (110-114 postnatálních dnů) pozorována mírně snížená reakce na akustické podněty, ale ne během období podávání při hodnotách AUC ≥ 92krát vyšších než u lidí v dávce 0,5 mg nebo ekvivalentní pediatrické dávce. Vzhledem k rozpětí expozice je tento nález považován za klinicky nepravděpodobný.
Genotoxicita nebyla pozorována ani testem Amesovy mikrobiální mutagenity, testem genové mutace savčích buněk, ani testem transformace embryonálních buněk syrského křečka. Studie mikrojádra i studie opravy DNA u potkanů byly negativní. Entecavir byl klastogenní v kulturách lidských lymfocytů v koncentracích podstatně vyšších, než jaké byly dosaženy v klinickém prostředí.
Ve dvouletých studiích kancerogenity: u samců myší zvýšené případy plicních nádorů při dávkách ≥ 4 a ≥ 2násobek dávek u lidí při dávkách 0,5 mg, respektive 1 mg. Vývoju nádoru předcházela proliferace pneumocytů v plicích, která však nebyla pozorována u potkanů, psů nebo opic, což naznačuje, že klíčová událost ve vývoji rakoviny plic u myší je pravděpodobně druhově specifická. při dlouhodobém podávání byly pozorovány následující účinky: nárůst případů jiných typů nádorů včetně mozkového gliomu u samců a samic potkanů, rakoviny jater u samců myší, benigních vaskulárních nádorů u samic myší a adenomů a karcinomů jater u samice krys. Přesný účinek na hladiny však nelze stanovit. Predikce takových pozorování u lidí není známa.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE -
06.1 Pomocné látky -
Jádro tabletu:
krospovidon
monohydrát laktózy
stearát hořečnatý
mikrokrystalická celulóza
povidon
Potah tablety:
oxid titaničitý
hypromelóza
makrogol 400
Polysorbát 80 (E433)
06.2 Nekompatibilita “-
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti “-
2 roky
06.4 Zvláštní opatření pro uchovávání -
Blistr:
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C. Uchovávejte v původní krabici.
Láhve:
Uchovávejte při teplotě do 25 ° C. Láhev uchovávejte těsně uzavřenou.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení -
Každý box obsahuje:
§ 30 x 1 potahovaná tableta; 3 blistry po 10 x 1 potahované tabletě, každý Alu / Alu perforovaný jednodávkový blistr, nebo:
§ 90 x 1 potahovaná tableta; 9 blistrů po 10 x 1 potahovaná tableta, každý Alu / Alu perforovaný jednodávkový blistr
Lahvička z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem z polypropylenu, obsahující 30 potahovaných tablet. Každá krabička obsahuje jednu láhev.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení a typy obalů.
06.6 Návod k použití a zacházení -
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL „ROZHODNUTÍ O REGISTRACI“ -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Business Park Uxbridge
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO -
Blistr: EU/1/06/343/003
037221076
EU/1/06/343/006
Láhev: EU/1/06/343/001
037221052
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE -
Datum první registrace: 26. června 2006
Datum posledního obnovení: 26. června 2011
10.0 DATUM REVIZE TEXTU -
D.CCE, srpen 2014