Účinné látky: dipyridamol, kyselina acetylsalicylová
AGGRENOX 200 mg + 25 mg tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním
Indikace Proč se používá Aggrenox? K čemu to je?
FARMAKOTERAPEUTICKÁ KATEGORIE
Antitrombotika, protidestičková činidla - kombinace dipyridamolu / kyseliny acetylsalicylové.
TERAPEUTICKÉ INDIKACE
Prevence cévní mozkové příhody u pacientů s předchozími přechodnými ischemickými atakami nebo kompletní ischemickou cévní mozkovou příhodou v důsledku trombózy (sekundární prevence).
Kontraindikace Kdy by Aggrenox neměl být používán
- Přecitlivělost na léčivé látky (dipyridamol a kyselina acetylsalicylová), na salicyláty nebo na kteroukoli pomocnou látku.
- Pacienti s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem nebo s poruchou koagulace.
- Těhotenství a kojení: AGGRENOX je obecně kontraindikován v prvním a druhém trimestru těhotenství a během laktace; kontraindikován ve třetím trimestru (viz také „Zvláštní upozornění“).
- Použití tohoto léku je kontraindikováno u dětí a mladých lidí mladších šestnácti let.
- Vzhledem k přítomnosti kyseliny acetylsalicylové je třeba se vyhnout podávání přípravku AGGRENOX pacientům s těžkou renální insuficiencí (rychlost glomerulární filtrace nižší než 10 ml / min) nebo jaterním.
V případě vzácných dědičných stavů, které mohou být neslučitelné s pomocnou látkou léčivého přípravku, je totéž kontraindikováno.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Aggrenox
Varování týkající se kyseliny acetylsalicylové
Vzhledem k přítomnosti kyseliny acetylsalicylové by měl být AGGRENOX používán s opatrností u pacientů s astmatem, alergickou rýmou, nosními polypy, chronickými nebo opakujícími se bolestmi žaludku nebo duodena, renální nebo jaterní insuficiencí nebo nedostatkem glukóza-6-fosfát dehydrogenázy. Před zahájením léčby přípravkem AGGRENOX musí být zajištěno, aby pacient dříve neměl reakce z přecitlivělosti na kyselinu acetylsalicylovou nebo jiná nesteroidní protizánětlivá léčiva.
Kardiovaskulární patologie
Kromě jiných vlastností má dipyridamol vazodilatační účinek. Dipyridamol by měl být používán s opatrností u pacientů se závažným onemocněním koronárních tepen včetně nestabilní anginy pectoris nebo nedávného infarktu myokardu, obstrukce komorového odtoku nebo hemodynamické nestability (např. Městnavé srdeční selhání).
Myasthenia gravis
U pacientů s myasthenia gravis může být nutná změna léčebného režimu, pokud se změní dávkování dipyridamolu (viz „Interakce“).
Dávka kyseliny acetylsalicylové přítomná v přípravku AGGRENOX nebyla studována v sekundární prevenci infarktu myokardu.
Děti a dospívající
Při podávání dětem existuje možná souvislost mezi kyselinou acetylsalicylovou a Reyeovým syndromem. AGGRENOX by proto neměl být používán u dětí a dospívajících s febrilními stavy nebo virovými infekcemi s horečkou nebo bez horečky, kvůli riziku Reyeova syndromu. Reyeův syndrom je velmi vzácné onemocnění, které postihuje mozek a játra a může být smrtelné.
Senioři
Lidé starší 70 let, zvláště v přítomnosti souběžných terapií, by měli tento lék používat pouze po konzultaci s lékařem.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Aggrenox
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které jste v nedávné době užíval (a), a to i bez lékařského předpisu.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) / Kortikosteroidy / Alkohol
Gastrointestinální vedlejší účinky se zvyšují při podávání kyseliny acetylsalicylové v kombinaci s NSAID, kortikosteroidy nebo chronickou konzumací alkoholu.
Spojení dipyridamolu s kyselinou acetylsalicylovou nezvyšuje výskyt krvácení.
Souběžné podávání ibuprofenu, ale rozhodně ne jiných NSAID nebo paracetamolu, může omezit příznivé kardiovaskulární účinky aspirinu u pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem.
Látky, které ovlivňují srážení krve
Pokud se dipyridamol používá v kombinaci s jakoukoli jinou látkou ovlivňující srážení, jako jsou antikoagulancia a protidestičky, je třeba vzít v úvahu opatření, varování a snášenlivost popsané v příbalových informacích k těmto léčivým přípravkům.
Bylo prokázáno, že kyselina acetylsalicylová zvyšuje riziko krvácení při podávání s antikoagulačními léky, protidestičkovými léky, selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo anagrelidem.
Pokud je dipyridamol podáván společně s warfarinem, není krvácení častější ani intenzivnější než krvácení pozorované u samotného warfarinu.
Antikonvulziva
Bylo prokázáno, že kyselina acetylsalicylová zvyšuje účinek kyseliny valproové a fenytoinu, což zvyšuje riziko nežádoucích účinků.
Adenosin
Dipyridamol zvyšuje hladinu adenosinu v krvi a kardiovaskulární účinky, a proto by měla být zvážena vhodnost opětovného nastavení dávky adenosinu.
Antihypertenziva
Dipyridamol může zvýšit hypotenzní účinek antihypertenziv.
Inhibitory cholinesterázy
Dipyridamol může působit proti anticholinesterázovému účinku léčiv inhibujících cholinesterázu a potenciálně zhoršit případy myasthenia gravis.
Hypoglykémie / methotrexát
Účinek hypoglykemických léků a toxicitu methotrexátu lze zvýšit souběžným podáním kyseliny acetylsalicylové.
Spironolakton / urikosurická činidla
Kyselina acetylsalicylová může snížit natriuretický účinek spironolaktonu a může inhibovat účinek urikosurických léků (jako je probenecid, sulfinpyrazon).
Účinek léčby může být změněn, pokud je kyselina acetylsalicylová užívána současně s jinými léky, jako jsou:
- antikoagulancia (např. warfarin);
- léky proti odmítnutí (např. cyklosporin, takrolimus);
- antihypertenziva (např. diuretika a ACE inhibitory);
- léky proti bolesti a protizánětlivé látky (např. steroidy, NSAID);
- léky na dnu (probenecid);
- léky proti rakovině a revmatoidní artritidě (methotrexát).
Před použitím kyseliny acetylsalicylové informujte svého lékaře, zda užíváte nějaké další léky (včetně samoléčby).
Varování Je důležité vědět, že:
Krvácející
Vzhledem k riziku krvácení, stejně jako u jiných protidestičkových látek, by měl být AGGRENOX používán s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, měli by být pečlivě sledováni pro jakékoli známky krvácení, včetně skrytého krvácení (viz „Interakce“).
Pacienti užívající souběžně léky, které mohou zvyšovat riziko krvácení, jako jsou antikoagulancia, protidestičková činidla, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), anagrelid, by měli být léčeni s opatrností (viz „Interakce“).
Poruchy žlučových cest
Byl zaznamenán malý počet případů, kdy byl nekonjugovaný dipyridamol začleněn do žlučových kamenů v různých množstvích (až 70% suché hmotnosti kamene). Všichni tito pacienti byli starší, prodělali vzestupnou cholangitidu a byli několik let léčeni perorálním dipyridamolem. Dipyridamol nebyl u těchto pacientů spouštěčem žlučových kamenů. Je možné, že bakteriální deglukuronidace konjugovaného dipyridamolu ve žluči může být mechanismem zodpovědným za přítomnost dipyridamolu v žlučových kamenech.
Bolest hlavy nebo migréna
Bolest hlavy nebo migréna, které mohou nastat zejména na začátku léčby přípravkem AGGRENOX, by neměly být léčeny analgetickými dávkami kyseliny acetylsalicylové.
Zátěžový test s intravenózním dipyridamolem
Klinické zkušenosti naznačují, že pacienti léčení orálním dipyridamolem, kteří by měli podstoupit také zátěžový test na léky s intravenózním dipyridamolem, by měli 24 hodin před léčbou intravenózním dipyridamolem ukončit orální terapii léky obsahujícími dipyridamol. Užívání dipyridamolu ústy 24 hodin před zátěžovým testem s intravenózním dipyridamolem může narušit citlivost testu.
Používejte během těhotenství nebo kojení
Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Těhotenství
Neexistují dostatečné důkazy o bezpečnosti dipyridamolu a nízké dávky kyseliny acetylsalicylové v těhotenství. Proto by měl být AGGRENOX podáván v prvním a druhém trimestru těhotenství, pouze pokud to lékař považuje za zásadní z hlediska očekávaných přínosů ve srovnání s potenciálními riziky. AGGRENOX dále nesmí být podáván během třetího trimestru těhotenství (viz „Kontraindikace“).
Čas krmení
Dipyridamol a salicyláty se vylučují do mateřského mléka. Proto by měl být AGGRENOX podáván kojícím ženám pouze v nezbytně nutných případech.
Plodnost
Nebyly provedeny žádné studie účinků tohoto léčivého přípravku na lidskou plodnost.
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie účinku přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
V klinických studiích však byly hlášeny příznaky jako závratě a zmatenost (viz „Nežádoucí účinky“). Pacientům se proto doporučuje, aby při řízení nebo obsluze strojů postupovali opatrně.
Pokud se u pacientů objeví tyto příznaky, měli by se vyvarovat potenciálně nebezpečných činností, jako je řízení nebo obsluha strojů.
Důležité informace o některých složkách přípravku AGGRENOX
AGGRENOX obsahuje laktózu a sacharózu. Pokud vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Dávkování a způsob použití Jak používat Aggrenox: Dávkování
Pro orální podání. Doporučená dávka je 1 kapsle dvakrát denně, obvykle 1 ráno a 1 večer, nejlépe s jídlem.
Tobolky by se měly polykat celé bez žvýkání.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání přípravku AGGRENOX, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Aggrenox
V případě náhodného požití / požití nadměrné dávky přípravku AGGRENOX okamžitě informujte svého lékaře nebo jděte do nejbližší nemocnice.
Příznaky
Vzhledem k dávkovému poměru dipyridamolu k kyselině acetylsalicylové dominují předávkování příznaky a symptomy dipyridamolu.
Vzhledem k malému počtu hlášených případů jsou omezené zkušenosti s předávkováním dipyridamolem. Očekávají se příznaky jako horké pocity, zrudnutí, pocení, neklid, pocity slabosti, závratě a bolesti při angíně. Může být pozorován pokles krevního tlaku a tachykardie.
Známky a příznaky mírného akutního předávkování kyselinou acetylsalicylovou jsou hyperventilace, bzučení, nevolnost, zvracení, poruchy vidění a sluchu, závratě a zmatenost. Při těžké otravě lze pozorovat delirium, třes, dušnost, pocení. Krvácení, dehydratace, poruchy v acidobazické rovnováze a ve složení elektrolytů v krvi, podchlazení a kómatu. Závratě a zvonění v uších mohou být příznakem předávkování, zvláště u starších pacientů.
Terapie
Doporučuje se symptomatická léčba. Je třeba zvážit výplach žaludku.Podávání derivátů xanthinu (např. Aminofylin) může působit proti hemodynamickým účinkům předávkování dipyridamolem.Vzhledem k jeho široké tkáňové distribuci a převládající jaterní eliminaci je dipyridamol pro urychlené odstranění jen těžko dostupný.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání přípravku AGGRENOX, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Aggrenox
Podobně jako všechny léky, může mít i AGGRENOX nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Nežádoucí účinky AGGRENOXu seřazené podle systémově-organických tříd:
Poruchy krve a lymfatického systému
Trombocytopenie (snížený počet krevních destiček), anémie, anémie z nedostatku železa v důsledku skrytého gastrointestinálního krvácení.
Poruchy imunitního systému
Reakce přecitlivělosti zahrnující vyrážku, kopřivku, těžký bronchospasmus a angioedém.
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení, závratě, bolesti hlavy, dokonce i migréna (zejména na začátku léčby).
Oční poruchy
Krvácení do oka.
Srdeční patologie
Tachykardie, zhoršení symptomů onemocnění koronárních tepen, synkopa.
Cévní patologie
Hypotenze, návaly horka.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe.
Gastrointestinální poruchy
Zvracení, nevolnost, průjem, dyspepsie, žaludeční vřed, duodenální vřed, erozivní gastritida, gastrointestinální krvácení, bolest břicha.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Kožní krvácení včetně pohmoždění, podlitin a hematomu.
Poruchy svalové a kosterní soustavy, pojivové tkáně
Myalgie.
Diagnostické testy
Prodloužená doba krvácení.
Zranění, otravy a procedurální komplikace
Postprocedurální krvácení, procedurální krvácení.
Další známé nežádoucí účinky pro jednotlivé aktivní složky jsou následující, jsou rovněž považovány za určené pro AGGRENOX.
Dipyridamol:
Další nežádoucí účinky hlášené u samotného dipyridamolu jsou následující:
Bylo hlášeno, že dipyridamol je začleněn do žlučových kamenů.
Kyselina acetylsalicylová:
Další nežádoucí účinky hlášené u samotné kyseliny acetylsalicylové jsou následující:
Poruchy krve a lymfatického systému
Diseminovaná intravaskulární koagulace, koagulopatie.
Poruchy imunitního systému
Anafylaktické reakce (zejména u pacientů s astmatem).
Poruchy metabolismu a výživy
Hypoglykémie (děti), hyperglykémie, žízeň, dehydratace, hyperkalémie, metabolická acidóza, respirační alkalóza.
Psychiatrické poruchy
Stav zmatenosti.
Poruchy nervového systému
Rozrušení, mozkový edém, letargie, křeče. Poruchy ucha a labyrintu Tinnitus, hluchota.
Srdeční patologie
Arytmie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Dušnost, krvácení z dásní, edém hrtanu, hyperventilace, plicní edém, tachypnoe.
Gastrointestinální poruchy
Perforovaný žaludeční vřed, perforovaný duodenální vřed, meléna, hemateméza, pankreatitida.
Poruchy jater a žlučových cest
Hepatitida, Reyeův syndrom.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Polymorfní erytém.
Poruchy svalové a kosterní soustavy, pojivové tkáně
Rabdomyolýza.
Poruchy ledvin a močových cest
Renální selhání, intersticiální nefritida, papilární nekróza ledvin, proteinurie.
Podmínky těhotenství, šestinedělí a perinatální období
Prodloužené těhotenství, prodloužený porod, malé děti, mrtvě narozené děti, krvácení v těhotenství, poporodní krvácení.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Pyrexie, podchlazení.
Diagnostické testy
Abnormální testy jaterních funkcí, zvýšená hladina kyseliny močové v krvi (může vést k záchvatům dny), prodloužený protrombinový čas.
Dodržování pokynů obsažených v příbalové informaci snižuje riziko nežádoucích účinků.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky lze hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Upozornění: přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.
Uvedené datum použitelnosti se vztahuje na produkt v neporušeném obalu, správně skladovaný.
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C, lahvičku uzavřete, aby byla chráněna před vlhkostí.
UCHOVÁVEJTE AGGRENOX MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ.
Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Jiná informace
SLOŽENÍ
Jedna kapsle obsahuje: Aktivní složky: dipyridamol 200 mg; kyselina acetylsalicylová 25 mg.
Pomocné látky: kyselina vinná, povidon, kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu (1: 2), mastek, arabská guma, ftalát hypromelózy, hypromelóza, triacetin, dimethikon 350, kyselina stearová / palmitová, monohydrát laktózy, stearát hlinitý, koloidní oxid křemičitý, škrobová kukuřice , mikrokrystalická celulóza, sacharóza, E 171; tobolka (tvrdá): želatina, E 171, E 172, čištěná voda.
LÉKOVÁ FORMA A OBSAH
Tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním. Balení: 50, 60 kapslí.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
AGGRENOX 200 MG + 25 MG MODIFIKOVANÉ VYDÁNÍ TĚŽKÉ Kapsle
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna kapsle obsahuje:
dipyridamol 200 mg
kyselina acetylsalicylová 25 mg
Pomocné látky se známým účinkem: jedna tobolka obsahuje 53 mg laktózy a 11,3 mg sacharózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
AGGRENOX je indikován k prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s předchozími přechodnými ischemickými atakami nebo kompletní ischemickou cévní mozkovou příhodou v důsledku trombózy (sekundární prevence).
04.2 Dávkování a způsob podání
Doporučená dávka je jedna tobolka dvakrát denně, obvykle jednou ráno a jednou večer, nejlépe s jídlem.
Tobolky by se měly polykat celé bez žvýkání.
04.3 Kontraindikace
• Přecitlivělost na léčivé látky, salicyláty nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• Pacienti s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem nebo s poruchami koagulace.
• Těhotenství a kojení: AGGRENOX je obecně kontraindikován v prvním a druhém trimestru těhotenství a během laktace; kontraindikován ve třetím trimestru (viz bod 4.6).
• Použití tohoto léku je kontraindikováno u dětí a mladých lidí mladších šestnácti let.
• Vzhledem k přítomnosti kyseliny acetylsalicylové je třeba se vyvarovat podávání AGGRENOXU pacientům s těžkou renální insuficiencí (rychlost glomerulární filtrace nižší než 10 ml / min) nebo jaterní (viz také bod 5.2).
V případě vzácných dědičných stavů, které mohou být neslučitelné s pomocnou látkou léčivého přípravku, je totéž kontraindikováno.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Krvácející
Vzhledem k riziku krvácení, stejně jako u jiných protidestičkových látek, by měl být AGGRENOX používán s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, měli by být pečlivě sledováni pro všechny známky krvácení, včetně skrytého krvácení (viz bod 4.5).
Pacienti užívající souběžně léky, které mohou zvyšovat riziko krvácení, jako jsou antikoagulancia, protidestičková činidla, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo anagrelid, by měli být léčeni opatrně (viz bod 4.5).
Kardiovaskulární patologie
Kromě jiných vlastností má dipyridamol vazodilatační účinek. Dipyridamol by měl být používán s opatrností u pacientů se závažným onemocněním koronárních tepen včetně nestabilní anginy pectoris nebo nedávného infarktu myokardu, obstrukce komorového odtoku nebo hemodynamické nestability (např. Městnavé srdeční selhání).
Dávka kyseliny acetylsalicylové přítomná v přípravku AGGRENOX nebyla studována v sekundární prevenci infarktu myokardu.
Myasthenia gravis
U pacientů s myasthenia gravis může být v případě změny dávkování dipyridamolu nutná úprava léčebného režimu (viz bod 4.5).
Poruchy žlučových cest
Byl zaznamenán malý počet případů, kdy byl nekonjugovaný dipyridamol začleněn do žlučových kamenů v různých množstvích (až 70% suché hmotnosti kamene). Všichni tito pacienti byli starší, prodělali vzestupnou cholangitidu a byli několik let léčeni perorálním dipyridamolem. Dipyridamol nebyl u těchto pacientů spouštěčem žlučových kamenů. Je možné, že bakteriální deglukuronidace konjugovaného dipyridamolu ve žluči může být mechanismem zodpovědným za přítomnost dipyridamolu v žlučových kamenech.
Bolest hlavy nebo migréna
Bolest hlavy nebo migréna, které mohou nastat zejména na začátku léčby přípravkem AGGRENOX, by neměly být léčeny analgetickými dávkami kyseliny acetylsalicylové.
Přecitlivělost
Kromě toho se u pacientů s přecitlivělostí na NSAID doporučuje opatrnost.
Varování týkající se kyseliny acetylsalicylové
Vzhledem k přítomnosti kyseliny acetylsalicylové by měl být AGGRENOX používán s opatrností u pacientů s astmatem, alergickou rýmou, nosními polypy, chronickými nebo opakujícími se bolestmi žaludku nebo duodena, renální nebo jaterní insuficiencí (viz bod 5.2) nebo s nedostatkem glukóza-6-fosfátu. dehydrogenázu.
Děti a dospívající
Při podávání dětem existuje možná souvislost mezi kyselinou acetylsalicylovou a Reyeovým syndromem. AGGRENOX by proto neměl být používán u dětí a dospívajících s febrilními stavy nebo virovými infekcemi s horečkou nebo bez horečky, kvůli riziku Reyeova syndromu. Reyeův syndrom je velmi vzácné onemocnění, které postihuje mozek a játra a může být smrtelné.
Senioři
Lidé starší 70 let, zvláště v přítomnosti souběžných terapií, by měli tento lék používat pouze po konzultaci s lékařem.
Zátěžový test s intravenózním dipyridamolem
Klinické zkušenosti naznačují, že pacienti léčení orálním dipyridamolem, kteří by měli podstoupit také zátěžový test na léky s intravenózním dipyridamolem, by měli 24 hodin před léčbou intravenózním dipyridamolem ukončit orální terapii léky obsahujícími dipyridamol. Užívání dipyridamolu ústy 24 hodin před zátěžovým testem s intravenózním dipyridamolem může narušit citlivost testu.
Varování týkající se některých složek přípravku AGGRENOX
Jedna tobolka obsahuje 53 mg laktózy a 11,3 mg sacharózy, což v maximální doporučené denní dávce tvoří 106 mg laktózy a 22,6 mg sacharózy: pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy a / nebo galaktózy, nedostatkem laktázy nebo malabsorpce galaktózy nebo insuficience sacharázy izomaltázy by tento lék neměla užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) / Kortikosteroidy / Alkohol
Gastrointestinální vedlejší účinky se zvyšují při podávání kyseliny acetylsalicylové v kombinaci s NSAID, kortikosteroidy nebo chronickou konzumací alkoholu.
Souběžné podávání ibuprofenu, ale rozhodně ne jiných NSAID nebo paracetamolu, může omezit příznivé kardiovaskulární účinky aspirinu u pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem.
Látky, které ovlivňují srážení krve
Pokud se dipyridamol používá v kombinaci s jakoukoli jinou látkou, která ovlivňuje koagulaci, jako jsou antikoagulancia a protidestičky, je třeba vzít v úvahu bezpečnostní profil těchto léčivých přípravků.
Bylo prokázáno, že kyselina acetylsalicylová zvyšuje riziko krvácení při podávání s antikoagulancii, protidestičkovými léky, selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo anagrelidem.
Spojení dipyridamolu s kyselinou acetylsalicylovou nezvyšuje výskyt krvácení.
Pokud je dipyridamol podáván společně s warfarinem, není krvácení častější ani intenzivnější než krvácení pozorované u samotného warfarinu.
Antikonvulziva
Bylo prokázáno, že kyselina acetylsalicylová zvyšuje účinek kyseliny valproové a fenytoinu, což zvyšuje riziko nežádoucích účinků.
Adenosin
Dipyridamol zvyšuje hladinu adenosinu v krvi a kardiovaskulární účinky, a proto by měla být zvážena vhodnost opětovného nastavení dávky adenosinu.
Antihypertenziva
Dipyridamol může zvýšit hypotenzní účinek antihypertenziv.
Inhibitory cholinesterázy
Dipyridamol může působit proti anticholinesterázovému účinku léčivých přípravků inhibitorů cholinesterázy a potenciálně může zhoršit případy myasthenia gravis (viz bod 4.4).
Hypoglykémie / methotrexát
Účinek hypoglykemických léků a toxicitu methotrexátu lze zvýšit souběžným podáním kyseliny acetylsalicylové.
Spironolakton / urikosurická činidla
Kyselina acetylsalicylová může snížit natriuretický účinek spironolaktonu a může inhibovat účinek urikosurických léků (jako je probenecid, sulfinpyrazon).
Experimentální údaje naznačují, že ibuprofen může při souběžném podávání léčiv inhibovat účinky nízké dávky kyseliny acetylsalicylové na agregaci krevních destiček. Omezené údaje a nejistoty týkající se jejich aplikace na klinickou situaci však neumožňují vyvodit pevné závěry pro další použití. ibuprofenu; zdá se, že z příležitostného užívání ibuprofenu neexistuje žádný klinicky relevantní účinek (viz bod 5.1).
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Přestože preklinické studie neprokázaly žádné zdravotní riziko (viz bod 5.3), nejsou k dispozici dostatečné důkazy o bezpečnosti dipyridamolu a nízké dávky kyseliny acetylsalicylové v těhotenství. Proto by měl být AGGRENOX podáván v prvním a druhém trimestru těhotenství, pouze pokud to lékař považuje za zásadní z hlediska očekávaných přínosů ve srovnání s potenciálními riziky.
AGGRENOX je také kontraindikován během třetího trimestru těhotenství.
Čas krmení
Dipyridamol a salicyláty se vylučují do mateřského mléka (viz body 5.2 a 5.3).
Proto by měl být AGGRENOX podáván kojícím ženám pouze v nezbytně nutných případech.
Plodnost
Nebyly provedeny žádné studie účinků tohoto léčivého přípravku na lidskou plodnost. V preklinických studiích s dipyridamolem nebo kyselinou acetylsalicylovou nebylo pozorováno žádné poškození plodnosti (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie účinku přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pacienti by však měli být upozorněni, že v klinických studiích byly hlášeny příznaky jako závratě a zmatenost. Při řízení nebo obsluze strojů je proto nutná opatrnost.
Pokud se u pacientů objeví tyto příznaky, měli by se vyvarovat potenciálně nebezpečných činností, jako je řízení nebo obsluha strojů.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
K definování bezpečnostního profilu přípravku AGGRENOX byly použity výsledky dvou rozsáhlých studií (ESPS-2, PRoFESS), do kterých bylo zařazeno celkem 26 934 pacientů, z nichž 11 831 bylo zařazeno do léčebné skupiny AGGRENOX. Tato data byla integrována s rozsáhlými postmarketingovými zkušenostmi společnosti AGGRENOX.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest hlavy, závratě a gastrointestinální příhody, jako je dyspepsie, průjem, nauzea a bolest břicha. Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky spojenými s používáním přípravku AGGRENOX byly krvácivé příhody.
Tabulka nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během používání přípravku AGGRENOX ve studiích ESPS-2 a PRoFESS a v důsledku spontánního hlášení.
1 Známé nežádoucí účinky samotného dipyridamolu
2 Známé nežádoucí účinky monoterapie kyselinou acetylsalicylovou
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky spojenými s používáním přípravku AGGRENOX byly krvácivé příhody. Údaje ze studií ESPS-2 a PRoFESS byly hodnoceny na krvácivé příhody, včetně velkého krvácení. Krvácející příhody byly klasifikovány. Jako jakékoli krvácení, závažné krvácení, intrakraniální krvácení a gastrointestinální krvácení:
V kontrolované studii ESPS-2 bylo 1650 pacientů léčeno ve skupině AGGRENOX (100%) a 1649 ve skupině s placebem (100%). Průměrná doba léčby byla 1,4 roku. Celkový výskyt krvácení byl 8,7% ve skupině AGGRENOX a 4,5% ve skupině s placebem. Incidence závažného krvácení byla 1,6%, respektive 0,4%.Výskyt intrakraniálního krvácení byl 0,6%, respektive 0,4%, zatímco výskyt gastrointestinálního krvácení byl 4,3%, respektive 2,6%.
Ve studii PRoFESS bylo ve skupině AGGRENOX léčeno 10 055 pacientů (100%). Průměrná doba léčby byla 1,9 roku. Celkový výskyt krvácení byl 5,3%. Výskyt závažného krvácení byl 3,3%. Výskyt intrakraniálního krvácení byl 1,2%(včetně nitroočního krvácení (0, 2%)), zatímco výskyt gastrointestinálního krvácení byl 1,9%.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. "Adresa www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Předávkování
Příznaky
Vzhledem k dávkovému poměru dipyridamolu k kyselině acetylsalicylové dominují předávkování příznaky a symptomy dipyridamolu.
Vzhledem k malému počtu hlášených případů jsou omezené zkušenosti s předávkováním dipyridamolem. Očekávají se příznaky, jako je pocit horka, zrudnutí, pocení, neklid, pocit slabosti, závratě a bolesti při angíně. Může být pozorován pokles krevního tlaku a tachykardie.
Známky a příznaky mírného akutního předávkování kyselinou acetylsalicylovou jsou hyperventilace, bzučení, nevolnost, zvracení, poruchy vidění a sluchu, závratě a zmatenost.
V případě těžké otravy může být pozorováno delirium, třes, dušnost, pocení, krvácení, dehydratace, poruchy acidobazické rovnováhy a elektrolytového složení krve, hypotermie a kóma.
Závratě a zvonění v uších mohou být příznakem předávkování, zvláště u starších pacientů.
Terapie
Doporučuje se symptomatická léčba. Je třeba zvážit výplach žaludku.Podávání derivátů xanthinu (např. Aminofylin) může působit proti hemodynamickým účinkům předávkování dipyridamolem.Vzhledem k jeho široké tkáňové distribuci a převládající jaterní eliminaci je dipyridamol pro urychlené odstranění jen těžko dostupný.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, protidestičková činidla; ATC kód: B01AC.
Antitrombotický účinek kombinace kyseliny acetylsalicylové / dipyridamolu je založen na různých zapojených biochemických mechanismech.
L "kyselina acetylsalicylová nevratně inaktivuje enzym cyklooxygenázu v krevních destičkách, čímž brání produkci tromboxanu A2, silného induktoru agregace krevních destiček a vazokonstrikce.
The dipyridamol inhibuje vychytávání adenosinu v erytrocytech, krevních destičkách a endoteliálních buňkách in vitro a in vivo; inhibice dosahuje maximálně přibližně 80% a probíhá v závislosti na dávce v terapeutických koncentracích (0,5 - 2 mcg / ml). V důsledku toho dochází ke zvýšení lokální koncentrace adenosinu, který působí na receptor krevních destiček A2, stimuluje adenylcyklázu destiček a tím zvyšuje hladiny cyklického adenosinmonofosfátu (AMPc) v destičkách.
Agregace krevních destiček je proto inhibována v reakci na různé podněty, jako je faktor aktivující destičky (PAF), kolagen a adenosindifosfát (ADP). Snížená agregace destiček snižuje spotřebu krevních destiček na normální úroveň. Navíc adenosin má vazodilatační účinek a toto je jeden mechanismů, kterými dipyridamol produkuje vazodilataci.
U pacientů s cévní mozkovou příhodou dipyridamol snižuje hustotu povrchových protrombotických proteinů (PAR-1: trombinový receptor) přítomných na krevních destičkách a také snižuje hladiny c-reaktivního proteinu (CRP) a von Willebrandova faktoru (vWF).) . Výzkum in vitro ukázal, že dipyridamol selektivně inhibuje zánětlivé cytokiny (MCP-1 a MMP-9), které jsou výsledkem interakce destiček a monocytů.
Farmakodynamika
Dipyridamol inhibuje fosfodiesterázu (PDE) v různých tkáních.
I když je inhibice AMPc-PDE slabá, terapeutické hladiny dipyridamolu inhibují cyklický guanosin monofosfát-PDE (GMPc-PDE), čímž se zvyšuje "zvýšení GMPc produkované" EDRF (relaxační faktor odvozený od endotelu, "identifikovaný jako oxid dusnatý (NO )).
Dipyridamol zvyšuje uvolňování aktivátoru tkáňového plazminogenu z mikrovaskulárních endoteliálních buněk a bylo prokázáno, že zvyšuje antitrombotické vlastnosti endoteliálních buněk při tvorbě trombu na sousední subendoteliální matrici způsobem závislým na dávce. Dipyridamol je účinný čistič oxi- a peroxi-radikálů.
Dipyridamol také stimuluje biosyntézu a uvolňování prostacyklinu endotelem a snižuje trombogenicitu subendoteliálních struktur zvýšením koncentrace ochranného mediátoru 13-HODE (13-hydroxyoktadekadienové kyseliny).
Zatímco kyselina acetylsalicylová inhibuje pouze agregaci krevních destiček, dipyridamol také inhibuje aktivaci a adhezi krevních destiček. Antitrombotické účinky kyseliny acetylsalicylové a dipyridamolu jsou proto aditivní.
Klinické studie
AGGRENOX byl studován v 24měsíční, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (European Stroke Prevention Study 2, ESPS2), ve které 6 602 pacientů prodělalo ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo přechodný ischemický záchvat (TIA) do tří měsíců.
Pacienti byli randomizováni do jedné ze čtyř léčebných skupin: AGGRENOX (ASA / dipyridamol s prodlouženým uvolňováním) 25 mg / 200 mg; dipyridamol s prodlouženým uvolňováním (ER-DP) samotný 200 mg; ASA 25 mg samostatně nebo placebo. Pacienti dostávali jednu kapsli dvakrát denně (ráno a večer).
Hodnocení účinnosti zahrnovalo analýzy mrtvice (fatální nebo nefatální) a úmrtí (z jakékoli příčiny) zaslepenou skupinou morbidity a mortality. AGGRENOX v ESPS-2 snížil riziko cévní mozkové příhody o 23,1% ve srovnání s ASA 50 mg / den samotným (p = 0,006) a snížil riziko cévní mozkové příhody o 24,7% ve srovnání s uvolňováním dipyridamolu. Prodlouženo o 400 mg / den samostatně (p = 0,002 ). AGGRENOX snížil riziko mrtvice o 37% ve srovnání s placebem (str
Výsledky studie ESPS-2 jsou podpořeny studií European / Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT), která studovala kombinovanou léčbu dipyridamolem 400 mg denně (83% pacientů léčených formulací prodlouženého uvolňovat dipyridamol) a ASA 30-325 mg denně. Celkem bylo zařazeno 2739 pacientů s arteriální ischemickou cévní mozkovou příhodou, 1 376 v rameni se samotnou ASA a 1 363 v rameni s ASA plus dipyridamolem. Hlavním výsledkem byla kombinace úmrtí ze všech cévních příčin, nefatální cévní mozková příhoda, nefatální infarkt myokardu nebo komplikace způsobené velkým krvácením.U pacientů ve skupině s ASA plus dipyridamolem bylo prokázáno 20% snížení rizika (p
PRoFESS (PRevention Regimen For Účinně se vyhýbá druhým mrtvicím) je paralelní skupina, randomizovaná, mezinárodní, dvojitě zaslepená, dvojitě slepá, aktivně kontrolovaná a placebem kontrolovaná studie s faktoriálním designem 2x2 porovnávající AGGRENOX s klopidogrelem a telmisartanem s placebem. v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů, kteří dříve prodělali ischemickou cévní mozkovou příhodu nekardioembolického původu.
Celkem 20 332 pacientů bylo randomizováno k léčbě přípravkem AGGRENOX (n = 10 181) nebo klopidogrelem (n = 10 151). Primárním cílovým parametrem byla doba do první recidivy jakékoli mrtvice.
Incidence primárního cílového parametru byla podobná v obou léčebných skupinách (9,0% pro AGGRENOX oproti 8,8% pro klopidogrel; HR 1,01, 95% CI 0,92 - 1,11). Nebyl nalezen žádný významný rozdíl mezi léčebnými skupinami AGGRENOX a klopidogrelem v několika dalších důležitých předem specifikovaných koncových bodech, včetně složeného koncového bodu rekurentní cévní mozkové příhody, infarktu myokardu nebo úmrtí z cévních příčin (13,1% v obou léčebných skupinách; HR 0,99, 95% CI 0,92 - 1,07) a kombinovaný koncový bod rekurentní cévní mozkové příhody nebo závažné krvácivé příhody (11,7% pro AGGRENOX oproti 11,4% pro klopidogrel; HR 1,03, 95% CI 0,95 - 1,11).
Neurologický funkční výsledek 3 měsíce po rekurentní cévní mozkové příhodě byl hodnocen pomocí modifikované Rankinovy škály (mRS) a nebyl pozorován žádný významný rozdíl v distribuci mRS mezi AGGRENOX a klopidogrelem (p = 0,3073 z testu Cochran-Armitage. Lineárním trendem).
Experimentální údaje naznačují, že ibuprofen může inhibovat účinky nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové na agregaci krevních destiček, pokud jsou léčiva podávána současně. podání kyseliny acetylsalicylové (81 mg) došlo ke snížení účinku kyseliny acetylsalicylové na tvorbu tromboxanu a agregaci krevních destiček. Omezené údaje a nejistoty týkající se jejich aplikace na klinickou situaci však neumožňují vyvodit konečné závěry pro další používání ibuprofenu; zdá se, že z příležitostného užívání ibuprofenu neexistuje žádný klinicky relevantní účinek.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Mezi peletami s prodlouženým uvolňováním dipyridamolu a kyselinou acetylsalicylovou neexistuje žádná významná interakce. Farmakokinetika přípravku AGGRENOX proto souvisí s individuální farmakokinetikou těchto dvou složek.
Dipyridamol
(Většina údajů se týká zdravých dobrovolníků).
Dávka - linearita byla pozorována u dipyridamolu ve všech dávkách používaných v terapii.
K dlouhodobé léčbě byly vyvinuty tobolky s modifikovaným uvolňováním obsahující dipyridamol formulované v peletách. Rozpustnost dipyridamolu závislá na pH, která brání rozpouštění v dolním gastrointestinálním traktu (kde přípravky s prodlouženým uvolňováním teprve uvolňují účinnou látku), byla překonána spojením s kyselinou vinnou; retardačního účinku se dosáhne difúzní membránou, která se nastříká na pelety.
Několik kinetických studií v ustáleném stavu ukazuje, že všechny vhodné farmakokinetické parametry charakterizující vlastnosti přípravku s modifikovaným uvolňováním jsou ekvivalentní nebo poněkud zlepšené u kapslí dipyridamolu s modifikovaným uvolňováním podávaných dvakrát denně ve srovnání s dipyridamolem tři tablety. / Čtyřikrát denně. Biologická dostupnost je mírně vyšší, vrcholové koncentrace jsou podobné, koncentrace po proudu jsou podstatně vyšší a fluktuace píku / žlabu je malá.
Vstřebávání
Absolutní biologická dostupnost je přibližně 70%. Protože efekt prvního průchodu odstraní přibližně 1/3 podané dávky, lze předpokládat, že absorpce dipyridamolu je po podání přípravku AGGRENOX téměř úplná.
Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 2 - 3 hodiny po podání 400 mg AGGRENOXU (200 mg dvakrát denně). Průměrné maximální koncentrace v ustáleném stavu jsou 1,98 mcg / ml (rozmezí 1,01 - 3,99 mcg / ml) a minimální koncentrace jsou 0,53 mcg / ml (rozmezí 0,18 - 1,01 mcg / ml).
Jídlo nemá žádný relevantní účinek na farmakokinetiku dipyridamolu v přípravku AGGRENOX.
Rozdělení
Díky své vysoké lipofilitě log P 3,92 (n-oktanol / 0,1 n, NaOH) je dipyridamol distribuován v mnoha orgánech. U zvířat je dipyridamol výhodně distribuován v játrech, poté v plicích, ledvinách, slezině a srdci.
Fázu rychlé distribuce pozorovanou při intravenózním podání nelze po perorálním podání pozorovat.
Zdánlivý distribuční objem centrálního kompartmentu (Vc) je přibližně 5 l (podobný objemu plazmy). Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 100 l a odráží distribuci do různých oddílů.
Droga ve značné míře nepřekračuje hematoencefalickou bariéru.
Placentární přenos dipyridamolu je velmi nízký. U jedné ženy byla v mateřském mléce detekovatelná přibližně jedna sedmnáctina plazmatické koncentrace.
Vazba dipyridamolu na bílkoviny je přibližně 97 - 99% a vyskytuje se hlavně u alfa 1 -kyselého glykoproteinu a albuminu.
Biotransformace
Metabolismus dipyridamolu probíhá v játrech. Dipyridamol je metabolizován primárně konjugací s kyselinou glukuronovou za vzniku primárně monoglykuronidu a pouze malého množství diglicuronidu. V plazmě je asi 80% celkového množství tvořeno původní sloučeninou a 20% celkového množství je tvořeno monoglicuronidem .
Farmakodynamická aktivita glukuronidů dipyridamolu je výrazně nižší než u dipyridamolu.
Odstranění
Dominantní poločas po perorálním podání je přibližně 40 minut, stejně jako po intravenózním podání.
Renální vylučování původní sloučeniny je zanedbatelné (stolicí žlučí, s určitými stopami enterohepatální recirkulace.
Celková clearance je přibližně 250 ml / min a průměrná doba zdržení je přibližně 11 hodin (vyplývá z vnitřní průměrné doby zdržení přibližně 6,4 hodiny a průměrné doby absorpce 4,6 hodiny).
Stejně jako u intravenózního podání byl pozorován prodloužený terminální poločas eliminace přibližně 13 hodin.
Tato koncová fáze eliminace má relativně malý význam, protože představuje malou část celkové AUC, což dokazuje skutečnost, že rovnovážného stavu je dosaženo během dvou dnů s režimem dvou denních dávek kapslí s řízeným uvolňováním.
Po opakovaném podávání nedošlo k žádné významné akumulaci léčiva.
Kinetika u starších osob
Plazmatické koncentrace (stanovené jako AUC) u starších osob (> 65 let) byly přibližně o 50% vyšší po léčbě tabletami a přibližně 30% po léčbě přípravkem AGGRENOX ve srovnání s mladšími subjekty (
Podobné zvýšení plazmatických koncentrací u starších pacientů bylo pozorováno ve studii ESPS-2 u přípravku Persantin, tobolky s řízeným uvolňováním, stejně jako u přípravku AGGRENOX.
Kinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin
Protože renální exkrece je velmi nízká (5%), neočekává se žádná změna farmakokinetiky v případech renální insuficience.Ve studii ESPS-2 došlo u pacientů s clearance kreatininu v rozmezí od 15 ml / min do> 100 ml / min k žádná změna ve farmakokinetice dipyridamolu nebo jeho metabolického glukuronidu, pokud by byla data korigována na věkové rozdíly.
Kinetika u pacientů s poruchou funkce jater
Pacienti s jaterní insuficiencí nevykazují žádnou změnu plazmatických koncentrací dipyridamolu, ale zvýšení glukuronidů (farmakodynamicky neaktivní). Doporučuje se dávkovat dipyridamol bez omezení, pokud neexistuje žádný klinický důkaz selhání jater.
Kyselina acetylsalicylová
Vstřebávání
Po perorálním podání se kyselina acetylsalicylová rychle a úplně absorbuje v žaludku a střevech. Přibližně 30% dávky kyseliny acetylsalicylové je presystematicky hydrolyzováno na kyselinu salicylovou.
Maximální plazmatické koncentrace po dávce 50 mg kyseliny acetylsalicylové obsažené v AGGRENOXU (25 mg podávaných dvakrát denně) jsou dosaženy po 30 minutách každé dávky a maximální koncentrace v ustáleném stavu jsou přibližně 360 ng / ml. Pro kyselinu acetylsalicylovou. plazmatické koncentrace kyseliny salicylové je dosaženo po 60–90 minutách a činí přibližně 1 100 ng / ml.
Jídlo nemá významný vliv na farmakodynamiku kyseliny acetylsalicylové obsažené v přípravku AGGRENOX.
Rozdělení
Kyselina acetylsalicylová se rychle přeměňuje na salicylát, ale je převládající formou léčiva v plazmě během prvních 20 minut po perorálním podání.
Plazmatické koncentrace kyseliny acetylsalicylové rychle klesají s poločasem přibližně 15 minut.Její hlavní metabolit, kyselina salicylová, se silně váže na plazmatické proteiny a její vazba je závislá na koncentraci (nelineární). Při nízkých koncentracích (centrální nervový systém, mateřské mléko a tkáně plodu).
Biotransformace
Kyselina acetylsalicylová je rychle metabolizována nespecifickými esterázami na kyselinu salicylovou.
Kyselina salicylová se metabolizuje na kyselinu salicylurovou, salicyl-fenolový glukuronid, acyl-salicylový glukuronid a v menší míře na kyselinu gentisovou a kyselinu gentisurovou. Tvorba hlavních metabolitů kyselina salicylurová a salicyl-fenolový glukuronid se snadno nasycuje a následuje Michaelis -Kinetika mentenu; další metabolické cesty jsou procesy prvního řádu.
Odstranění
Kyselina acetylsalicylová má poločas eliminace 15–20 minut v plazmě; hlavní metabolit, kyselina salicylová, má poločas eliminace 2–3 hodiny při nízkých dávkách (např. 325 mg), který se může zvýšit na 30 hodin při vyšších dávkách v důsledku nelinearity metabolismu a vazby na plazmatické proteiny.
Více než 90% kyseliny acetylsalicylové je vylučováno ledvinami ve formě metabolitů.
Množství nezměněné eliminované kyseliny salicylové v moči se zvyšuje se zvyšující se dávkou a renální clearance celkového salicylátu se také zvyšuje se zvyšujícím se pH moči.
Kinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin
Podávání kyseliny acetylsalicylové je třeba se vyvarovat u pacientů s těžkou renální insuficiencí (rychlost glomerulární filtrace nižší než 10 ml / min).
Bylo hlášeno zvýšení celkových plazmatických koncentrací a nevázané frakce kyseliny salicylové.
Kinetika u pacientů s poruchou funkce jater
U pacientů s těžkou jaterní insuficiencí je třeba se vyvarovat podávání kyseliny acetylsalicylové. Bylo hlášeno zvýšení nevázané frakce kyseliny salicylové.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích toxicity po jedné dávce po perorálním podání kombinace dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylové byla akutní toxicita spojena s několika gramy na kg u hlodavců a 900 mg / kg u psů.
To odpovídalo množství kyseliny acetylsalicylové obsažené ve směsi. Bez ohledu na skutečný poměr (dipyridamol: kyselina acetylsalicylová = 1: 0,125 nebo 1: 4 až 1: 6) nemělo množství dipyridamolu žádný další nebo synergický účinek. Kardiovaskulární nedostatečnost je považována za příčinu smrti.
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání s potahem a psy byl podáván poměr dipyridamol: kyselina acetylsalicylová 1: 4 až 1: 5 po dobu až 6 měsíců, až 400 mg / kg. Krysy tolerovaly tyto dávky bez zjevných známek intoxikace.
Dávky 200 mg / kg a vyšší byly pro psy toxické, což způsobilo gastrointestinální změny způsobené hladinou kyseliny acetylsalicylové 320 mg / kg a poruchy myokardu a endokardu a nefritidu způsobenou hladinou dipyridamolu 40 mg / kg . Srovnatelné změny byly také zjištěny u jednotlivých složek v podobných dávkách. Lze tedy říci, že kombinace nevyvolala žádné známky naznačující další nebo zvýšené toxické účinky.
Studie teratogenity byly provedeny na potkanech a králících v dávkách až do materotoxicity s poměrem dipyridamol: kyselina acetylsalicylová 1: 5,4. Souběžně se skupinou léčenou maximální dávkou byla další skupina léčena pouze aspirinem, v odpovídající dávce. Sekundárně k toxicitě pro matku při souvisejících vysokých dávkách (405 mg / kg u potkanů, 135 mg / kg u králíků) byla stanovena vyšší míra resorpce dosahující 100% u potkanů a snížení hmotnosti potomstva. Malformace byly pozorovány pouze ve skupinách léčených pouze kyselinou acetylsalicylovou, nikoli však ve skupinách léčených dipyridamolem / kyselinou acetylsalicylovou.
Studie fertility a studie perinatálního období byly provedeny pouze s jednotlivými složkami. Nebylo zjištěno žádné poškození plodnosti. Vzhledem ke známým účinkům kyseliny acetylsalicylové v pokročilém těhotenství se léčba kombinací dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylové doporučuje pouze tam, kde je skutečná priorita.
Léčba touto kombinací je zvláště kontraindikována v posledním trimestru těhotenství. Protože obě složky kombinace přecházejí do mateřského mléka, léčba během kojení se navzdory nízkým koncentracím mléka nedoporučuje.
Důkladný screening mutagenity ve studiích in vitro a in vivo neodhalil žádné známky naznačující riziko mutagenity.
Karcinogenní potenciál byl studován na potkanech a myších při maximálních dávkách 450 mg / kg, což odpovídá 75 mg / kg dipyridamolu a 375 mg / kg kyseliny acetylsalicylové. Neexistovaly žádné náznaky karcinogenního potenciálu.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Kyselina vinná, povidon, kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu (1: 2), mastek, arabská guma, ftalát hypromelózy, hypromelóza, triacetin, dimethikon 350, kyselina stearová / palmitová, monohydrát laktózy, stearát hlinitý, koloidní oxid křemičitý, kukuřičný škrob, mikrokrystalický celulóza, sacharóza, E 171; kapsle (tvrdá): želatina, E 171, E 172, čištěná voda.
06.2 Neslučitelnost
Inkompatibility s jinými léky nejsou známy.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C, lahvičku uzavřete, aby byla chráněna před vlhkostí.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Bílá neprůhledná polypropylenová lahvička s dětským bezpečnostním polyetylenovým a polypropylenovým šroubovacím uzávěrem.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.p.A.
Via Lorenzini, 8
20139 Miláno
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
50 kapslí A.I.C. n. 033181037
60 kapslí A.I.C n. 033181049
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
01.10.2001/01.10.2006
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
14. července 2015