Účinné látky: daptomycin
Cubicin 350 mg prášek pro injekční nebo infuzní roztok
Cubicin příbalové letáky jsou k dispozici pro velikosti balení:- Cubicin 350 mg prášek pro injekční nebo infuzní roztok
- Cubicin 500 mg prášek pro injekční nebo infuzní roztok
Indikace Proč se používá Cubicin? K čemu to je?
Léčivou látkou v prášku pro injekční nebo infuzní roztok Cubicin je daptomycin. Daptomycin je antibakteriální látka, která může zastavit růst některých bakterií. Cubicin se používá u dospělých a dětí a dospívajících (ve věku 1 až 17 let) k léčbě infekcí kůže a podkožních (pod kůží) tkání. Používá se také u dospělých k léčbě infekcí tkání lemujících vnitřní stranu srdce (včetně srdečních chlopní) způsobených bakterií zvanou Staphyloccocus aureus a k léčbě krevních infekcí způsobených stejnou bakterií, pokud jsou spojeny s infekcemi kůže. a podkožní tkáně.
V závislosti na typu infekce, kterou máte, vám lékař může během léčby přípravkem Cubicin předepisovat také další antibakteriální látky.
Kontraindikace Kdy by Cubicin neměl být používán
Cubicin vám nesmí být podán
Jestliže jste alergický (á) na daptomycin nebo hydroxid sodný nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud se vás to týká, sdělte to prosím svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Pokud si myslíte, že byste mohli být alergičtí, poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím Cubicinu
Před podáním přípravku Cubicin se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.
- Pokud máte nebo jste v minulosti měl problémy s ledvinami. Váš lékař může potřebovat upravit dávku Cubicinu (viz bod 3 této příbalové informace).
- U pacientů léčených přípravkem Cubicin se někdy projevuje bolest svalů nebo bolest nebo slabost (další informace viz bod 4 této příbalové informace). V takovém případě prosím informujte svého lékaře. Váš lékař se ujistí, že máte krevní test, a poradí vám, zda pokračovat v užívání Cubicinu. Příznaky zpravidla vymizí během několika dnů po vysazení Cubicinu.
- Pokud máte nadváhu. Je možné, že hladiny Cubicinu ve vaší krvi jsou vyšší než hladiny pozorované u lidí s průměrnou hmotností, takže možná budete muset být pozorněji sledováni kvůli nežádoucím účinkům.
Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného, sdělte to prosím svému lékaři nebo zdravotní sestře dříve, než vám bude podán Cubicin.
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se objeví některý z následujících příznaků:
- U pacientů léčených téměř všemi antibakteriálními léčivými přípravky, včetně Cubicinu, se vyskytly závažné akutní alergické reakce. Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u vás objeví příznaky, které mohou naznačovat alergickou reakci, jako je sípání, potíže s dýcháním, otok obličeje, krku a hrdla, kožní vyrážka a kopřivka, horečka (více viz bod 4 této příbalové informace. informace).
- Neobvyklé brnění nebo necitlivost v rukou nebo nohou, ztráta citlivosti nebo potíže s pohybem. Pokud k tomu dojde, řekněte to svému lékaři, který rozhodne, zda bude v léčbě pokračovat.
- Průjem, zvláště pokud si všimnete krve nebo hlenu, nebo pokud se průjem stane závažným nebo trvalým.
- Vzhled nebo zhoršení horečky, kašel, potíže s dýcháním. Mohou to být příznaky vzácného, ale závažného plicního onemocnění nazývaného eozinofilní pneumonie. Váš lékař zkontroluje stav vašich plic a rozhodne, zda byste měli pokračovat v léčbě Cubicinem.
Cubicin může interferovat s laboratorními testy prováděnými za účelem měření srážlivosti krve. Výsledky mohou naznačovat potíže se srážením krve, ačkoli ve skutečnosti neexistuje žádný problém. Je proto důležité, aby Váš lékař měl na paměti, že užíváte Cubicin. Sdělte svému lékaři, že jste léčen Cubicinem.
Váš lékař provede krevní testy, aby zkontroloval stav vašich svalů, a to jak před zahájením léčby, tak často během léčby přípravkem Cubicin.
Děti a dospívající
Cubicin nesmí být podáván dětem mladším než jeden rok, protože studie na zvířatech ukázaly, že v této věkové skupině se mohou objevit závažné nežádoucí účinky.
Použití u starších osob
Lidé starší 65 let mohou užívat stejnou dávku jako dospělí za předpokladu, že mají normální funkci ledvin.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek Cubicinu
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Je obzvláště důležité, abyste komunikovali, pokud přijímáte:
- Léky nazývané statiny nebo fibráty (ke snížení cholesterolu) nebo cyklosporin (lék používaný při transplantacích k prevenci odmítnutí orgánu nebo při jiných stavech, jako je revmatoidní artritida nebo atopická dermatitida). Pokud tyto léky (a další, které mohou mít vliv na vaše svaly), užíváte během užívání Cubicinu, vaše riziko nežádoucích účinků na svaly může být vyšší. Váš lékař se může rozhodnout, že Cubicin nepředepíše nebo na určitou dobu přestane používat ostatní léky.
- Analgetika nazývaná nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) nebo inhibitory COX-2 (např. Celecoxib). Ty by mohly interferovat s účinky Cubicinu na ledviny.
- Perorální antikoagulancia (např. Warfarin), což jsou léky, které zabraňují srážení krve. Váš lékař možná bude muset zkontrolovat dobu krvácení.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Cubicin se obecně nepodává těhotným ženám. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se před podáním tohoto přípravku se svým lékařem nebo lékárníkem.
Pokud užíváte Cubicin, nekojte, protože Cubicin může přecházet do mateřského mléka a následně by mohl ovlivnit dítě.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Cubicin nemá žádné známé účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Dávkování a způsob použití Jak používat Cubicin: Dávkování
Cubicin obvykle podává lékař nebo zdravotní sestra. Uvedená dávka závisí na vaší hmotnosti a typu léčené infekce. U dospělých je normální dávka 4 mg na každý kilogram (kg) tělesné hmotnosti podávaná jednou denně. Den pro kožní infekce nebo 6 mg na každý kg tělesné hmotnosti podávané jednou denně na „srdeční infekci nebo“ krevní infekci spojenou s infekcí kůže nebo srdce. U dospělých pacientů se tato dávka aplikuje přímo do krevního oběhu (do žíly) nebo jako infuze trvající přibližně 30 minut nebo jako injekce trvající přibližně 2 minuty. Stejná dávka se doporučuje osobám starším 65 let za předpokladu, že mají normální funkci ledvin.
Děti a mladiství (1 až 17 let)
Dávka pro děti a mladistvé (1 až 17 let), která má být použita k léčbě kožních infekcí, závisí na věku pacienta. Doporučené dávky podle věku jsou uvedeny v následující tabulce:
Pokud máte zhoršenou funkci ledvin, můžete užívat Cubicin méně často, například každý druhý den. Pokud jste na dialýze a další dávku Cubicinu máte podat v den dialýzy, budete Cubicin obvykle dostávat po ukončení dialýzy.
Léčba kožních infekcí zpravidla trvá 1 až 2 týdny. U infekcí krve nebo srdce a kožních infekcí rozhodne lékař o tom, jak dlouho bude nutné léčbu léčit.
Podrobný návod k použití a zacházení naleznete na konci této příbalové informace.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky Cubicinu
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Nejzávažnější nežádoucí účinky jsou popsány níže:
Velmi vzácné závažné nežádoucí účinky (mohou postihnout méně než 1 z 10 000 pacientů)
V některých případech byla během podávání Cubicinu hlášena reakce z přecitlivělosti (závažná alergická reakce včetně anafylaxe, angioedému, lékové vyrážky s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)). Tato závažná alergická reakce vyžaduje okamžitou lékařskou pomoc. Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se objeví některý z následujících příznaků:
- Bolest na hrudi nebo napětí
- Vyrážka (kůže) s puchýři, která někdy postihuje ústa a genitálie,
- Otok kolem krku
- Rychlý nebo slabý srdeční tep,
- Sípání,
- Horečka,
- Zimnice nebo třes
- Spláchne,
- Závrať
- Mdloby,
- Kovová chuť v ústech.
Pokud zaznamenáte jakoukoli nevysvětlitelnou svalovou bolest, citlivost nebo slabost, okamžitě to sdělte svému lékaři. Ve velmi vzácných případech (hlášeno u méně než 1 z 10 000 pacientů) mohou být svalové problémy závažné, včetně rozpadu svalů (rhabdomyolýza), který může způsobit poškození ledvin.
Závažné nežádoucí účinky s frekvencí neznámou (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)
U pacientů, kterým byl podáván Cubicin, bylo ve většině případů po více než 2 týdnech léčby hlášeno vzácné, ale potenciálně závažné plicní onemocnění, nazývané eozinofilní pneumonie. Příznaky mohou zahrnovat potíže s dýcháním, nový nebo zhoršující se kašel nebo novou nebo zhoršující se horečku. Pokud se u vás tyto příznaky objeví, okamžitě to sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou popsány níže:
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)
- Plísňové infekce, jako je orální kandidóza,
- Infekce močového ústrojí,
- Snížení počtu červených krvinek (anémie),
- Závratě, úzkost, potíže se spánkem,
- Bolest hlavy,
- Horečka, slabost (astenie),
- Vysoký nebo nízký krevní tlak,
- Zácpa, bolest břicha,
- Průjem, pocit na zvracení nebo zvracení,
- Nadýmání,
- Nadýmání nebo napětí břicha,
- Vyrážka (kůže) nebo svědění,
- Bolest, svědění nebo zarudnutí v místě infuze,
- Bolest v pažích nebo nohou,
- Zvýšené hladiny jaterních enzymů (jater) nebo kreatininfosfokinázy (CPK) prokázané v krevních testech.
Další nežádoucí účinky, které se mohou objevit po léčbě Cubicinem, jsou popsány níže:
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)
- Poruchy krve (jako je zvýšení počtu malých částic nazývaných krevní destičky, které by mohly zvýšit tendenci srážení krve nebo zvýšit hladiny určitých typů bílých krvinek),
- Snížená chuť k jídlu,
- Brnění nebo necitlivost v rukou nebo nohou, změna chuti,
- Třes,
- Změny srdečního rytmu, zrudnutí,
- Poruchy trávení (dyspepsie), zánět jazyka,
- Vyrážka (kůže) spojená se svěděním,
- Bolest nebo slabost svalů, zánět svalů (myositida), bolest kloubů,
- Problémy s ledvinami
- Vaginální zánět a podráždění,
- Celková bolest nebo slabost, únava (únava),
- Krevní testy prokazující zvýšené hladiny krevního cukru, sérového kreatininu, myoglobinu nebo laktátdehydrogenázy (LDH), prodlouženou dobu krvácení nebo nerovnováhu solí.
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí)
- Žloutnutí kůže a očí,
- Prodloužení protrombinového času.
Frekvence není známa (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)
Kolitida spojená s používáním antibakteriálních látek, včetně pseudomembranózní kolitidy (závažný a přetrvávající průjem obsahující krev a / nebo hlen, spojený s bolestí břicha nebo horečkou).
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku.
Expirace a retence
- Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku za EXP / EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
- Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C)
Co Cubicin obsahuje
- Aktivní složkou je daptomycin. Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje daptomycinum 350 mg.
- Další složkou je hydroxid sodný.
Popis, jak vypadá Cubicin a obsah balení
Cubicin prášek pro injekční nebo infuzní roztok se dodává jako světle žlutý až světle hnědý lyofilizát nebo prášek ve skleněné lahvičce. Před podáním se smísí s rozpouštědlem za vzniku kapaliny.
Cubicin je dostupný v baleních obsahujících 1 lahvičku nebo 5 lahviček.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
CUBICIN 350 MG PRÁŠEK K ŘEŠENÍ PRO INJEKCI NEBO K INFUZI
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje daptomycinum 350 mg.
Po rekonstituci 7 ml roztoku chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%) obsahuje 1 ml 50 mg daptomycinu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro injekční nebo infuzní roztok.
Světle žlutý až světle hnědý lyofilizát nebo prášek.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Cubicin je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých (viz body 4.4 a 5.1).
- Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (cSSTI).
- Infekční endokarditida pravého srdce (RIE) z Staphylococcus aureus. Doporučuje se, aby rozhodnutí o použití daptomycinu bylo učiněno s ohledem na antibakteriální citlivost organismu a na základě znaleckého posudku.Viz body 4.4 a 5.1.
- Bakterémie z Staphylococcus aureus (SAB) při spojení s RIE nebo cSSTI.
Daptomycin je účinný pouze proti grampozitivním bakteriím (viz bod 5.1). U smíšených infekcí, kde je podezření na přítomnost gramnegativních bakterií a / nebo určitých typů anaerobů, by měl být Cubicin podáván současně s jedním nebo více vhodnými antibakteriálními látkami.
Je třeba vzít v úvahu oficiální pokyny pro vhodné používání antibakteriálních látek.
04.2 Dávkování a způsob podání
Klinické studie u pacientů byly provedeny podáním daptomycinu ve formě 30minutové infuze. Neexistují žádné klinické zkušenosti s podáváním daptomycinu ve formě 2minutové injekce u pacientů. Tento způsob podávání byl studován pouze u zdravých dobrovolníků. Ve srovnání se stejnými dávkami podávanými intravenózní infuzí po dobu 30 minut však nebyly žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetickém a bezpečnostním profilu daptomycinu (viz také body 4.8 a 5.2).
Dávkování
- cSSTI bez souběžné bakterémie způsobené Staphylococcus aureus: Cubicin 4 mg / kg se podává jednou za 24 hodin po dobu 7-14 dnů nebo do vymizení infekce (viz bod 5.1).
- cSSTI se souběžnou bakteriemií způsobenou Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg / kg se podává jednou za 24 hodin. Úpravu dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin viz níže.V závislosti na možném riziku komplikací u konkrétního pacienta může být nutné prodloužit dobu léčby na více než 14 dní.
- Známá nebo suspektní infekční endokarditida pravého srdce z Staphylococcus aureus. Cubicin 6 mg / kg se podává jednou za 24 hodin. Úpravu dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin viz níže.Doba léčby by měla být v souladu s dostupnými oficiálními doporučeními.
Cubicin se podává intravenózně v 0,9% roztoku chloridu sodného (viz bod 6.6). Frekvence podávání by neměla být větší než jednou denně.
Porucha funkce ledvin
Daptomycin je eliminován především ledvinami.
Vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem (viz tabulka a anotace níže) by měl být Cubicin používán u pacientů s jakýmkoli stupněm poruchy funkce ledvin (Cr Cl kreatinfosfokináza (CPK) by měla být pečlivě sledována u všech pacientů s jakýmkoli stupněm poruchy funkce ledvin. Funkce ledvin ( viz také body 4.4 a 5.2).
Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin na základě indikace a clearance kreatininu
Bezpečnost a účinnost úpravy intervalu mezi dávkami nebyla v kontrolovaných klinických studiích hodnocena a doporučení jsou odvozena z farmakokinetických studií a výsledků farmakokinetického modelování (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientů na hemodialýze (HD) nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) se doporučuje stejná úprava dávky z farmakokinetických údajů dobrovolníka a farmakokinetického modelování. Pokud je to možné, Cubicin by měl být podáván na konci dialýzy v den dialýzy (viz bod 5.2).
Zhoršená funkce jater
Není-li Cubicin podáván pacientům s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B), není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Protože nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C), je při podávání Cubicinu této populaci pacientů nutná opatrnost.
Starší pacienti
Doporučené dávky by měly být podávány starším pacientům, s výjimkou pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz výše a bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost Cubicinu u dětí a mladistvých ve věku do 18 let nebyla stanovena.V současné době jsou dostupná data popsána v bodě 5.2, ale není možné dávkování.
Způsob podání
Cubicin se podává intravenózní infuzí (viz bod 6.6) po dobu 30 minut nebo intravenózní injekcí (viz bod 6.6) po dobu 2 minut.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Všeobecné
Pokud je po zahájení léčby Cubicinem identifikováno ohnisko infekce jiné než cSSTI nebo RIE, mělo by být zváženo zavedení alternativní antibakteriální terapie, která byla prokázána jako účinná při léčbě specifického typu přítomné infekce (infekcí).
Anafylaktické a hypersenzitivní reakce
U přípravku Cubicin byly hlášeny anafylaktické a hypersenzitivní reakce. Pokud dojde k alergické reakci na Cubicin, užívání by mělo být přerušeno a měla by být zahájena příslušná terapie.
Zápal plic
Klinické studie ukázaly, že Cubicin není účinný při léčbě zápalu plic. Cubicin proto není indikován k léčbě pneumonie.
RIE od Staphylococcus aureus
Klinické údaje o použití Cubicinu v léčbě RIE od Staphylococcus aureus jsou omezeny na 19 pacientů (viz „Údaje z klinických studií“ v bodě 5.1).
Účinnost Cubicinu u pacientů s infekcí protetických chlopní nebo infekční endokarditidou levého srdce nebyla prokázána.Staphylococcus aureus.
Hluboké infekce
Pacienti s hlubokými infekcemi by měli neprodleně podstoupit všechny nezbytné chirurgické zákroky (jako je debridement, odstranění protetických pomůcek, operace náhrady chlopně).
Enterokokové infekce
Neexistuje dostatek důkazů, které by umožnily vyvodit závěry o možné klinické účinnosti Cubicinu proti enterokokovým infekcím, včetně Enterococcus faecalis A Enterococcus faecium.
Dále nebyly stanoveny dávky daptomycinu, které by mohly být adekvátní k léčbě enterokokových infekcí, s nebo bez bakteriémie. Byly hlášeny případy selhání léčby daptomycinem při léčbě enterokokových infekcí, ve většině případů spojených s bakteriemií. V některých případech souvisí terapeutické selhání s výběrem organismů se sníženou citlivostí nebo zjevnou rezistencí na daptomycin (viz bod 5.1).
Necitlivé mikroorganismy
Použití antibakteriálních látek může podporovat přemnožení necitlivých mikroorganismů. Pokud během terapie dojde k superinfekci, je třeba k její léčbě přijmout příslušná opatření.
Průjem spojený s Clostridium difficile
Byla hlášena průjem související s Cubicinem Clostridium difficile (CDAD) (viz bod 4.8).
V případě podezření na nebo potvrzenou CDAD může být nutné ukončit používání Cubicinu a zahájit vhodnou léčbu, jak je klinicky indikováno.
Interakce s diagnostickými testy
Falešné prodloužení protrombinového času (PT) a zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) bylo pozorováno při použití určitých rekombinantních tromboplastinových činidel k testování (viz také bod 4.5).
Kreatinfosfokináza a myopatie
Během léčby Cubicinem bylo hlášeno zvýšení plazmatické hladiny kreatinfosfokinázy (CPK, izoenzymu MM) související s bolestí svalů a / nebo slabostí a případy myozitidy, myoglobinémie a rhabdomyolýzy (viz také body 4.5, 4.8 a 5.3). V klinických studiích bylo pozorováno výrazné zvýšení plazmatické CPK na> 5násobek maximální hranice normálu (ULN) bez svalových symptomů častěji u pacientů léčených Cubicinem (1,9%) než u pacientů léčených léky. Srovnání (0,5%). Na základě těchto pozorování se doporučuje:
• měřit CPK v plazmě na začátku a poté v pravidelných intervalech (alespoň jednou týdně) během léčby u všech pacientů.
• měřit CPK častěji (např. Každé 2-3 dny alespoň během prvních dvou týdnů léčby) u pacientů s vyšším rizikem vzniku myopatie, např. U pacientů s jakýmkoli stupněm poškození ledvin (clearance kreatininu HMG-CoA reduktáza, fibráty a cyklosporin).
• zvážit na začátku léčby daptomycinem možnost, že u pacientů s hodnotami CPK, které na počátku překračují 5násobek horní hranice normálu, je vyšší riziko dalšího zvýšení během léčby daptomycinem, protože tuto možnost nelze vyloučit Pokud je podáván daptomycin, měl by být tento typ pacienta sledován častěji než jednou týdně.
• nepodávat Cubicin pacientům užívajícím jiné léky spojené s myopatií, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko.
• podrobit pacienty během léčby pravidelným vyšetřením, aby se zjistila přítomnost jakýchkoli známek a symptomů, které by mohly svědčit pro myopatii.
• sledovat hladiny CPK každé 2 dny u pacientů s nevysvětlitelnou bolestí, citlivostí, slabostí a svalovými křečemi; pokud hladina CPK překročí 5násobek horní hranice normálu, podávání Cubicinu by mělo být přerušeno za přítomnosti nevysvětlených svalových symptomů.
Periferní neuropatie
Pacienti, kteří během léčby Cubicinem vykazují známky a příznaky připomínající periferní neuropatii, by měli být vyšetřeni a mělo by být zváženo ukončení léčby daptomycinem (viz body 4.8 a 5.3).
Eosinofilní pneumonie
U pacientů, kterým byl podáván Cubicin, byly hlášeny případy eozinofilní pneumonie (viz bod 4.8). Ve většině hlášených případů spojených s Cubicinem se u pacientů objevila horečka, dušnost s hypoxickým respiračním selháním a difúzní plicní infiltráty. Většina případů se vyskytla po více než 2 týdnech léčby přípravkem Cubicin a zlepšila se po přerušení léčby přípravkem Cubicin a zahájení léčby steroidy. Po opětovné expozici byly hlášeny recidivy eozinofilní pneumonie Pacienti, u kterých se tyto příznaky a symptomy objeví během léčby přípravkem Cubicin, by měli podstoupit rychlé lékařské vyšetření, případně včetně bronchoalveolární laváže, aby se vyloučily jiné příčiny (např. Infekce bakteriální, plísňové infekce, paraziti, jiné léky). Léčbu přípravkem Cubicin je třeba okamžitě přerušit a v případě potřeby zahájit léčbu systémovými steroidy.
Porucha funkce ledvin
Během léčby přípravkem Cubicin byly hlášeny případy poškození ledvin. Přítomnost těžkého poškození ledvin může sama o sobě předurčovat pacienta ke zvýšeným hladinám daptomycinu, což zase může zvýšit riziko vzniku myopatie (viz předchozí body).
U pacientů s clearance kreatininu
Před zahájením léčby Cubicinem je nutná opatrnost při podávání Cubicinu pacientům, kteří již mají určitý stupeň poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu
Monitorování renálních funkcí se také doporučuje při souběžném podávání potenciálně nefrotoxických látek, bez ohledu na již existující stav renálních funkcí (viz také bod 4.5).
Obezita
U obézních subjektů s indexem tělesné hmotnosti (BMI)> 40 kg / m2, ale s clearance kreatininu> 70 ml / min, byla AUC0-d daptomycinu významně vyšší (průměr větší než 42%) ve srovnání s „identickou kontrolní skupinou neobézní. Vzhledem k tomu, že údaje o bezpečnosti a účinnosti daptomycinu u velmi obézních pacientů jsou omezené, doporučuje se při jeho používání postupovat opatrně. Za současného stavu znalostí však neexistuje žádný důkaz o potřebě snížení dávky (viz bod 5.2).
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Metabolismus daptomycinu není zprostředkován nebo v mírné míře cytochromem P450 (CYP450). Je nepravděpodobné, že by daptomycin inhiboval nebo indukoval metabolismus léčivých přípravků metabolizovaných systémem P450.
Byly provedeny studie interakcí kubicinu s aztreonamem, tobramycinem, warfarinem a probenecidem. Daptomycin nemá žádný vliv na farmakokinetiku warfarinu nebo probenecidu, ani tyto léky nemění farmakokinetiku daptomycinu. Farmakokinetika daptomycinu není významně změněna aztreonamem.
Přestože při současném podávání intravenózní infuzí trvající 30 minut s použitím dávky 2 mg / kg Cubicinu byly pozorovány malé změny farmakokimetiky daptomycinu a tobramycinu, tyto změny nebyly statisticky významné.
Při schválených dávkách Cubicinu není interakce mezi daptomycinem a tobramycinem známa. Při současném podávání Cubicinu s tobramycinem se doporučuje opatrnost.
Zkušenosti se souběžným podáváním Cubicinu a warfarinu jsou omezené. Nebyly provedeny žádné studie Cubicinu s jinými antikoagulancii než warfarinem. Antikoagulační aktivita u pacientů užívajících Cubicin a warfarin by měla být sledována od začátku několik dní po zahájení léčby Cubicinem.
Zkušenosti se souběžným podáváním daptomycinu a jiných léčivých přípravků, které mohou vyvolat myopatii (např. Inhibitory HGM-CoA reduktázy), jsou omezené. U pacientů užívajících některý z těchto léků souběžně s Cubicinem však byly pozorovány některé případy výrazného zvýšení hladin CPK a rhabdomyolýzy. Proto se doporučuje dočasně přerušit používání jiných léčivých přípravků spojených s myopatií, pokud je to možné, během léčby Cubicinem, pokud přínosy souběžného podávání nepřeváží riziko. CPK by měla být měřena častěji než jednou týdně a pacienti by měli být také pečlivě sledováni kvůli známkám nebo symptomům připomínajícím myopatii. Viz body 4.4, 4.8 a 5.3.
Jelikož je daptomycin eliminován primárně renální filtrací, mohou být plazmatické hladiny zvýšeny při současném podávání léčivých přípravků, které snižují renální filtraci (např. NSAID a inhibitory COX-2). Během souběžného podávání může také dojít k farmakodynamické interakci způsobené překrývajícími se účinky na ledviny, proto je při současném podávání daptomycinu a jakéhokoli jiného léčivého přípravku, o kterém je známo, že snižuje renální filtraci, nutná opatrnost.
Během postmarketingového pozorování byly hlášeny interference mezi daptomycinem a konkrétními činidly používanými v některých testech ke stanovení poměru protrombinového času / mezinárodního normalizace (TP / INR). Tato interference vedla k falešnému prodloužení TP a zvýšení INR. Pokud jsou u pacientů užívajících daptomycin pozorovány nevysvětlitelné abnormality v PT / INR, měla by být zvážena možná interakce. in vitro s laboratorním testem. Možnost chybných výsledků může být minimalizována odložením odběru vzorků pro testy TP a INR tak dlouho, jak je to možné, dokud není koncentrace daptomycinu v plazmě na nejnižších úrovních (viz bod 4.4).
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Pro daptomycin nejsou k dispozici žádné klinické údaje o těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, embryonální / fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Cubicin by neměl být používán během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné, tj. Pouze pokud očekávaný přínos převáží možné riziko.
Čas krmení
V jedné lidské případové studii byl Cubicin podáván intravenózně každý den po dobu 28 dnů kojící matce v dávce 500 mg / den a v den 27 byly odebrány vzorky pacientova mléka za den. Nejvyšší koncentrace daptomycinu měřená v bylo zjištěno, že mateřské mléko je 0,045 mcg / ml, což odpovídá nízké koncentraci.Proto, dokud nezískáte více zkušeností, by mělo být kojení přerušeno, pokud je Cubicin podáván kojícím ženám.
Plodnost
Pro daptomycin nejsou k dispozici žádné klinické údaje o fertilitě. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na plodnost (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie schopnosti řídit a obsluhovat stroje.
Na základě hlášení nežádoucích účinků léčiva se považuje za nepravděpodobné, že by Cubicin vyvolal účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
V klinických studiích byl Cubicin podáván 2011 subjektům. V rámci těchto studií dostalo 1221 subjektů denní dávku 4 mg / kg, z toho 1 108 pacientů a 113 zdravých dobrovolníků; 460 subjektů dostalo denní dávku 6 mg / kg, z toho 304 pacientů a 156 zdravých dobrovolníků Nežádoucí účinky reakce (tj. reakce, které jsou podle zkoušejícího pravděpodobně, pravděpodobně nebo definitivně související s léčivým přípravkem), byly hlášeny s podobnou frekvencí pro Cubicin a srovnávací dávkovací schémata.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (s častou frekvencí (≥ 1/100, močové cesty, kandidová infekce, anémie, úzkost, nespavost, závratě, bolesti hlavy, hypertenze, hypotenze, bolesti zažívacího a břišního traktu, nauzea, zvracení, zácpa, průjem, plynatost) , nadýmání a napětí v břiše, abnormální testy jaterních funkcí (zvýšená alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) nebo alkalická fosfatáza (ALP)), vyrážka, pruritus, bolest v končetinách, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v séru (CPK), reakce v místě aplikace , pyrexie, astenie.
Mezi méně často hlášené, ale závažnější nežádoucí reakce patří reakce z přecitlivělosti, eozinofilní pneumonie, léková erupce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), angioedém a rhabdomyolýza.
Tabulka nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během léčby a sledování s frekvencí odpovídající velmi častým (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
V každé frekvenční třídě jsou nežádoucí účinky hlášeny sestupně podle závažnosti.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingových hlášení
* Na základě postmarketingových zpráv. Jelikož jsou tyto reakce hlášeny spontánně z populace nejisté velikosti, není možné spolehlivě definovat jejich frekvenci, která je proto klasifikována jako neznámá.
** Viz bod 4.4.
1 Přestože přesný výskyt eozinofilní pneumonie související s daptomycinem není znám, počet spontánních hlášení je v současné době velmi nízký (
2 V některých případech myopatie doprovázené zvýšenou CPK a svalovými symptomy měli pacienti také zvýšené transaminázy, pravděpodobně související s účinky na pohybový aparát. Ve většině případů bylo zvýšení transamináz stupně 1-3 a odeznělo po přerušení léčby.
3 Tam, kde byla k dispozici klinická data od pacientů, bylo zjištěno, že přibližně 50% případů se objevilo v přítomnosti již existujícího poškození ledvin nebo v přítomnosti souběžné léčby léčivými přípravky, o nichž je známo, že indukují rabdomyolýzu.
Údaje o bezpečnosti podávání daptomycinu 2minutovou intravenózní injekcí jsou odvozeny ze dvou farmakokinetických studií na zdravých dobrovolnících. Na základě výsledků těchto studií měly oba způsoby podání, 2minutovou intravenózní injekci a 30minutovou intravenózní infuzi, podobný profil bezpečnosti a snášenlivosti. Nebyly zjištěny žádné relevantní rozdíly v místní snášenlivosti ani v povaze a frekvenci nežádoucích účinků.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. V "Příloha V .
04.9 Předávkování
V případě předávkování se doporučuje podpůrná léčba. Daptomycin je z těla pomalu vylučován hemodialýzou (přibližně 15% podané dávky je vyloučeno během 4 hodin) nebo peritoneální dialýzou (přibližně 11% podané dávky je vyloučeno během 48 hodin).
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémové použití, jiná antibakteriální léčiva.
ATC kód: J01XX09.
Mechanismus účinku
Daptomycin je přírodní cyklický lipopeptidový produkt, aktivní pouze proti grampozitivním bakteriím.
Mechanismus účinku je dán schopností daptomycinu vázat se (v přítomnosti iontů vápníku) na bakteriální membrány buněk v proliferační i stacionární fázi, což vyvolává depolarizaci a rychlou inhibici proteinu, DNA a syntézy proteinů. RNA . Tato akce vede k buněčné smrti bakterií se zanedbatelnou buněčnou lýzou.
Vztah PK / PD
In vitro A in vivo na zvířecích modelech vykazuje daptomycin rychlé baktericidní působení závislé na koncentraci proti grampozitivním organismům. Na zvířecích modelech AUC / MIC a Cmax / MIC korelují s účinností a očekávaným zabíjením bakterií in vivo v jednotlivých dávkách ekvivalentních dávkám 4 mg / kg / den a 6 mg / kg / den u lidí.
Mechanismy odporu
Byly hlášeny kmeny se sníženou citlivostí na daptomycin, zejména během léčby pacientů s obtížně léčitelnými infekcemi a / nebo po dlouhodobém podávání. Zejména u pacientů s Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalisA Enterococcus faecium, včetně pacientů s bakteriemií byly hlášeny případy selhání léčby, které souvisely s výběrem organismů se sníženou citlivostí nebo zjevnou rezistencí na daptomycin.
Mechanismus (y) rezistence na daptomycin nejsou dosud zcela známy.
Bod zlomu
Hraniční hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovená EUCAST (Evropský výbor na testování antimikrobiální citlivosti) pro stafylokoky a streptokoky (kromě S. pneumoniae) jsou citlivé ≤ 1 mg / l a odolné> 1 mg / l.
Citlivost
U vybraných druhů se prevalence rezistence může lišit geograficky a v čase, takže údaje o rezistenci jsou žádoucí, zejména při léčbě závažných infekcí. Pokud je místní prevalence rezistence taková, že je užitečnost látky, přinejmenším u některých typů infekcí, sporná, je třeba vyhledat odbornou radu.
* označuje druhy, proti kterým se věří, že aktivita byla uspokojivě prokázána v klinických studiích.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou klinických studiích komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání splnilo 36% pacientů léčených přípravkem Cubicin kritéria pro syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS). Nejčastějším typem léčené infekce byla infekce rány (38% pacientů), zatímco 21% mělo závažné abscesy.Při rozhodování, zda použít Cubicin, je třeba vzít v úvahu tato omezení populace léčených pacientů.
V otevřené randomizované kontrolované klinické studii u 235 pacientů s Staphylococcus aureus (tj. alespoň jedna pozitivní krevní kultura pro Staphylococcus aureus před podáním první dávky) Kritéria pro RIE splnilo 19 ze 120 pacientů léčených přípravkem Cubicin. Z těchto 19 pacientů bylo 11 infikováno Staphylococcus aureus citlivé na methicilin a 8 z Staphylococcus aureus rezistentní na methicilin. Míra úspěšnosti u pacientů s RIE je popsána v následující tabulce.
Bylo pozorováno nereagování na léčbu v důsledku infekcí Staphylococcus aureus trvalé nebo relabující u 19/120 (15,8%) pacientů léčených Cubicinem; u 9/53 (16,7%) pacientů léčených vankomycinem a u 2/62 (3,2%) pacientů léčených antistafylokokovým polosyntetickým penicilinem. V rámci těchto neodpovědí bylo šest pacientů léčených přípravkem Cubicin a jeden pacient léčený vankomycinem infikovánoStaphylococcus aureus a vyvinuly zvýšené MIC daptomycinu během nebo po terapii (viz „Mechanismy rezistence“ výše). Většina pacientů, kteří nereagovali na terapii kvůli infekci Staphylococcus aureus přetrvávající nebo relapsující, měl hlubokou infekci a nepodstoupil nezbytnou operaci.
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika daptomycinu je obvykle lineární a nezávislá na čase při dávkách v rozmezí od 4 do 12 mg / kg podávaných jako jednorázová denní dávka 30minutovou intravenózní infuzí po dobu až 14 dnů u zdravých dobrovolníků. Rovnovážných koncentrací je dosaženo při třetí denní dávce.
V rozmezí schválených terapeutických dávek (4 až 6 mg / kg) vykazuje daptomycin podávaný 2minutovou intravenózní injekcí také farmakokinetiku úměrnou dávce.
U zdravých dobrovolníků byla srovnatelná expozice (AUC a Cmax) zjištěna po podání daptomycinu 2minutovou intravenózní injekcí nebo 30minutovou intravenózní infuzí.
Studie na zvířatech ukázaly, že daptomycin není při perorálním podání významně absorbován.
Rozdělení
U zdravých dospělých dobrovolníků byl distribuční objem daptomycinu v ustáleném stavu přibližně 0,1 l / kg a byl nezávislý na dávce. Studie tkáňové distribuce na potkanech ukázaly, že se daptomycin zdá, že po podání jedné nebo více dávek prochází hematoencefalickou a placentární bariérou jen minimálně.
Daptomycin reverzibilně váže proteiny lidské plazmy způsobem nezávislým na koncentraci. U zdravých dobrovolníků a pacientů léčených daptomycinem byla vazba na bílkoviny v průměru 90%, včetně subjektů s poruchou funkce ledvin.
Biotransformace
Ve studiích in vitrodaptomycin nebyl metabolizován mikrozomálními enzymy lidských jater.
Studie in vitro s lidskými hepatocyty naznačují, že daptomycin neinhibuje ani neindukuje aktivitu následujících izoforem lidského cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Je nepravděpodobné, že by daptomycin inhiboval nebo indukoval metabolismus metabolizovaných léčivých přípravků z Systém P450.
Po infuzi daptomycinu-14C u zdravých dospělých byla plazmatická radioaktivita podobná koncentraci stanovené mikrobiologickou titrací. Neaktivní metabolity byly detekovány v moči, jak je určeno rozdílem mezi celkovými radioaktivními koncentracemi a mikrobiologicky aktivními koncentracemi. V jiné studii nebyly v plazmě pozorovány žádné metabolity, zatímco v moči bylo nalezeno zanedbatelné množství tří oxidačních metabolitů a jedné neidentifikované sloučeniny. Místo metabolismu nebylo identifikováno.
Odstranění
Daptomycin se vylučuje hlavně ledvinami. U lidí nemá souběžné podávání probenecidu a daptomycinu žádný vliv na farmakokinetiku daptomycinu; toto pozorování naznačuje nízkou nebo žádnou aktivní tubulární sekreci daptomycinu.
Po intravenózním podání je plazmatická clearance daptomycinu přibližně 7-9 ml / h / kg, zatímco renální clearance je 4-7 ml / h / kg.
Ve studii hmotnostní bilance s použitím radioaktivně značeného materiálu bylo 78% podané dávky detekováno v moči na základě celkové radioaktivity, zatímco detekce nezměněného daptomycinu v moči činila přibližně 50% dávky. Přibližně 5% dávky. Podaný radioaktivní štítek byl vyloučen ve stolici.
Zvláštní populace
Senioři
Po podání jedné intravenózní dávky Cubicinu 4 mg / kg ve formě 30minutové infuze byla průměrná celková clearance daptomycinu u subjektů přibližně o 35% nižší a průměrná AUC0-∞ vyšší přibližně o 58%. Starší osoby (věk ≥ 75 let let) ve srovnání se zdravými mladými subjekty (ve věku 18 až 30 let). Nebyly zjištěny žádné rozdíly v Cmax. Nejpravděpodobnější rozdíly byly způsobeny normálním snížením funkce ledvin pozorovaným v populaci. staršími.
Není třeba upravovat dávku pouze na základě věku, ale je třeba vyhodnotit renální funkce a v případě závažného poškození ledvin je třeba dávku snížit.
Děti a mladiství (věk
Farmakokinetika daptomycinu po jednorázové dávce Cubicinu 4 mg / kg byla hodnocena ve třech skupinách pediatrických pacientů s prokázanou nebo suspektní grampozitivní infekcí (2-6 let, 7-11 let a 12-17 let). Farmakokinetika daptomycinu po jednorázové dávce 4 mg / ml u dospívajících ve věku 12-17 let je obecně podobná farmakokinetice daptomycinu u dospívajících ve věku 12-17 let s tendencí k nižší AUC a Cmax u dospívajících. V mladších skupinách (2-6 let a 7-11 let) byla celková clearance vyšší než u dospívajících, což mělo za následek nižší expozici (Cmax a AUC) a kratší eliminační poločasy. Účinnost nebyla v této studii hodnocena.
Byla provedena další studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku daptomycinu po jednorázové dávce 8 mg / kg nebo 10 mg / kg Cubicinu ve formě 1 nebo 2 hodinové infuze u pediatrických subjektů ve věku od 2 do 6 let s prokázanou nebo suspektní grampozitivní infekcí, kteří již dostávali standardní antibakteriální terapii.
Po podání jednotlivých dávek 8 a 10 mg / kg byla průměrná expozice (AUC0-∞) přibližně 429 respektive 550 mcg * hod / ml, podobná expozici pozorované u dávky 4 mg / kg u dospělých. Kg v ustáleném stavu (495 mcg * hod / ml). Farmakokinetika daptomycinu je ve studovaném rozmezí dávek lineární. Poločas, clearance a distribuční objem byly u obou dávek podobné.
Obezita
Ve srovnání s neobézními subjekty byla systémová expozice daptomycinu měřená pomocí AUC přibližně o 28% vyšší u středně obézních subjektů (BMI 25-40 kg / m2) a 42% u extrémně obézních (index tělesné hmotnosti> 40 kg / m2). Nelze však věřit, že úprava dávky je nutná pouze na základě obezity.
Sex
Ve farmakokinetice daptomycinu nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly související s pohlavím.
Porucha funkce ledvin
Po podání jedné intravenózní dávky daptomycinu 4 mg / kg nebo 6 mg / kg ve formě 30minutové infuze pacientům s různým stupněm poruchy funkce ledvin se snižující se funkcí ledvin (clearance kreatininu) se snížila celková clearance (CL) daptomycinu, zatímco se zvýšila systémová expozice (AUC).
Na základě farmakokinetických údajů a modelování byla AUC daptomycinu první den po podání dávky 6 mg / kg pacientům na hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze 2krát vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin, kteří dostávali stejnou dávku . Druhý den podání dávky 6 mg / kg pacientům na hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze byla AUC daptomycinu přibližně 1,3krát vyšší než hodnota pozorovaná po druhé dávce 6 mg / kg u pacientů s normální funkce ledvin. Na základě výše uvedených skutečností se doporučuje podávat daptomycin pacientům na hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze každých 48 hodin v doporučené dávce pro typ léčené infekce (viz bod 4.2).
Zhoršená funkce jater
U subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace poruchy funkce jater B) nebyla farmakokinetika daptomycinu změněna ve srovnání s pohlavím, věkem a hmotností zdravých dobrovolníků po podání jednotlivé dávky 4 mg / kg. Při podávání daptomycinu pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. Farmakokinetika daptomycinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace C) nebyla hodnocena.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V klinicky relevantních studiích (14-28 dní) bylo podávání daptomycinu spojeno s mírnými degenerativními / regenerativními změnami pohybového aparátu u potkanů a psů.
Mikroskopické změny v kosterním svalu byly minimální (postihující přibližně 0,05% myofibers) a byly doprovázeny zvýšením CPK při vyšších dávkách. Nebyla pozorována žádná fibróza ani rhabdomyolýza. V závislosti na délce trvání studie byly všechny účinky na svaly, včetně mikroskopických změn, zcela reverzibilní během 1-3 měsíců po ukončení dávkování. Nebyly pozorovány žádné funkční ani patologické změny v hladkém nebo srdečním svalu.
U potkanů a psů nejnižší dávka (LOEL), při které je pozorována myopatie, odpovídá expozičním hladinám 0,8 až 2,3násobku terapeutických hladin u lidí při dávce 6 mg / kg (intravenózní infuzí po dobu 30 minut.) U pacientů s normální funkce ledvin Jelikož jsou farmakokinetické vlastnosti (viz bod 5.2) srovnatelné, jsou bezpečnostní limity obou způsobů podávání velmi podobné.
Studie na psech ukázala, že kosterní myopatie byla snížena po dávkování jednou denně ve srovnání se stejnou celkovou denní dávkou podanou zlomkovým způsobem, což naznačuje, že myopatické účinky na zvířata souvisejí hlavně s intervalem mezi dávkami.
Neuroperiferní účinky byly pozorovány při dávkách vyšších, než jsou dávky spojené s muskuloskeletálními účinky u dospělých potkanů a psů, a souvisely hlavně s plazmatickou Cmax. Neuroperiferní změny byly charakterizovány minimální nebo mírnou axonální degenerací a byly často spojeny s funkčními změnami. Bylo zjištěno, že mikroskopické a funkční efekty jsou zcela reverzibilní do 6 měsíců po podání dávky. Bezpečnostní rozpětí pro neuroperiferní účinky u potkanů a psů je 8násobné, respektive 6násobné, na základě srovnání hodnot Cmax na NOAEL, přičemž Cmax je dosaženo při jediné denní dávce 6 mg / kg prostřednictvím 30 minutová intravenózní infuze. u pacientů s normální funkcí ledvin.
Výsledky studií in vitro a nějaké studie in vivo navrženy tak, aby objasnily mechanismus myotoxicity daptomycinu, naznačují, že cílem toxicity je plazmatická membrána spontánně smršťujících se diferencovaných svalových buněk. Nebylo identifikováno, která specifická složka buněčného povrchu je přímým cílem daptomycinu. Bylo také pozorováno mitochondriální poškození / ztráta; role a význam těchto důkazů pro celkovou patologii však musí být ještě stanovena. Tento důkaz nebyl spojen s účinkem na svalovou kontrakci.
Na rozdíl od dospělých psů se zdálo, že mladiství psi jsou citlivější na neuroperiferní léze než kosterní myopatie. U mladistvých psů se vyvinuly neuroperiferní a neurospinální léze při nižších dávkách, než jaké jsou spojeny s muskuloskeletální toxicitou.
Testy reprodukční toxicity neprokázaly žádné účinky na fertilitu, embryofetální nebo postnatální vývoj. Daptomycin však může u březích potkanů procházet placentární bariérou (viz bod 5.2). Vylučování daptomycinu do mléka kojících zvířat nebylo studováno.
Dlouhodobé studie karcinogenity u hlodavců nebyly provedeny. V sérii testů genotoxicity byl daptomycin prokázán jako nemutagenní a neklastogenní in vivo A in vitro.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Hydroxid sodný
06.2 Neslučitelnost
Cubicin je fyzicky nebo chemicky nekompatibilní s roztoky obsahujícími glukózu. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
06.3 Doba platnosti
3 roky
Po rekonstituci: Chemicko -fyzikální stabilita při použití rekonstituovaného roztoku v lahvičce byla prokázána po dobu 12 hodin při 25 ° C a až 48 hodin při 2 ° C - 8 ° C. Chemická stabilita byla stanovena. Fyzika naředěného roztok v infuzních vakech je 12 hodin při 25 ° C nebo 24 hodin při 2 ° C - 8 ° C.
U 30minutové intravenózní infuze by celková doba skladování (rekonstituovaný roztok v lahvičce a zředěný roztok v infuzním vaku; viz bod 6.6) při 25 ° C neměla překročit 12 hodin (nebo 24 hodin při 2 ° C - 8 ° C ).
U 2minutové intravenózní injekce by doba uchovávání rekonstituovaného roztoku v lahvičce (viz bod 6.6) neměla přesáhnout 12 hodin při 25 ° C (nebo 48 hodin při 2 ° C - 8 ° C).
Z mikrobiologického hlediska by však měl být lék použit okamžitě.
Tento léčivý přípravek neobsahuje konzervační látky ani bakteriostatická činidla. Pokud není použit okamžitě, je uživatel odpovědný za dobu použitelnosti, která by zpravidla neměla překročit 24 hodin při 2 ° C - 8 ° C, pokud není rekonstituce / ředění provedena za asepticky kontrolovaných a validovaných podmínek.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C).
Podmínky uchovávání po rekonstituci a po rekonstituci a naředění viz bod 6.3.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Jednorázové 10ml lahvičky z čirého skla typu I s gumovou zátkou typu I a hliníkovým víčkem se žlutým plastovým víčkem.
K dispozici v baleních obsahujících 1 injekční lahvičku nebo 5 injekčních lahviček.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Daptomycin lze podávat intravenózně jako 30minutovou infuzi nebo jako 2minutovou injekci (viz body 4.2 a 5.2). Příprava infuzního roztoku vyžaduje další ředění, jak je popsáno níže.
Podávání Cubicinu intravenózní infuzí po dobu 30 minut
Koncentrace Cubicinu pro infuzi 50 mg / ml se získá rekonstitucí lyofilizátu 7 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%).
Rozpuštění lyofilizátu trvá přibližně 15 minut. Plně rekonstituovaný lék má jasný vzhled a kolem okrajů lahvičky mohou být bublinky nebo pěna.
Při přípravě Cubicinu k intravenózní infuzi je třeba dodržovat následující pokyny: Během rekonstituce lyofilizovaného Cubicinu by měla být použita aseptická technika.
1. Sejměte polypropylenový uzávěr a odhalte střední část gumové zátky. Natáhněte 7 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%) do injekční stříkačky a pomalu vstříkněte do injekční lahvičky vložením jehly do středu gumové zátky špičkou směřující ke stěně injekční lahvičky.
2. Jemným kroucením pohybujte lahvičkou, aby se zajistilo, že je přípravek kapalinou zcela zvlhčen, a poté jej nechte 10 minut odpočívat.
3. Nakonec lahvičkou několik minut jemně otáčejte, dokud nezískáte čirý rekonstituovaný roztok. Je třeba se vyvarovat silného třepání nebo třepání lahvičky, aby se zabránilo pěnění.
4. Před použitím by měl být rekonstituovaný roztok pečlivě zkontrolován, aby bylo zajištěno, že je přípravek zcela rozpuštěn, a zkontrolovat pouhým okem, zda neobsahuje částice. Barva rekonstituovaného roztoku Cubicinu se může lišit od světle žluté až světle hnědé.
5. Rekonstituovaný roztok pak musí být zředěn roztokem chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%) pro intravenózní infuzi (typický objem 50 ml).
6. Obraťte lahvičku tak, aby roztok mohl vytékat dolů na zátku. Pomocí nové injekční stříkačky vložte jehlu do obrácené injekční lahvičky. Ponechte obrácenou injekční lahvičku a držte špičku jehly ve spodní části roztoku, zatímco natahujete roztok do injekční stříkačky.
Před vyjmutím jehly z injekční lahvičky zatáhněte píst zpět na konec válce injekční stříkačky a natáhněte veškerý roztok z obrácené injekční lahvičky.
7. Vyměňte jehlu za novou intravenózní infuzní jehlu.
8. Vytlačte vzduch, velké bubliny a přebytečný roztok, dokud nedosáhnete požadované dávky.
9. Rekonstituovaný a naředěný roztok by měl být poté pomalu podáván intravenózně po dobu 30 minut, jak je popsáno v bodě 4.2.
Následující činidla byla kompatibilní s přidáním do infuzních roztoků obsahujících Cubicin: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin a lidokain.
Podávání Cubicinu intravenózní injekcí po dobu 2 minut
K rekonstituci Cubicinu pro intravenózní injekci by se neměla používat voda. Cubicin by měl být rekonstituován pouze s 9 mg / ml (0,9%) chloridem sodným.
Koncentrace Cubicinu pro injekci 50 mg / ml se získá rekonstitucí lyofilizátu 7 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%).
Rozpuštění lyofilizátu trvá přibližně 15 minut. Plně rekonstituovaný léčivý přípravek má na pohled čirý vzhled a kolem okrajů lahvičky mohou být bubliny nebo pěna.
Při přípravě Cubicinu na intravenózní injekci je třeba dodržovat následující pokyny: Během rekonstituce lyofilizovaného Cubicinu by měla být použita aseptická technika.
1. Sejměte polypropylenový uzávěr a odhalte střední část gumové zátky. Natáhněte 7 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%) do injekční stříkačky a pomalu vstříkněte do injekční lahvičky vložením jehly do středu gumové zátky špičkou směřující ke stěně injekční lahvičky.
2. Jemným kroucením pohybujte lahvičkou, aby se zajistilo, že je přípravek kapalinou zcela zvlhčen, a poté jej nechte 10 minut odpočívat.
3.Nakonec lahvičkou několik minut jemně otáčejte, dokud nezískáte čirý rekonstituovaný roztok. Je třeba se vyvarovat silného třepání nebo třepání lahvičky, aby se zabránilo pěnění.
4. Před použitím by měl být rekonstituovaný roztok pečlivě zkontrolován, aby bylo zajištěno, že je přípravek zcela rozpuštěn, a zkontrolovat pouhým okem, zda neobsahuje částice. Barva rekonstituovaného roztoku Cubicinu se může lišit od světle žluté až světle hnědé.
5. Obraťte lahvičku tak, aby roztok stékal dolů k zátce. Pomocí nové injekční stříkačky vložte jehlu do obrácené injekční lahvičky. Ponechte obrácenou injekční lahvičku a při natahování roztoku do injekční stříkačky umístěte špičku jehly na dno roztoku. Před vyjmutím jehly z injekční lahvičky zatáhněte píst zpět na konec válce injekční stříkačky a natáhněte veškerý roztok z obrácené injekční lahvičky.
6. Vyměňte jehlu za novou jehlu pro intravenózní injekci.
7. Vytlačte vzduch, velké bubliny a přebytečný roztok, dokud nedosáhnete požadované dávky.
8. Rekonstituovaný roztok by měl být podáván pomalu intravenózně po dobu 2 minut, jak je popsáno v bodě 4.2.
Cubicinové lahvičky jsou pouze na jedno použití.
Z mikrobiologického hlediska by měl být léčivý přípravek použit okamžitě (viz bod 6.3).
Nepoužitý léčivý přípravek a odpady z tohoto přípravku musí být zlikvidovány v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/05/328/001
037151014
EU/1/05/328/003
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. ledna 2006
Datum posledního obnovení: 19. ledna 2011
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
D.CCE, duben 2015
