Aktivní složky: Lamivudin
Zeffix 5 mg / ml perorální roztok
Příbalové informace Zeffix jsou k dispozici pro velikosti balení:- Zeffix 100 mg potahované tablety
- Zeffix 5 mg / ml perorální roztok
Proč se používá Zeffix? K čemu to je?
Léčivou látkou obsaženou v přípravku Zeffix je lamivudin.
Zeffix se používá k léčbě chronické (dlouhodobé) infekce hepatitidy B u dospělých.
Zeffix je antivirový lék, který potlačuje virus hepatitidy B a patří do skupiny léků nazývaných nukleosidové analogové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI).
Hepatitida B je způsobena virem, který infikuje játra, způsobuje chronickou (dlouhotrvající) infekci a může poškodit játra. Přípravek Zeffix lze použít u lidí, jejichž játra jsou poškozená, ale stále fungují normálně (kompenzované onemocnění jater), a v kombinaci s jinými léky u lidí, jejichž játra jsou poškozená a nefungují normálně (dekompenzované onemocnění jater).
Léčba přípravkem Zeffix může snížit množství viru hepatitidy B v těle. To by mělo vést ke snížení poškození jater a zlepšení funkce jater. Ne všichni lidé reagují na léčbu přípravkem Zeffix stejně. Váš lékař bude kontrolovat účinnost léčby pravidelnými krevními testy.
Kontraindikace Kdy by Zeffix neměl být používán
Neužívejte Zeffix
- jestliže jste alergický (á) na lamivudin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
- Pokud si myslíte, že se vás to týká, promluvte si se svým lékařem.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete užívat Zeffix
Někteří lidé užívající Zeffix nebo jiné podobné léky mají zvýšené riziko závažných nežádoucích účinků. Musíte si být vědomi těchto dalších rizik:
- jestliže jste někdy měl (a) jiné typy onemocnění jater, jako je hepatitida C
- jestliže máte velkou nadváhu (zvláště pokud jste žena).
- Informujte svého lékaře, pokud se vás cokoli z výše uvedeného týká. Během užívání léku budete možná potřebovat další kontroly, včetně krevních testů.
Nepřestávejte užívat Zeffix bez rady lékaře, protože existuje riziko zhoršení hepatitidy.Pokud přestanete užívat Zeffix, bude vás lékař sledovat nejméně čtyři měsíce, aby zkontroloval případné problémy. To bude zahrnovat odebírání vzorků krve ke kontrole případných zvýšení hladin jaterních enzymů, což může naznačovat poškození jater. Další informace o tom, jak užívat Zeffix, viz bod 3.
Ochrana ostatních lidí
Infekce hepatitidy B se šíří pohlavním stykem s lidmi, kteří jsou nakaženi, nebo přenosem infikované krve (například výměnou injekčních jehel).Zeffix nezabrání přenosu infekce hepatitidou B na jiné osoby. Ochrana ostatních lidí před infekcí hepatitidou B:
- pro orální nebo penetrační sex použijte kondom.
- neriskujte kontakt s krví - například nevyměňujte jehly.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Zeffix
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Pokud během užívání Zeffixu užíváte nějaký nový lék, nezapomeňte to sdělit svému lékaři nebo lékárníkovi.
Tyto léky se nesmí užívat se Zeffixem:
- jiné léky obsahující lamivudin, používané k léčbě infekce HIV (někdy nazývané virus AIDS)
- emtricitabin používaný k léčbě infekce HIV nebo infekce virem hepatitidy B.
- kladribin používaný k léčbě vlasatobuněčné leukémie
- Informujte svého lékaře, pokud jste léčen některým z těchto léků.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství
Pokud jste těhotná, máte podezření nebo těhotenství plánujete:
- proberte se svým lékařem rizika a přínosy užívání přípravku Zeffix během těhotenství Nepřestávejte užívat Zeffix bez rady lékaře.
Čas krmení
Zeffix může přecházet do mateřského mléka. Pokud kojíte nebo plánujete kojit:
- Před užitím přípravku Zeffix se poraďte se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Zeffix může způsobit, že se budete cítit unaveni, což může ovlivnit vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje.
- Pokud se cítíte unavení, neřiďte ani neobsluhujte stroje.
Zeffix obsahuje cukr a konzervační látky
Pokud jste diabetik, vezměte prosím na vědomí, že každá dávka přípravku Zeffix (100 mg = 20 ml) obsahuje 4 g sacharózy.
Zeffix obsahuje sacharózu. Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím přípravku Zeffix. Sacharóza může být škodlivá pro vaše zuby.
Zeffix také obsahuje konzervační látky (parahydroxybenzoáty), které mohou způsobit alergické reakce (které se také mohou objevit se zpožděním).
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Zeffix: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Zůstaňte v neustálém kontaktu se svým lékařem
Zeffix pomáhá kontrolovat infekci hepatitidou B. Musíte ji užívat každý den, abyste infekci zvládli a předešli zhoršení onemocnění.
- Zůstaňte v kontaktu se svým lékařem a nepřestávejte užívat Zeffix bez rady lékaře.
Množství k odběru
Obvyklá dávka přípravku Zeffix je 20 ml (100 mg lamivudinu) jednou denně.
Lékař vám může předepsat nižší dávku, pokud máte problémy s ledvinami. Perorální roztok Zeffixu je k dispozici pro lidi, kteří potřebují nižší než doporučenou dávku nebo kteří nemohou užívat tablety.
- Poraďte se svým lékařem, pokud se vás to týká.
Pokud již užíváte jiný lék obsahující lamivudin k infekci HIV, lékař vám bude pokračovat v léčbě vyšší dávkou (obvykle 150 mg dvakrát denně), protože dávka lamivudinu Zeffix (100 mg) nestačí k léčbě HIV infekce. Pokud plánujete změnit léčbu HIV, promluvte si o této změně nejprve se svým lékařem.
Tabletu spolkněte celou a zapijte vodou. Zeffix lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Jestliže jste zapomněl (a) užít Zeffix
Pokud zapomenete užít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Poté pokračujte v léčbě jako dříve. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku.
Nepřestávejte užívat Zeffix
Bez porady s lékařem byste neměli přestat užívat Zeffix.Je riziko, že se vaše hepatitida zhorší (viz bod 2). Když přestanete užívat Zeffix, lékař vás bude sledovat nejméně čtyři měsíce, aby zkontroloval případné problémy. To bude zahrnovat odebírání vzorků krve ke kontrole případných zvýšení hladin jaterních enzymů, což může naznačovat poškození jater.
Předávkování Co dělat, pokud jste užili příliš mnoho přípravku Zeffix
Pokud omylem užijete příliš mnoho Zeffixu, pravděpodobně to nezpůsobí žádné závažné problémy. Pokud omylem užijete příliš mnoho, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo se obraťte na nejbližší pohotovostní oddělení nemocnice o další radu.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Zeffix
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Nežádoucí účinky, které byly běžně hlášeny v klinických studiích přípravku Zeffix, byly únava, infekce dýchacích cest, bolest v krku, bolest hlavy, žaludeční nevolnost a bolest, nevolnost, zvracení a průjem, zvýšení jaterních enzymů a enzymů. Produkty ve svalech (viz níže).
Alergická reakce
Jsou vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí). Mezi příznaky patří:
- otok očních víček, obličeje nebo rtů
- potíže s polykáním nebo dýcháním.
- Pokud se u vás tyto příznaky objeví, okamžitě kontaktujte svého lékaře. Přestaňte užívat Zeffix.
Předpokládá se, že nežádoucí účinky jsou způsobeny přípravkem Zeffix
Velmi častý nežádoucí účinek (může postihnout více než 1 z 10 lidí), který se může objevit v krevních testech, je:
- zvýšení hladiny některých jaterních enzymů (transamináz), což může být známkou zánětu nebo poškození jater.
Častým nežádoucím účinkem (mohou postihnout až 1 z 10 lidí) je:
- křeče a bolesti svalů
- vyrážka nebo kopřivka kdekoli na těle
Častým nežádoucím účinkem, který se může objevit v krevních testech, je:
- zvýšení hladiny enzymu produkovaného ve svalech (kreatinfosfokináza), což může být známkou poškození tkáně.
Velmi vzácný nežádoucí účinek (mohou postihnout až 1 z 10 000 lidí) je:
- laktátová acidóza (nadbytek kyseliny mléčné v krvi).
Jiné nežádoucí účinky
Další nežádoucí účinky se vyskytly u velmi malého počtu lidí, ale jejich přesná frekvence není známa:
- rozpad svalové tkáně
- zhoršení onemocnění jater po ukončení léčby přípravkem Zeffix nebo během léčby, pokud se virus hepatitidy B stane vůči přípravku Zeffix rezistentní. To může být u některých lidí smrtelné.
Nežádoucí účinek, který se může objevit v krevních testech, je:
- snížení počtu buněk zapojených do srážení krve (trombocytopenie).
Pokud zaznamenáte nežádoucí účinky
- Informujte svého lékaře nebo lékárníka. To zahrnuje všechny možné nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru.
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Jiná informace
Co Zeffix obsahuje
Léčivou látkou je lamivudin. Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lamivudinu.
Dalšími složkami jsou: mikrokrystalická celulóza, sodná sůl karboxymetylškrobu, magnesium -stearát, hypromelóza, oxid titaničitý, makrogol 400, polysorbát 80, syntetické žluté a červené oxidy železa.
Jak Zeffix vypadá a obsah balení
Potahované tablety Zeffix jsou dodávány v krabičkách s bezpečnostním uzávěrem obsahujících hliníkové blistry po 28 nebo 84 tabletách.
Tablety jsou karamelové barvy, potažené filmem, ve tvaru tobolek, bikonvexní, s vyraženým „GX CG5“ na jedné straně.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
ZEFFIX 5 MG / ML Orální roztok
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 5 mg lamivudinu
Pomocné látky se známými účinky:
Sacharóza 20% (4 g / 20 ml)
Methylparahydroxybenzoát (E218) 1,5 mg / ml
Propylparahydroxybenzoát (E216) 0,18 mg / ml
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Perorální roztok.
Čirý, bezbarvý až světle žlutý.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Zeffix je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých pacientů s:
• kompenzované onemocnění jater s důkazem aktivní virové replikace, trvale zvýšenými hladinami alaninaminotransferázy (ALT) v séru a histologickým důkazem aktivního zánětu jater a / nebo fibrózy. Zahájení léčby lamivudinem by mělo být zvažováno pouze tehdy, pokud není k dispozici nebo vhodné použití alternativního antivirotika s vyšší genetickou bariérou rezistence (viz bod 5.1).
• dekompenzované onemocnění jater v kombinaci s druhým činidlem bez zkřížené rezistence na lamivudin (viz bod 4.2).
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Léčbu přípravkem Zeffix by měl zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou chronické hepatitidy B.
Dospělí: Doporučená dávka přípravku Zeffix je 100 mg jednou denně.
U pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater by měl být lamivudin vždy používán v kombinaci s druhým antivirotikem bez zkřížené rezistence na lamivudin, aby se snížilo riziko rezistence a dosáhlo se rychlé virové suprese.
Délka léčby: Optimální délka léčby není známa.
• u pacientů s HBeAg pozitivní chronickou hepatitidou B (CHB) bez cirhózy by léčba měla být podávána nejméně 6–12 měsíců po potvrzení sérokonverze HBeAg (vymizení HBeAg a HBV DNA s detekcí HBeAb), aby se omezilo riziko virologický relaps nebo dokud nedojde k sérokonverzi HBsAg nebo ke ztrátě účinnosti (viz bod 4.4). Po ukončení léčby by měly být pravidelně monitorovány sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil případný pozdní virologický relaps.
• u pacientů s HBeAg negativní CHB (pre-core mutanti) bez cirhózy by měla být léčba prováděna alespoň do sérokonverze HBs nebo pokud existují důkazy o ztrátě účinnosti. Při dlouhodobé léčbě se doporučuje pravidelné sledování, aby se potvrdilo, že pokračování zvolené terapie zůstává pro pacienta vhodné.
• přerušení léčby se nedoporučuje u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater nebo cirhózou a u pacientů podstupujících transplantaci jater (viz bod 5.1).
Po vysazení Zeffixu by měli být pacienti pravidelně sledováni kvůli relapsu hepatitidy (viz bod 4.4).
Klinická rezistence: u pacientů s CHB, HBeAg pozitivních i HBeAg negativních, může vývoj YMDD (tyrosin-methionin-aspartát-aspartát) aspartát) HBV vést ke snížení terapeutické odpovědi na lamivudin, což dokazuje zvýšení HBV DNA a ALT ve srovnání na předchozí úrovně léčby. Aby se snížilo riziko rezistence u pacientů léčených lamivudinem v monoterapii, měla by být zvážena úprava léčby, pokud zůstane DNA HBV detekovatelná po dobu 24 týdnů nebo déle. U pacientů s YMDD mutantem HBV by to mělo být zváženo. Přidání alternativního činidla bez zkřížení -odolnost vůči lamivudinu (viz bod 5.1).
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Zeffix u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena.V současné době jsou dostupné údaje popsány v bodech 4.4 a 5.1, ale nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Selhání ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin jsou sérové koncentrace lamivudinu (AUC) zvýšeny v důsledku snížené renální clearance. U pacientů s clearance kreatininu pod 50 ml / minutu by proto měla být dávka snížena. Pokud jsou požadovány dávky nižší než 100 mg, měl by být použit perorální roztok Zeffix (viz tabulka 1 níže).
Tabulka 1: Dávkování přípravku Zeffix u pacientů se sníženou renální clearance.
Dostupné údaje u pacientů podstupujících intermitentní hemodialýzu (po dobu kratší nebo rovnou 4 hodinám dialýzy 2–3krát týdně) naznačují, že po snížení počáteční dávky lamivudinu ke kompenzaci clearance kreatininu během dialýzy neexistuje žádný jiný nutná změna dávkování.
Jaterní nedostatečnost
Údaje získané od pacientů s jaterní insuficiencí, včetně pacientů s pokročilým onemocněním jater, které čekají na transplantaci, ukazují, že farmakokinetika lamivudinu není významně ovlivněna jaterní dysfunkcí. Na základě těchto údajů není nutná úprava dávkování u pacientů s jaterní insuficiencí, pokud není doprovázena renální insuficiencí.
Způsob podání
Zeffix lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Lamivudin byl podáván dětem (2 roky a starší) a dospívajícím s kompenzovanou chronickou hepatitidou B. Vzhledem k omezeným údajům se však podávání lamivudinu v této populaci pacientů v současné době nedoporučuje (viz bod 5.1).
Účinnost lamivudinu u pacientů se souběžnou infekcí hepatitidou delta nebo hepatitidou C nebyla stanovena a doporučuje se opatrnost.
O použití lamivudinu u HBeAg negativních (pre-core mutant) pacientů a u pacientů, kteří dostávají souběžně imunosupresivní režimy včetně chemoterapie rakoviny, jsou k dispozici omezené údaje.Lamivudin by měl být u těchto pacientů používán s opatrností.
Během léčby přípravkem Zeffix by měli být pacienti pravidelně sledováni. Sérové hladiny ALT a HBV DNA by měly být monitorovány ve 3měsíčních intervalech a u HBeAg pozitivních pacientů by měl být HBeAg hodnocen každých 6 měsíců.
Vzplanutí hepatitidy
Vzplanutí během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a jsou charakterizovány přechodným zvýšením ALT v séru. Po zahájení antivirové terapie se může u některých pacientů zvýšit ALT v séru, zatímco hladiny HBV DNA v séru klesají. U pacientů s kompenzovaným onemocněním jater tato zvýšení sérové ALT obecně nebyla doprovázena zvýšenými koncentracemi bilirubinu v séru nebo známkami jaterní dekompenzace.
Při prodloužené terapii byly identifikovány virové subpopulace HBV se sníženou citlivostí na lamivudin (mutant HBV YMDD). U některých pacientů může vývoj mutanta HBV YMDD vést k exacerbaci hepatitidy, což je doloženo zejména zvýšenými hodnotami ALT v séru a návratem HBV DNA (viz bod 4.2). U pacientů s přítomností mutanta HBV YMDD je třeba zvážit přidání druhého činidla bez zkřížené rezistence na lamivudin (viz bod 5.1).
Exacerbace po přerušení léčby: akutní exacerbace hepatitidy byla pozorována u pacientů, kteří přerušili léčbu hepatitidy B a byla obecně prokázána zvýšením ALT v séru a opětovným výskytem HBV-DNA. V kontrolovaných studiích fáze III bez aktivní následné léčby byl výskyt zvýšení ALT po léčbě (více než trojnásobek výchozí hodnoty) vyšší u pacientů léčených lamivudinem (21%) než u pacientů, kteří dostávali placebo (8%). „procento pacientů, kteří měli zvýšení po léčbě spojené se zvýšením bilirubinu, bylo nižší a podobné v obou léčebných skupinách. Další informace o frekvenci zvýšení ALT po léčbě viz tabulka 3 v bodě 5.1. U pacientů léčených lamivudinem většina zvýšení hladiny ALT po léčbě se objevila mezi 8 a 12 týdny po léčbě. Většina příhod vymizela sama, přesto se vyskytla. pozorována některá úmrtí. Pokud je léčba přípravkem Zeffix ukončena, pacienti by měli být pravidelně sledováni jak klinicky, tak hodnocením testů. . t funkce jater v séru (hladiny ALT a bilirubinu) po dobu nejméně čtyř měsíců a poté podle požadavků klinické praxe.
Exacerbace u pacientů s dekompenzovanou cirhózou: Příjemci transplantací a pacienti s dekompenzovanou cirhózou mají zvýšené riziko aktivní virové replikace. Vzhledem k poškození jaterních funkcí u těchto pacientů může reaktivace hepatitidy v důsledku vysazení lamivudinu nebo ztráty účinnosti během léčby vést k závažné, až smrtelné dekompenzaci. Tito pacienti by měli být sledováni z hlediska klinických, virologických a sérologických parametrů. Spojených s hepatitidou B, na renální a jaterní funkce a antivirovou odpověď během léčby (alespoň každý měsíc), a pokud je léčba z jakéhokoli důvodu ukončena, nejméně 6 měsíců po léčbě. Laboratorní parametry, které mají být sledovány, by měly zahrnovat (minimálně) sérové ALT, bilirubin, albumin, BUN, kreatinin a virologický stav: antigeny / protilátky HBV, a pokud je to možné, koncentrace „HBV v séru“. Pacienti, u kterých se během léčby nebo po léčbě objeví známky selhání jater, by měli být častěji sledováni, jak to považuje za vhodné.
U pacientů, kteří mají po léčbě známky rekurentní hepatitidy, nejsou k dispozici dostatečné údaje o prospěšnosti opětovného zahájení léčby lamivudinem.
Koinfekce HIV
U pacientů souběžně infikovaných HIV, kteří dostávají nebo se chystají léčit lamivudinem nebo kombinací lamivudin / zidovudin, by měla být dávka lamivudinu předepsaná pro infekci HIV (typicky 150 mg dvakrát denně) zachována. Den v kombinaci s jinými antiretrovirotiky). U pacientů souběžně infikovaných HIV, kteří nevyžadují antiretrovirovou terapii, existuje riziko mutace HIV, pokud se lamivudin používá samostatně k léčbě chronické hepatitidy B.
Přenos hepatitidy B
Neexistují žádné informace o přenosu viru hepatitidy B na matku a plod u těhotných žen léčených lamivudinem. Je třeba dodržovat běžné postupy doporučené pro imunizaci proti viru hepatitidy B u dětí.
Pacienti by měli být upozorněni, že nebylo prokázáno, že by léčba lamivudinem snižovala riziko přenosu viru hepatitidy B. Proto by měla být nadále přijímána odpovídající opatření.
Nesnášenlivost pomocných látek
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózo-galaktózy nebo nedostatkem sacharázy-izomaltázy by tento přípravek neměli užívat.
Diabetický pacient by měl mít na paměti, že každá dávka perorálního roztoku (100 mg = 20 ml) obsahuje 4 g sacharózy.
Perorální roztok obsahuje propyl a methylparahydroxybenzoát. Tyto látky mohou u některých jedinců způsobit alergickou reakci. Tuto reakci lze oddálit.
Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou
Při použití nukleosidových analogů byly hlášeny případy laktátové acidózy (při absenci hypoxémie), někdy fatální, obvykle spojené s těžkou hepatomegalií a steatózou jater. Vzhledem k tomu, že Zeffix je nukleosidový analog, nelze toto riziko vyloučit. Nukleosidové analogy by měly být vysazeny, pokud dojde k rychlému vzestupu hladin aminotransferáz, progresivní hepatomegalii nebo metabolické / mléčné acidózy neznámé etiologie. Nezávažné příznaky postihující trávicí systém, jako je nauzea, zvracení a bolest břicha, mohou svědčit o rozvoji laktátové acidózy . Závažné případy, někdy s fatálním koncem, byly spojeny s pankreatitidou, selháním jater / tukovým onemocněním jater, selháním ledvin a zvýšenými hladinami laktátu v séru. Při předepisování nukleosidových analogů pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory pro onemocnění jater a ztučnění jater (včetně některých léků a alkoholu) je nutná opatrnost.Zvláštní riziko mohou představovat pacienti současně infikovaní hepatitidou C a léčeni interferonem alfa a ribavirinem. Tito pacienti musí být pečlivě sledováni.
Mitochondriální dysfunkce
Bylo ukázáno, že jak nukleosidové, tak nukleotidové analogy jsou in vivo že in vitro způsobit různé stupně poškození mitochondrií. U novorozenců vystavených nukleosidovým analogům byly hlášeny případy mitochondriální dysfunkce in utero a / nebo po narození. Hlavními hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie), metabolické poruchy (hyperlaktatémie a hyperlipasémie). Byly hlášeny neurologické poruchy se zpožděným nástupem (hypertonie, křeče, abnormality chování). Neurologické poruchy mohou být přechodné nebo trvalé. Každé dítě vystaveno in utero na nukleosidové a nukleotidové analogy, by měl podstoupit klinická a laboratorní sledování a měl by být důkladně sledován z hlediska možné mitochondriální dysfunkce v případě výskytu souvisejících známek a příznaků.
Zeffix nesmí být užíván s žádnými jinými léky obsahujícími lamivudin nebo s léky obsahujícími emtricitabin.
Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
Pravděpodobnost metabolických interakcí je nízká kvůli omezenému metabolismu, nízké vazbě na plazmatické bílkoviny a téměř úplné renální eliminaci látky v nezměněné formě.
Lamivudin je převážně eliminován aktivní kationtovou sekrecí. Měla by být zvážena možnost interakcí s jinými souběžně podávanými léčivými přípravky, zvláště pokud je jejich primární cestou eliminace aktivní renální sekrece pomocí systému transportu organických kationtů, např. Trimethoprimu. Jiné léčivé přípravky (např. Ranitidin, cimetidin) jsou tímto mechanismem eliminovány pouze částečně a nebylo prokázáno, že by interagovaly s lamivudinem.
Látky vylučované převážně aktivním organickým aniontovým systémem nebo glomerulární filtrací sotva vedou ke klinicky významným interakcím s lamivudinem. Podávání trimethoprimu / sulfamethoxazolu 160 mg / 800 mg má za následek přibližně 40% zvýšení plazmatických hladin lamivudinu. Lamivudin nemá žádný vliv na farmakokinetiku trimethoprimu nebo sulfamethoxazolu. Pokud však pacient nemá renální insuficienci, není nutná úprava dávky lamivudinu.
Při podávání v kombinaci s lamivudinem bylo pozorováno mírné zvýšení Cmax (28%) zidovudinu; celková expozice (AUC) se však významně nemění Zidovudin nemá žádný vliv na farmakokinetiku lamivudinu (viz bod 5.2).
Lamivudin nevykazuje žádné farmakokinetické interakce s alfa-interferonem, jsou-li tyto dva léčivé přípravky podávány současně, avšak nebyly provedeny žádné formální interakční studie.
Kladribin: in vitro lamivudin inhibuje intracelulární fosforylaci kladribinu, což vede k potenciálnímu riziku ztráty účinnosti kladribinu, pokud je kombinován v klinickém prostředí.
Některé důkazy také podporují možnou interakci mezi lamivudinem a kladribinem. Proto se současné podávání lamivudinu s kladribinem nedoporučuje (viz bod 4.4).
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Velké množství údajů o těhotných ženách (více než 1 000 případů expozice) nenaznačuje žádnou toxicitu související s malformacemi. Zeffix lze použít v těhotenství, pokud je to klinicky nutné.
U pacientek, které jsou léčeny lamivudinem a následně otěhotní, by měla být zvážena možnost recidivy hepatitidy po vysazení lamivudinu.
Čas krmení
Na základě více než 130 párů matka / dítě léčených pro HIV jsou sérové koncentrace lamivudinu u kojených dětí od matek léčených pro HIV velmi nízké (přibližně 0,06-4% sérových koncentrací matky) a postupně klesají na nedetekovatelné úrovně jako kojené kojenci dosahují věku 24 týdnů. Celkové množství lamivudinu požitého kojeným kojencem je velmi nízké, a proto to pravděpodobně povede k expozicím, které mají suboptimální antivirový účinek. Mateřská hepatitida B nevede ke kontraindikaci kojení, pokud je dítě adekvátně zvládáno k prevenci hepatitidy B při narození a neexistuje žádný důkaz, že by nízká koncentrace lamivudinu v mateřském mléce vedla k nežádoucím účinkům u kojených dětí. Kojení proto může je třeba vzít v úvahu u kojících matek léčených lamivudinem pro HBV s přihlédnutím k prospěchu kojení pro dítě a prospěšnosti terapie pro matku. Pokud dochází k přenosu HBV z matky na matku, navzdory adekvátní profylaxi by mělo být zváženo přerušení kojení, aby se snížilo riziko vzniku mutantů rezistentních na lamivudin u novorozence.
Plodnost
Nejsou k dispozici žádné údaje.
Mitochondriální dysfunkce
Bylo ukázáno, že jak nukleosidové, tak nukleotidové analogy jsou in vivo že in vitro způsobit různé stupně poškození mitochondrií. U novorozenců vystavených nukleosidovým analogům byly hlášeny případy mitochondriální dysfunkce in utero a / nebo po narození (viz bod 4.4).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
Výskyt nežádoucích účinků a laboratorních abnormalit (s výjimkou zvýšení ALT a CPK, viz níže) byl u pacientů léčených placebem a pacientů léčených lamivudinem podobný. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly malátnost a únava, infekce dýchacích cest, bolest v krku a nepohodlí v mandlích, bolesti hlavy, bolesti břicha nebo křeče, nevolnost, zvracení a průjem.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a frekvence. Kategorie frekvencí jsou přiřazeny pouze těm nežádoucím účinkům, které jsou považovány za přinejmenším možná příčinně související s lamivudinem. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 a
Kategorie frekvencí přiřazené nežádoucím účinkům jsou primárně založeny na zkušenostech z klinických studií zahrnujících celkem 1171 pacientů s chronickou hepatitidou B léčených lamivudinem 100 mg.
* Četnost pozorovaná v klinických studiích fáze III ve skupině s lamivudinem nebyla vyšší než frekvence pozorovaná ve skupině s placebem.
U pacientů infikovaných HIV byly hlášeny případy pankreatitidy a periferních neuropatií (nebo parestezie). U pacientů s chronickou hepatitidou B nebyl pozorován žádný rozdíl ve výskytu těchto příhod mezi pacienty léčenými lamivudinem a placebem.
Během kombinované terapie s nukleosidovými analogy byly u pacientů s HIV hlášeny případy laktátové acidózy, někdy fatální, obvykle spojené s těžkou hepatomegalií a jaterní steatózou.
U pacientů léčených lamivudinem proti hepatitidě B byly hlášeny vzácné případy laktátové acidózy.
04.9 Předávkování
Podávání lamivudinu ve zvláště vysokých dávkách ve studiích akutní toxicity na zvířatech nevedlo k žádné orgánové toxicitě. K dispozici jsou omezené údaje o následcích akutního orálního předávkování u lidí. Nedošlo k žádným úmrtím a zotavení pacientů. Po předávkování nebyly zjištěny žádné specifické příznaky.
V případě předávkování by měl být pacient sledován a měla by mu být poskytnuta odpovídající standardní podpůrná léčba. Kontinuální hemodialýzu, přestože nebyla studována, lze použít k léčbě předávkování, protože lamivudin je dialyzovatelný.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémové použití, nukleosidy a nukleotidy inhibitory reverzní transkriptázy.
ATC kód: J05AF05.
Lamivudin je antivirotikum účinné proti viru hepatitidy B ve všech testovaných buněčných liniích a u experimentálně infikovaných zvířat.
Ve zdravých i infikovaných buňkách je lamivudin metabolizován na derivát trifosfátu (TP), což je aktivní forma mateřského produktu. Intracelulární poločas trifosfátu v hepatocytech je 17-19 hodin in vitro. Lamivudin-TP působí jako substrát pro virovou polymerázu HBV.
Tvorba další virové DNA je blokována začleněním lamivudinu-TP do řetězce a jeho následným ukončením.
Lamivudin-TP neruší normální buněčný metabolismus deoxynukleotidů. Je také pouze slabým inhibitorem savčích DNA polymeráz alfa a beta. Kromě toho má lamivudin-TP malý vliv na obsah DNA v savčích buňkách.
V testech potenciálních účinků látek na mitochondriální strukturu a obsah a funkci DNA bylo zjištěno, že lamivudin nemá žádné znatelné toxické účinky. Má velmi nízký potenciál snižovat obsah mitochondriální DNA, není trvale začleněn do mitochondriální DNA a nepůsobí jako inhibitor mitochondriální DNA polymerázy gama.
Klinické zkušenosti
Zkušenosti u pacientů s HBeAg pozitivní CHB a kompenzovaným onemocněním jater: V kontrolovaných studiích jeden rok terapie lamivudinem významně potlačila replikaci HBV DNA [34–57% pacientů bylo pod detekčními limity testu (test hybridizace roztoku Abbott Genostics, LLOD pg / ml)], normalizované hladiny ALT (u 40–72 % pacientů), indukovaná sérokonverze HBeAg (ztráta HBeAg a detekce HBeAb se ztrátou HBV DNA [konvenčními testy], u 16–18% pacientů), zlepšený histologický obraz (38–52% pacientů mělo ≥ 2 bodový pokles podle Knodellova indexu histologické aktivity [HAI]) a snížení progrese k fibróze (u 3 -17% pacientů) a progrese k cirhóze.
Prodloužená léčba lamivudinem po dobu dalších dvou let u pacientů, kteří nebyli schopni dosáhnout sérokonverze HBeAg v počátečních 1letých kontrolovaných studiích, ukázala další zlepšení přemosťující fibrózy. U pacientů s mutantou HBV YMDD došlo ke zlepšení parametrů zánětu jater u 41/82 (50%) pacientů, u 40/56 (71%) pacientů bez mutace HBV YMDD došlo ke zlepšení. Ke zlepšení přemosťovací fibrózy došlo u 19/30 (63%) pacientů bez mutanta YMDD a u 22/44 (50%) pacientů s mutantem. Pět procent (3/56) pacientů bez mutanta YMDD a 13% (11/82) pacientů s mutantem YMDD vykazovalo zhoršení parametrů zánětu jater ve srovnání se situací před léčbou. Progrese k cirhóze se vyskytla u 4/68 (6%) pacientů s mutantem YMDD, zatímco žádný pacient bez mutanta neměl progresi k cirhóze.
V rozšířené studii léčby u asijských pacientů (NUCB3018) byla míra sérokonverze HBeAg a míra normalizace ALT na konci 5letého léčebného období 48% (28/58) a 47% (15/32). Sérokonverze HBeAg byla zvýšena u pacientů se zvýšenými hladinami ALT: 77% (20/26) pacientů s ALT> 2 ULN před léčbou mělo sérokonverzi. Na konci 5 let měli všichni pacienti hladiny HBV DNA, které byly buď nedetekovatelné, nebo pod hladinami před léčbou.
Další výsledky ze studie distribuované na základě přítomnosti mutanta YMDD jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2: 5letá účinnost - výsledky založené na přítomnosti / nepřítomnosti mutanta YMDD (asijská studie) NUCB3018
1. Pacienti označení jako mutanti YMDD byli ti s HBV mutantem YMDD ≥ 5% při alespoň jednom ročním testu během 5letého období. Pacienti klasifikovaní jako non-YMDD mutanti byli ti s procentem divokého viru HBV> 95% ve všech roční testy během 5letého studijního období.
2. horní meze normy
3. Test hybridizace řešení Abbott Genostics (LLOD
4. Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq / ml)
Srovnávací data založená na přítomnosti mutanta YMDD byla také k dispozici pro histologickou analýzu, ale pouze po dobu až tří let.U pacientů s mutantem HBV YMDD došlo u 18/39 (46%) ke zlepšení nekro -zánětlivé aktivity a 9/39 (23 %). U pacientů bez mutantu došlo u 20/27 (74%) ke zlepšení nekro -zánětlivé aktivity a 2/27 (7%) se zhoršilo.
Po sérokonverzi HBeAg sérologická odpověď a klinická remise obecně přetrvávají po vysazení lamivudinu. Po sérokonverzi však může dojít k relapsu. V dlouhodobé následné studii u pacientů, kteří měli předchozí sérokonverzi a ukončili léčbu lamivudinem, došlo k pozdnímu virologickému relapsu 39% subjektů. Proto by po sérokonverzi HBeAg měli být pacienti pravidelně sledováni, aby se zjistilo, zda jsou zachovány sérologické a klinické odpovědi. Prodloužená sérologická odpověď je zachována. K obnovení klinické kontroly HBV by měla být zvážena opětovná léčba buď lamivudinem, nebo alternativním antivirotikem. .
U pacientů sledovaných až 16 týdnů po ukončení léčby v jednom roce bylo zvýšení ALT po léčbě pozorováno častěji u pacientů léčených lamivudinem než u pacientů, kteří dostávali placebo. Srovnání zvýšení ALT po léčbě mezi 52. a 68. týdnem u pacientů, kteří přerušili lamivudin v 52. týdnu, a pacientů, kteří dostávali placebo v průběhu léčby ve stejných studiích, je uvedeno v tabulce 3. Podíl pacientů, kteří měli po léčbě léčba zvýšení ALT se zvýšenými hladinami bilirubinu bylo nízké a podobné u pacientů vystavených jak lamivudinu, tak placebu.
Tabulka 3: Zvýšení ALT po léčbě ve 2 placebem kontrolovaných studiích u dospělých
* Každý pacient může být zastoupen v jedné nebo více kategoriích
† Srovnatelné s toxicitou stupně 3 podle upravených kritérií WHO
ULN = horní hranice normálu
Zkušenosti u pacientů s CHB HBeAg negativní: Předběžné údaje naznačují, že účinnost lamivudinu u HBB pacientů s CHB negativním na HBeAg je podobná jako u HBB pozitivních pacientů s HBeAg u 71% pacientů s potlačením HBV DNA pod mezí detekce testu, 67% normalizace ALT a 38% se zlepšením HAI po jednom roce léčby. Když byl lamivudin stažen, většina pacientů (70%) vykázala obnovení replikace viru. Údaje jsou odvozeny ze studie prodloužené léčby (NUCAB3017) u HBeAg negativních pacientů léčených lamivudinem. Po dvou letech léčby v této studii došlo k normalizaci ALT a nedetekovatelné HBV DNA u 30/69 (43%) respektive 32/68 (47%) pacientů, přičemž zlepšení nekroinflamačního skóre bylo zvýrazněno u 18/49 (37% ) pacientů. U pacientů bez mutanta HBV YMDD 14/22 (64%) pacientů vykázalo zlepšení nekroinflamačního indexu a 1/22 (5%) pacientů se zhoršilo ve srovnání se situací před léčbou. U pacientů s mutantem došlo u 4/26 (15%) pacientů ke zlepšení nekroinflamačního indexu a 8/26 (31%) pacientů se zhoršilo ve srovnání se situací před léčbou. Žádný pacient v žádné skupině neprogredoval. K cirhóze.
Nouzová frekvence mutace HBV YMDD a dopad na odpověď na léčbu: lamivudinová monoterapie vede k selekci mutanta HBV YMDD u přibližně 24% pacientů po jednom roce léčby, což se po 5 letech léčby zvyšuje na 69%. Vývoj mutanta HBV YMDD je u některých pacientů spojen se sníženou odpovědí na léčbu jak dokládají zvýšené hladiny HBV DNA a zvýšení ALT ve srovnání s předchozími hladinami během léčby, progresi známek a příznaků hepatitidy a / nebo zhoršení indexů jaterního nekroinflamace. Optimální terapeutický management pacientů s mutantem HBV YMDD nebyl dosud stanoven ( viz bod 4.4).
Ve dvojitě zaslepené studii u pacientů s HBV YMDD mutantním CHB a kompenzovaným onemocněním jater (NUC20904) se sníženou virologickou a biochemickou odpovědí na lamivudin (n = 95) bylo přidání adefovir dipivoxilu 10 mg jednou denně při současném režim lamivudinu 100 mg po dobu 52 týdnů vedl k mediánu snížení HBV DNA o 4,6 log10 kopií / ml ve srovnání se středním nárůstem o 0,3 log10 kopií / ml u pacientů léčených samotným lamivudinem. Normalizace hladin ALT nastala u 31% (14/45) pacientů léčených kombinovanou léčbou ve srovnání se 6% (3/47) pacientů léčených samotným lamivudinem. Virová suprese byla udržována (následná studie NUC20917) s kombinovanou léčbou během druhého roku léčby ve 104. týdnu, přičemž pacienti pokračovali ve zlepšování virologické a biochemické odpovědi.
V retrospektivní studii ke stanovení faktorů spojených se zvýšením DNA HBV bylo 159 asijských pacientů pozitivních na HBeAg léčeno lamivudinem a sledováno průměrně po dobu nejméně 30 měsíců. Ti pacienti s hladinami HBV DNA vyššími než 200 kopií / ml po 6 měsících (24 týdnů) léčby lamivudinem měli 60% šanci na vývoj mutanta YMDD ve srovnání s 8% pacientů s nižšími hladinami DNA HBV. Při 200 kopiích / ml při 24 týdnů terapie lamivudinem Riziko vývoje mutanta YMDD bylo 63% ve srovnání s 13% s limitem 1 000 kopií / ml (NUCB3009 a NUCB3018).
Zkušenosti u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater: placebem kontrolované studie nebyly provedeny u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater, protože byly považovány za nevhodné. V nekontrolovaných studiích, ve kterých byl lamivudin podáván před a během transplantace, byla prokázána „účinná suprese“ HBV DNA a normalizace ALT. Když léčba lamivudinem pokračovala i po transplantaci, došlo ke snížení míry reinfekce transplantace HBV, ke zvýšení Ztráta HBsAg a roční míra přežití 76-100%.
Jak se očekávalo, v důsledku souběžné imunosuprese byla četnost nástupu mutantů HBV YMDD po 52 týdnech léčby v populaci pacientů po transplantaci jater vyšší (36% - 64%) než u imunokompetentních pacientů s CHB (14% - 32%).
Čtyřicet pacientů (HBeAg negativních nebo HBeAg pozitivních) s dekompenzovaným onemocněním jater nebo rekurencí HBV po transplantaci jater a mutantem YMDD bylo zařazeno do otevřené větve studie NUC20904. Přidání 10 mg adefovir-dipivoxilu jednou denně při současném režimu lamivudinu 100 mg po dobu 52 týdnů, vykazovalo medián poklesu HBV DNA o 4,6 log10 kopií / ml. Došlo také ke zlepšení funkce jater po jednom roce léčby. Virová suprese byla zachována (následná studie NUC20917) s kombinovanou léčbou během druhý rok léčby ve 104. týdnu a u většiny pacientů došlo ke zlepšení markerů jaterních funkcí a klinický prospěch se jim nadále zlepšoval.
Zkušenosti u pacientů s CHB s pokročilou fibrózou nebo cirhózou: v placebem kontrolované studii u 651 pacientů s klinicky kompenzovanou chronickou hepatitidou B a histologicky potvrzenou fibrózou nebo cirhózou léčba lamivudinem (medián trvání 32 měsíců) významně snížila úroveň celkové progrese onemocnění (34/436, 7,8% u lamivudinu oproti 38/ 215, 17,7% u placeba, p = 0,001), prokázáno významným snížením podílu pacientů, kteří měli zvýšené hodnoty Child-Pugh (15/436, 3, 4% oproti 19/215, 8,8%, p = 0,023) nebo u nichž se vyvinul hepatocelulární karcinom (17/436, 3,9% oproti 16/215, 7,4%, p = 0,047). Celková míra progrese onemocnění ve skupině lamivudinu byla vyšší u subjektů s přítomností mutanta HBV YMDD (23/209, 11%) ve srovnání s osobami bez přítomnosti mutanta HBV YMDD (11/221, 5%). Progrese onemocnění u subjektů s mutací YMDD ve skupině s lamivudinem byla nižší než progrese onemocnění ve skupině s placebem (23/209, 11% oproti 38/214, 18%, v uvedeném pořadí). Potvrzená sérokonverze HBeAg se vyskytla u 47% (118/252) subjektů léčených lamivudinem a 93% (320/345) subjektů užívajících lamivudin se stalo HBV DNA negativní (VERSANT [verze 1], test bDNA, LLOD
Zkušenosti u dětí a dospívajících: Lamivudin byl podáván dětem a mladistvým s kompenzovanou CHB v placebem kontrolované studii s 286 pacienty ve věku 2-17 let. Tato populace se skládala převážně z dětí s minimální hepatitidou B.U dětí ve věku od 2 do 11 let byla použita dávka 3 mg / kg jednou denně (až do maximální dávky 100 mg denně) a u dospívajících ve věku 12 let nebo starších dávka 100 mg jednou denně. Tento test je třeba dále validovat. Rozdíl v indexech sérokonverze HBeAg (vymizení HBeAg a HBV DNA s detekcí HBeAb) mezi skupinami s placebem a lamivudinem nebyl v této populaci statisticky významný (indexy po jednom roce byly 13% (12/95) u skupiny s placebem oproti 22% (42/191) pro skupinu lamivudinu; p = 0,057). Incidence mutanta HBV YMDD byla podobná jako u dospělých s rozsahem od 19%, v 52. týdnu až do 45% u pacientů léčených kontinuálně po dobu 24 měsíců.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce: Lamivudin se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu a biologická dostupnost perorálního lamivudinu u dospělých je obvykle mezi 80 a 85%. Po perorálním podání je průměrná doba do dosažení vrcholu (Tmax) maximální koncentrace v séru (Cmax) přibližně 1 hodina. Při terapeutických dávkách, tj. 100 mg / den, je Cmax řádově 1,1-1,5 mcg / ml a minimální hodnoty jsou 0,015-0,020 mcg / ml.
Současné podávání lamivudinu s jídlem má za následek zpoždění Tmax a snížení Cmax (sníženo až o 47%). Protože však rychlost (vypočtená z AUC) absorbovaného lamivudinu není ovlivněna, lze lamivudin podávat s jídlem nebo bez jídla.
Distribuce: Studie po intravenózním podání ukazují, že průměrný distribuční objem je 1,3 l / kg. Lamivudin vykazuje v rozmezí terapeutických dávek lineární farmakokinetiku a vykazuje nízké procento plazmatické vazby na albumin.
Omezené údaje ukazují, že lamivudin vstupuje do centrálního nervového systému a dostává se do mozkomíšního moku. Průměrný poměr mezi koncentrací lamivudinu v CSF a séru, 2-4 hodiny po orálním podání, je asi 0,12.
Biotransformace: Lamivudin se vylučuje v nezměněné podobě, převážně ledvinami. Vzhledem k omezenému jaternímu metabolismu (5-10%) a snížené vazbě na plazmatické bílkoviny je pravděpodobnost metabolických interakcí jiných látek s lamivudinem nízká.
Eliminace: Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,3 l / h / kg. Průměrná doba eliminace je mezi 5 a 7 hodinami. Lamivudin je převážně vylučován v nezměněné formě močí glomerulární filtrací a aktivní sekrecí (systém transportu organických kationtů). Renální clearance představuje 70% eliminace lamivudinu.
Zvláštní kategorie pacientů: Studie u pacientů s renální insuficiencí ukazují, že eliminace lamivudinu je ovlivněna renální dysfunkcí. U pacientů s clearance kreatininu nižší než 50 ml / min je nutné snížení dávky (viz bod 4.2).
Farmakokinetika lamivudinu není ovlivněna jaterní dysfunkcí. Omezené údaje u pacientů po transplantaci jater ukazují, že jaterní dekompenzace významně neovlivňuje farmakokinetiku lamivudinu, pokud není doprovázena renální dysfunkcí.
Na základě farmakokinetického profilu lamivudinu je možné, že u starších pacientů nemá normální stárnutí se souběžným poklesem funkce ledvin žádný významný klinický účinek na expozici lamivudinu, pokud vyloučíme pacienty s clearance kreatininu pod 50 ml / min (viz bod 4.2).
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích toxicity na zvířatech nebylo podávání lamivudinu ve vysokých dávkách spojeno s žádnou relevantní orgánovou toxicitou. Při vyšších dávkách byly pozorovány menší účinky na ukazatele funkce jater a ledvin a také příležitostné snížení hmotnosti jater.
Pravděpodobně nejvíce klinicky relevantním účinkem bylo snížení počtu erytrocytů a neutrofilů, které byly v klinických studiích hlášeny jen zřídka.
Lamivudin nebyl mutagenní v bakteriálních testech, ale jako mnoho nukleosidových analogů vykazoval aktivitu v cytogenetickém testu in vitro a v testu myšího lymfomu. Lamivudin není genotoxický in vivo v dávkách, které indukují plazmatické koncentrace přibližně 60–70krát vyšší, než jsou plazmatické hladiny očekávané v klinickém prostředí. Jako mutagenní aktivita in vitro lamivudinu nebylo testováním potvrzeno in vivo, z toho vyplývá, že se neočekává, že by lamivudin představoval genotoxické riziko pro léčené pacienty.
Reprodukční studie na zvířatech neprokázaly teratogenitu ani účinek na fertilitu samců nebo samic. Při podávání březím králíkům při expozičních hladinách srovnatelných s hodnotami dosahovanými u lidí vyvolává lamivudin časnou letalitu embrya. K tomu u potkanů nedochází ani při velmi vysokých systémových expozicích .
Výsledky dlouhodobých studií kancerogenity s lamivudinem na potkanech a myších neprokázaly žádný karcinogenní potenciál.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Sacharóza (20% w / v)
Methylparahydroxybenzoát (E218)
Propylparahydroxybenzoát (E216)
Kyselina citronová (bezvodá)
Propylenglykol
Citrát sodný
Příchuť umělá jahoda
Příchuť umělého banánu
Čištěná voda
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
2 roky.
Po prvním otevření: 1 měsíc
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Skladujte při teplotě nepřesahující 25 ° C
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Balení obsahující 240 ml perorálního roztoku lamivudinu v neprůhledné bílé lahvičce z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem. Balení také obsahuje polyetylenový adaptér na injekční stříkačku a 10 ml stříkačku pro perorální podání skládající se z polypropylenového válcového těla (s odstupňováním po ml) a polyetylenového pístu.
Pro přesné dávkování předepsaného množství perorálního roztoku je poskytnuta stříkačka pro perorální podání. Návod k použití je přiložen k balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Nepoužitý léčivý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/99/114/003
034506030
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 29. července 1999
Datum posledního prodloužení: 27. srpna 2009
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Leden 2014