Účinné látky: flukonazol
WINCH 100 mg tvrdé tobolky
WINCH 150 mg tvrdé tobolky
WINCH200 mg tvrdé tobolky
Indikace Proč se používá naviják? K čemu to je?
WINCH patří do skupiny léků nazývaných „antimykotika“. Léčivou látkou je flukonazol.
WINCH se používá k léčbě kvasinkových infekcí a může být použit k prevenci kandidových infekcí. Nejčastější příčinou kvasinkových infekcí jsou kvasinky zvané Candida.
Dospělí
Váš lékař může tento lék předepsat k léčbě následujících houbových infekcí:
- Kryptokoková meningitida - „houbová infekce mozku
- Coccidioidomycosis - onemocnění bronchopulmonálního systému
- Infekce způsobené Candida a nalezené v krevním oběhu, orgánech (např. Srdci, plicích) nebo močových cestách
- Slizniční kandidóza - infekce ústní sliznice, infekce hrdla a zánět úst ze zubní náhrady
- Genitální kandidóza - infekce pochvy nebo penisu
- infekce kůže - např. atletická noha, kožní onemocnění, svědění v oblasti genitálií, infekce nehtů
WINCH lze předepsat pro:
- Prevence recidivy kryptokokové meningitidy
- Zabraňte opětovnému výskytu slizniční kandidózy
- Snižte recidivu vaginální kandidózy
- zabránit infekci Candida (pokud je váš imunitní systém slabý nebo nefunguje správně)
Děti a mladiství (0 až 17 let)
Váš lékař může tento lék předepsat k léčbě následujících houbových infekcí:
- Slizniční kandidóza - infekce ústní sliznice, infekce hrdla
- Infekce způsobené Candida a nalezené v krevním oběhu, orgánech (např. Srdci, plicích) nebo močových cestách
- Kryptokoková meningitida - „houbová infekce mozku
WINCH lze předepsat pro:
- zabránit infekci Candida (pokud je váš imunitní systém slabý nebo nefunguje správně).
- zabránit opakování kryptokokové meningitidy
Kontraindikace Kdy by neměl být naviják používán
Neužívejte WINCH, pokud jste
- je údajně (přecitlivělý) na flucoanzol, na jiné léky, které jste používali k léčbě plísňových infekcí nebo na některou z dalších složek přípravku WINCH. Příznaky mohou být svědění, zarudnutí kůže nebo potíže s dýcháním
- užívá astemizol, terfenadin (antihistaminika používaná k léčbě alergií)
- užívejte cisaprid (používá se k léčbě žaludečních poruch)
- užívejte pimozid (používá se k léčbě duševních poruch)
- užívejte chinidin (používá se k léčbě srdečních arytmií)
- užívejte erythromycin (antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí)
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím navijáku
Informujte svého lékaře, pokud
- máte problémy s játry nebo ledvinami
- trpí srdečními chorobami, včetně srdeční arytmie
- máte abnormální hladiny draslíku, vápníku nebo hořčíku v krvi.
- objeví se závažné kožní reakce (svědění, zarudnutí kůže nebo potíže s dýcháním).
Interakce Které léky nebo potraviny mohou ovlivnit účinek navijáku
Užívání jiných léků
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud užíváte astemizol, terfenadin (antihistaminikum používané k léčbě alergií) nebo cisaprid (používá se k léčbě žaludečních onemocnění) nebo pimozid (používá se k léčbě duševních poruch) nebo chinidin (používá se k léčbě srdečních arytmií) nebo erythromycin (antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí), protože je nelze užívat s WINCH (viz bod: „Neužívejte WINCH, pokud jste“).
Existuje několik léků, které mohou interagovat s WINCH. Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků:
- rifampicin nebo rifabutin (antibiotika k léčbě bakteriálních infekcí)
- alfentanil, fentanyl (anestetika)
- amitriptylin, nortriptylin (antidepresiva)
- amfotericin B, vorikonazol (antimykotika)
- léky ředící krev k prevenci sraženin (warafrin nebo podobné léky)
- benzodiazepiny (midazolam, triazolam nebo podobné léky) používané k usínání nebo k léčbě úzkosti
- karbamazepin, fenytoin (používané k léčbě záchvatů)
- nifedipin, isradipin, amlodipin, felodipin a losartan (používané k léčbě hypertenze - vysokého krevního tlaku)
- cyklosporin, everolimus, sirolimus nebo takrolimus (používané k prevenci odmítnutí transplantátu)
- cyklofosfamid, vinca alkaloidy (vinkristin, vinblastin nebo podobné léky) používané k léčbě rakoviny
- halofantrin (používaný k léčbě malárie)
- statiny (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin a podobné léky) používané ke snížení vysokých hladin cholesterolu
- methadon (používá se k léčbě bolesti)
- celecoxib, flurbiprofen, naproxen, ibuprofen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac (nesteroidní protizánětlivé léky-NSAID)
- orální antikoncepce
- prednison (steroid)
- zidovudin, také známý jako AZT; saquinavir (používá se u pacientů s HIV)
- léky na cukrovku, jako je chlorpromamid, glibenklamid, glipizid nebo tolbutamid
- teofylin (používá se ke kontrole astmatu)
- vitamín A (doplněk stravy)
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval (a)
Užívání WINCH s jídlem a pitím
Lék můžete užívat s jídlem nebo bez jídla.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná, snažíte se otěhotnět nebo kojíte. Neměli byste užívat WINCH během těhotenství nebo kojení, pokud vám to lékař nepředepsal.
Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Je třeba mít na paměti, že při řízení nebo obsluze strojů se mohou objevit závratě nebo křeče.
Důležité informace o některých složkách WINCH
Tento léčivý přípravek obsahuje malé množství laktózy (mléčného cukru). Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat naviják: Dávkování
Vždy užívejte lék přesně podle pokynů svého lékaře.
Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Tobolku spolkněte celou a zapijte sklenicí vody. Tobolky je nejlepší užívat každý den ve stejnou dobu.
Obvyklé dávky tohoto léku, které je třeba užívat v závislosti na infekci, jsou uvedeny níže:
Teenageři ve věku 12 až 17 let
Vždy užívejte dávku předepsanou lékařem (nebo dávku pro dospělé nebo pro děti).
Děti do 11 let
Maximální dávka u dětí je 400 mg denně.
Dávka bude vycházet z hmotnosti dítěte v kilogramech.
Používejte u dětí ve věku 0 až 4 týdny
Použití u dětí ve věku 3 až 4 týdny: stejná dávka, jak byla popsána výše, ale podávaná jednou za 2 dny. Maximální dávka je 12 mg na kg tělesné hmotnosti každých 48 hodin.
Použití u kojenců mladších 2 týdnů:
stejná dávka, jak je popsáno výše, ale podávaná jednou za 3 dny. Maximální dávka je 12 mg na kg tělesné hmotnosti každých 72 hodin.
Váš lékař může někdy předepsat jiné než tyto dávky. Vždy užívejte lék podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jisti, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Použití u starších osob
Pokud nemáte problémy s ledvinami, měla by být použita stejná dávka jako pro dospělé.
Použití u pacientů s problémy s ledvinami
Váš lékař může upravit dávkování na základě funkce vašich ledvin.
Předávkování Co dělat, když jste užili příliš mnoho navijáku
Pokud užijete více WINCH, než byste měli
Užívání příliš mnoha kapslí najednou vám může způsobit problémy. Okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo jděte do nejbližší nemocnice.
V případě náhodného předávkování mohou příznaky zahrnovat slyšení, vidění, cítění a myšlení věcí, které nejsou skutečné (halucinace a paranoidní chování). Může být vhodná symptomatická léčba (s adekvátními podpůrnými opatřeními a případně výplachem žaludku).
Pokud zapomenete vzít WINCH
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil všechny zapomenuté dávky. Pokud zapomenete užít dávku, vezměte si ji co nejdříve. Pokud je čas na další dávku, vynechejte zapomenutou dávku.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky Winchu
Podobně jako všechny léky, může mít i WINCH nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Někteří lidé mají alergické reakce, ačkoli závažné alergické reakce se vyskytují zřídka. Pokud zaznamenáte některý z následujících příznaků, okamžitě to sdělte svému lékaři.
- náhlé sípání, potíže s dýcháním nebo tlak na hrudi
- otok očních víček, obličeje nebo rtů
- svědění po celém těle, červená kůže nebo svědivé červené skvrny
- kožní vyrážky
- závažné kožní reakce, jako je vyrážka způsobující puchýře (může postihnout ústa a jazyk)
WINCH může ovlivnit játra. Příznaky problémů s játry zahrnují:
- únava;
- ztráta chuti k jídlu;
- Zvracel;
- zežloutnutí kůže a bělma očí (žloutenka).
Pokud se u vás objeví některý z těchto příznaků, přestaňte přípravek Duflucan užívat a ihned to sdělte svému lékaři.
Další nežádoucí účinky:
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Časté nežádoucí účinky, které se vyskytují u 1 až 10 pacientů ze 100, jsou následující:
- bolest hlavy;
- žaludeční nevolnost, průjem, nevolnost, zvracení;
- zvýšení hodnot jaterních funkcí v krevních testech;
- kožní vyrážky.
Méně časté nežádoucí účinky, které se vyskytují u 1 až 10 uživatelů z 1 000, jsou následující:
- snížení počtu červených krvinek, které může způsobit bledost, slabost nebo dušnost;
- snížená chuť k jídlu;
- nespavost, ospalost;
- záchvaty, závratě, pocit závratě, brnění, píchání nebo necitlivosti, změna chuti;
- zácpa, potíže s trávením, plynatost, sucho v ústech;
- svalová bolest;
- poškození jater a zežloutnutí kůže a očí (žloutenka);
- otok, puchýře (kopřivka) svědění, zvýšené pocení;
- únava, celková nevolnost, horečka.
Vzácné nežádoucí účinky, které se vyskytují u 1 až 10 uživatelů z 10 000, jsou následující:
- nižší než normální hladiny bílých krvinek, které pomáhají bránit se před infekcí, a krevních destiček, které umožňují srážení krve;
- změna barvy kůže (červená nebo purpurová), která může být způsobena snížením počtu krevních destiček, jinými změnami krevních buněk;
- změny chemického složení krve (vysoká hladina cholesterolu, tuků);
- nízké hladiny draslíku v krvi;
- zimnice;
- změněný elektrokardiogram (EKG), změna rytmu a srdeční frekvence;
- selhání jater;
- alergické reakce (někdy závažné), včetně vyrážky s rozšířenými puchýři a odlupováním kůže, závažné kožní reakce, otoky rtů a obličeje; - ztráta vlasů.
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Expirace a retence
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.
Nepoužívejte WINCH po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na štítku (EXP). Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu.
Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. To pomůže chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co WINCH
WINCH 100 mg tvrdé tobolky
1 kapsle obsahuje: Aktivní složka: Fluconazol 100 mg
Pomocné látky: monohydrát laktózy, předželatinovaný škrob, stearát hořečnatý, koloidní bezvodý oxid křemičitý, laurylsulfát sodný.
Kapsle: želatina, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172).
WINCH 150 mg tvrdé tobolky
1 kapsle obsahuje: Aktivní složka: 150 mg flukonazolu
Pomocné látky: monohydrát laktózy, předželatinovaný škrob, stearát hořečnatý, koloidní bezvodý oxid křemičitý, laurylsulfát sodný.
Kapsle: želatina, oxid titaničitý (E 171).
WINCH 200 mg tvrdé tobolky
1 kapsle obsahuje: Aktivní složka: Fluconazol 200 mg
Pomocné látky: monohydrát laktózy, předželatinovaný škrob, stearát hořečnatý, koloidní bezvodý oxid křemičitý, laurylsulfát sodný.
Kapsle: želatina, oxid titaničitý (E 171).
Jak vypadá WINCH 100 mg, 150 mg a 200 mg tvrdé tobolky a obsah balení
Tvrdé tobolky.
- Krabička obsahující 10 tobolek po 100 mg.
- Krabička obsahující 2 tobolky po 150 mg.
- Krabička obsahující 7 tobolek po 200 mg.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TĚŽKÉ Kapsle na naviják
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
WINCH 100 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje flukonazol 100 mg
Pomocné látky: Jedna tvrdá tobolka také obsahuje 115 mg monohydrátu laktózy
WINCH 150 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje flukonazol 150 mg
Pomocné látky: Jedna tvrdá tobolka také obsahuje 172,5 mg monohydrátu laktózy
WINCH 200 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje flukonazol 200 mg
Pomocné látky: Jedna tvrdá tobolka také obsahuje 230 mg monohydrátu laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
WINCH je indikován u následujících mykotických infekcí (viz bod 5.1).
WINCH je indikován u dospělých k léčbě:
Kryptokoková meningitida (viz bod 4.4);
Kokcidioidomykóza (viz bod 4.4);
Invazivní kandidóza;
Slizniční kandidóza, včetně orofaryngeální kandidózy, jícnové kandidózy, kandidurie a chronické mukokutánní kandidózy;
Chronická atrofická orální kandidóza (stomatitida zubní protézy) v případě, že zubní hygiena a topická léčba jsou nedostatečné;
Vaginální kandidóza, akutní nebo rekurentní, pokud není vhodná lokální terapie;
Balanitis z Candida, pokud není vhodná lokální terapie;
Dermatomykóza, včetně tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor a kožní infekce z Candida, když je indikována systémová terapie;
Tinea unguinium (onychomykóza), pokud jiná léčba není považována za vhodnou.
WINCH je indikován u dospělých k profylaxi:
Opakování kryptokokové meningitidy u pacientů s vysokým rizikem relapsu.
Opakování orofaryngeální nebo jícnové kandidózy u pacientů infikovaných HIV s vysokým rizikem relapsu.
Snížení výskytu recidivující vaginální kandidózy (4 a více epizod ročně).
Profylaxe kandidémie u pacientů s prodlouženou neutropenií (např. U pacientů s maligními hematologickými poruchami podstupujících chemoterapii nebo u pacientů po transplantaci krvetvorných buněk (viz bod 5.1)).
WINCH je indikován u donošených novorozenců, kojenců, kojenců, dětí a mladistvých od 0 do 17 let:
WINCH se používá při léčbě slizniční kandidózy (orofaryngeální a jícnové), invazivní kandidózy, kryptokokové meningitidy a při profylaxi kandidózy u imunokompromitovaných pacientů. WINCH lze použít jako udržovací terapii k prevenci relapsu kryptokokové meningitidy u dětí s vysokým rizikem relapsu (viz bod 4.4).
Terapii lze zahájit dříve, než jsou známy výsledky kultivačních nebo jiných laboratorních testů, ale až budou výsledky k dispozici, měla by být odpovídajícím způsobem upravena protiinfekční terapie.
Je třeba vzít v úvahu oficiální pokyny pro vhodné používání antimykotik.
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávkování by mělo být založeno na povaze a závažnosti houbové infekce Léčba infekcí vyžadujících vícenásobné dávkování by měla pokračovat, dokud klinické parametry nebo jiné laboratorní testy neprokáží, že aktivní houbová infekce vymizela. Nedostatečná doba léčby by mohla vést k recidivě aktivní infekce.
Zvláštní populace
Senioři
Dávkování by mělo být upraveno podle funkce ledvin (viz „Porucha funkce ledvin').
Porucha funkce ledvin
Při léčbě jednorázovou dávkou nejsou nutné žádné úpravy. Pokud se však u pacientů s renální insuficiencí (včetně pediatrické populace) používá terapie flukonazolem v opakovaných dávkách, měla by být podána úvodní dávka mezi 50 mg a 400 mg na základě doporučené denní dávky pro indikaci. denní dávka (v závislosti na indikaci) by měla být upravena podle následujícího schématu:
Pacienti na pravidelné dialýze by měli dostat 100% doporučené dávky po každém dialýze; ve dnech bez dialýzy by pacienti měli dostat sníženou dávku na základě clearance kreatininu.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje, proto by měl být flukonazol podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 4.8).
Pediatrická populace
V pediatrické populaci by neměla být překročena maximální dávka 400 mg / den.
Stejně jako u podobných infekcí u dospělých je trvání léčby založeno na klinické a mykologické odpovědi. WINCH se podává jako jedna denní dávka.
U pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin viz dávkování v části „Porucha funkce ledvin“. Farmakokinetika flukonazolu nebyla studována u pediatrické populace s renální insuficiencí („termínované novorozence“, kteří často vykazují hlavně renální nezralost, viz níže).
Kojenci, kojenci a děti (28 dní až 11 let):
Teenageři (12 až 17 let):
Na základě hmotnosti a pubertálního vývoje bude lékař muset vyhodnotit, jaké dávkování je nejvhodnější (dospělí nebo děti). Klinické údaje naznačují, že děti mají vyšší clearance flukonazolu, než jaká byla zjištěna u dospělých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospělých odpovídá dávce 3, 6 a 12 mg / kg u dětí, aby se dosáhlo srovnatelné systémové expozice.
Bezpečnost a účinnost pro indikaci genitální kandidózy u pediatrické populace nebyla stanovena. Aktuálně dostupné bezpečnostní údaje pro jiné pediatrické indikace jsou popsány v bodě 4.8. V případech, kdy je léčba genitální kandidózy u dospívajících (12 až 17 let) zcela nezbytná, by mělo být dávkování stejné jako u dospělých.
Termínované děti (0 až 27 dní):
K vylučování flukonazolu u novorozenců dochází pomalu. Existuje jen málo farmakokinetických údajů na podporu tohoto dávkování u novorozenců (viz bod 5.2).
Způsob podání
WINCH lze podávat buď orálně nebo intravenózní infuzí, v závislosti na klinickém stavu pacienta. Při přechodu z intravenózního na orální podání nebo naopak není nutné měnit denní dávku.
Tobolky se musí polykat celé a bez ohledu na příjem potravy.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku, na příbuzné azolové sloučeniny nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz bod 6.1).
Souběžné podávání terfenadinu je kontraindikováno u pacientů léčených vícenásobnou dávkou léčby WINCH ≥ 400 mg / den na základě výsledků interakční studie s opakovanou dávkou. Souběžné podávání dalších léků, které prodlužují QT interval a jsou metabolizovány prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4, jako je cisaprid, astemizol, pimozid, chinidin a erythromycin, je kontraindikováno u pacientů léčených flukonazolem (viz body 4.4 a 4.5).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Tinea capitis
Flukonazol byl studován pro léčbu tinea capitis u dětí. Ukázalo se, že není lepší než griseofulvin, a celková úspěšnost byla menší než 20%. Proto by WINCH neměl být používán pro tinea capitis.
Kryptokokóza
Důkaz účinnosti flukonazolu při léčbě kryptokokózy jiných míst (např. Kožní a plicní kryptokokózy) je omezený, a proto není možné doporučit dávkování.
Hluboké endemické mykózy
Důkazy o účinnosti flukonazolu při léčbě hlubokých endemických mykóz, jako je parakokcidioidomykóza, lymfokutánní sporotrichóza a histoplazmóza, jsou omezené, a proto není možné doporučit dávkování.
Renální systém
WINCH by měl být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).
Hepatobiliární systém
WINCH by měl být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce jater (viz bod 4.2).
WINCH byl spojen se vzácnými případy závažné, někdy smrtelné, jaterní toxicity, zejména u pacientů se závažným základním onemocněním. V případech hepatotoxicity spojené s flukonazolem nebylo možné navázat vztah s používanou denní dávkou, délkou léčby, pohlavím nebo věkem pacienta. Hepatotoxicita flukonazolu byla po přerušení léčby obecně reverzibilní.
Pacienti, kteří během léčby flukonazolem vykazují abnormality jaterních funkcí, by měli být pečlivě sledováni s ohledem na možný nástup závažnějšího poškození jater.
Pacienti by měli být informováni o symptomech svědčících o závažných jaterních účincích (výrazná astenie, anorexie, přetrvávající nevolnost, zvracení a žloutenka). Léčba flukonazolem by měla být okamžitě ukončena a pacient by se měl poradit s lékařem.
Kardiovaskulární systém
Některé azoly, včetně flukonazolu, byly spojeny s prodloužením QT intervalu na elektrokardiogramu. Během postmarketingové fáze se u pacientů užívajících WINCH vyskytly velmi vzácné případy prodloužení QT intervalu a torsades de pointes. Mezi tyto případy patřili vážně nemocní pacienti s mnoha matoucími rizikovými faktory, jako je strukturální srdeční choroba, abnormality. Elektrolyty a souběžné léky, které může přispět k abnormalitám rytmu.
WINCH by měl být podáván s opatrností pacientům s těmito potenciálními proarytmickými stavy. Současné podávání jiných léčivých přípravků, které prodlužují QT interval a jsou metabolizovány prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4, je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).
Halofantrin
Bylo prokázáno, že halofantrin prodlužuje interval QTc při doporučené terapeutické dávce a je substrátem CYP3A4. Souběžné užívání flukonazolu a halofantrinu se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).
Dermatologické reakce
Při léčbě flukonazolem se vyskytly vzácné epizody exfoliativních kožních reakcí, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Pacienti s AIDS jsou náchylnější k rozvoji závažných kožních reakcí na mnoho léků. Pokud se u pacienta léčeného flukonazolem pro povrchové houbové infekce objeví kožní vyrážka způsobená flukonazolem, léčba tímto léčivým přípravkem by měla být ukončena. Pokud se u pacientů s invazivními / systémovými houbovými infekcemi objeví kožní vyrážka, je třeba je pečlivě sledovat a léčbu flukonazolem přerušit, pokud se vyvinou bulózní léze nebo multiformní erytém.
Přecitlivělost
Ve vzácných případech byla hlášena anafylaxe (viz bod 4.3).
Cytochrom P450
Flukonazol silně inhibuje cytochrom CYP2C9 a mírně inhibuje cytochrom CYP3A4. Flukonazol také inhibuje cytochrom CYP2C19. Pacienti léčení WINCH, kteří jsou souběžně léčeni léky, které mají úzké terapeutické okno a jsou metabolizovány prostřednictvím CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, by měli být sledováni (viz bod 4.5).
Terfenadin
Současné podávání flukonazolu v dávkách nižších než 400 mg / den a terfenadinu by mělo být pečlivě sledováno (viz body 4.3 a 4.5).
Pomocné látky
Tobolky obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Současné užívání následujících léčivých přípravků je kontraindikováno:
CisapridU pacientů užívajících souběžné podávání flukonazolu a cisapridu byly hlášeny případy srdečních příhod včetně torsades de pointes. Kontrolovaná studie uvádí, že současné podávání flukonazolu v dávce 200 mg jednou denně a cisapridu 20 mg čtyřikrát denně vede k významně zvýšeným plazmatickým hladinám cisapridu a prodloužení QTc intervalu. Současné podávání cisapridu a flukonazolu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Terfenadin: Studie interakcí byly provedeny po výskytu závažných dysrytmií po prodloužení QTc intervalu u pacientů léčených jinými azolovými antimykotiky a terfenadinem. Studie provedená s denní dávkou 200 mg flukonazolu neprokázala prodloužení QTc intervalu. Další studie s denními dávkami flukonazolu 400 mg a 800 mg ukázala, že podávání flukonazolu v dávkách 400 mg / den nebo vyšších významně zvýšilo plazmatické hladiny terfenadinu při jejich souběžném podávání. Souběžné podávání flukonazolu v dávkách 400 mg / den nebo vyšších a terfenadinu je kontraindikováno (viz bod 4.3) Souběžné podávání flukonazolu v dávkách nižších než 400 mg / den a terfenadinu je třeba pečlivě sledovat.
Astemizol: Souběžné užívání flukonazolu a astemizolu může snížit clearance astemizolu. Výsledné zvýšení plazmatických koncentrací astemizolu může vést k prodloužení QT intervalu a výskytu vzácných případů torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pimozide: Ačkoli to nebylo studováno in vitro nebo in vivoSouběžné podávání flukonazolu a pimozidu může vést k inhibici metabolismu pimozidu Výsledné zvýšení plazmatických koncentrací může vést k prodloužení QT intervalu a výskytu vzácných případů torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Chinidin: Ačkoli to nebylo studováno in vitro nebo in vivoSouběžné podávání flukonazolu a chinidinu může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Použití chinidinu bylo spojeno s prodloužením QT intervalu a výskytem vzácných případů torsades de pointes. Souběžné podávání flukonazolu a chinidinu je kontraindikováno ( viz bod 4.3).
Erythromycin: Souběžné užívání flukonazolu a erythromycinu by mohlo zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes), a tedy náhlé srdeční smrti. Současné podávání flukonazolu a erythromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné užívání následujících léčivých přípravků se nedoporučuje:
Halofantrin: Flukonazol může zvýšit plazmatické koncentrace halofantrinu v důsledku inhibičního účinku na CYP3A4. Souběžné užívání flukonazolu a halofantrinu by mohlo zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes), a tedy náhlé srdeční smrti. Je proto třeba se vyhnout použití těchto dvou léčiv v kombinaci (viz bod 4.4).
Souběžné užívání následujících léčivých přípravků zahrnuje opatření a úpravu dávky:
Účinky jiných léčivých přípravků na flukonazol
Rifampicin: Souběžné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení AUC a 20% snížení poločasu flukonazolu. Proto by u pacientů užívajících současně rifampicin mělo být zváženo zvýšení dávky flukonazolu.
Interakční studie ukázaly, že při souběžném podávání flukonazolu s jídlem, cimetidinem, antacidy nebo po celkovém ozáření těla pro transplantaci kostní dřeně nedochází ke klinicky významným změnám v absorpci flukonazolu.
Účinky flukonazolu na jiné léčivé přípravky
Fluconazol je silným inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) a středně silným inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol je také inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Kromě pozorovaných / zdokumentovaných níže uvedených interakcí existuje riziko zvýšených plazmatických koncentrací jiných sloučenin metabolizovaných izoenzymy CYP2C9 a CYP3A4 podávaných v kombinaci s flukonazolem. Proto je nutná velká opatrnost cvičeno. při předepisování těchto kombinací a pečlivém sledování pacientů. Inhibiční účinek flukonazolu na enzym zůstává 4-5 dní po přerušení léčby kvůli dlouhému poločasu flukonazolu (viz bod 4.3).
Alfentanil: Během souběžné léčby intravenózním flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 μg / kg) u zdravých dobrovolníků se AUC10 alfentanilu zdvojnásobila, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Může být nutná úprava dávkování alfentanilu.
Amitriptylin, nortriptylin: Fluconazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. 5-nortriptylin a / nebo S-amitriptylin lze měřit na začátku souběžné terapie a po jednom týdnu léčby. V případě potřeby by mělo být upraveno dávkování amitriptylinu / nortriptylinu.
Amfotericin B: Souběžné podávání flukonazolu a amfotericinu B infikovaným normálním a imunosuprimovaným myším ukázalo následující výsledky: mírný aditivní antifungální účinek u systémových infekcí způsobený C. albicans, žádná interakce při intrakraniálních infekcích z Cryptococcus neoformansa antagonismus těchto dvou léčiv u systémových infekcí z A. fumigatus. Klinický význam výsledků získaných v těchto studiích není znám.
Antikoagulancia: Po uvedení přípravku na trh byly, stejně jako u jiných azolových antimykotik, hlášeny epizody krvácení (pohmožděniny, epistaxe, gastrointestinální krvácení, hematurie a meléna) v souvislosti s prodloužením protrombinového času u pacientů léčených souběžně léčbou flukonazolem a warfarinem. flukonazolu a warfarinu byl protombinový čas prodloužen na dvojnásobek, pravděpodobně v důsledku inhibice metabolismu warfarinu prostřednictvím CYP2C9. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia souběžně s flukonazolem by měl být protrombinový čas pečlivě sledován. Může být také nutná úprava dávky warfarinu.
Benzodiazepiny (rychlý účinek), např. midazolam, triazolamPo současném podávání perorálního midazolamu a flukonazolu bylo pozorováno významné zvýšení koncentrací midazolamu a psychomotorických účinků. Souběžný příjem flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg perorálně zvýšil AUC a poločas midazolamu 3,7násobně a 2,2násobně. Flukonazol 200 mg / den podávaný souběžně s triazolamem 0, 25 mg perorálně zvýšil AUC a poloviční život triazolamu 4,4krát, respektive 2,3krát. Během souběžné léčby flukonazolem byla pozorována potenciace a prodloužení účinků triazolamu. Pokud je u pacientů léčených flukonazolem vyžadována souběžná léčba benzodiazepinem, mělo by být sníženo dávkování benzodiazepinů a vhodné monitorování pacienta. považováno.
Karbamazepin: Flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a bylo pozorováno 30% zvýšení hladin karbamazepinu v séru. Existuje riziko, že se vyvine toxický účinek karbamazepinu. V závislosti na měřeních a / nebo účinku koncentrací může být nutné upravit dávkování karbamazepinu.
Blokátory kalciových kanálů: Některé blokátory kalciových kanálů (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol může zvýšit systémovou expozici blokátorů kalciových kanálů. Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků.
Celecoxib: Během souběžné léčby flukonazolem (200 mg / den) a celecoxibem (200 mg) došlo ke zvýšení Cmax a AUC celecoxibu o 68%, respektive o 134%. V kombinaci s flukonazolem byla dávka celecoxibu.
Cyklofosfamid: Souběžná léčba cyklofosfamidem a flukonazolem vede ke zvýšení sérového bilirubinu a sérového kreatininu. Tato dvě léčiva lze použít v kombinaci za předpokladu, že je vzato v úvahu riziko vyplývající ze zvýšení hladin bilirubinu a kreatininu v séru.
Fentanyl: Byl hlášen jeden smrtelný případ intoxikace fentanylem kvůli možné interakci mezi fentanylem a flukonazolem. Kromě toho bylo zjištěno, že flukonazol významně zpomaluje eliminaci fentanylu u zdravých dobrovolníků.Zvýšené koncentrace fentanylu mohou vést k respirační depresi.Pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska možného rizika respirační deprese.Může být nutná úprava dávkování.fentanyl.
Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání flukonazolu s inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizovanými CYP3A4, jako je atorvastatin a simvastatin, nebo CYP2C9, jako je fluvastatin. Pokud je souběžné podávání nezbytné, je třeba pacienta sledovat, protože se mohou objevit příznaky myopatie a rhabdomyolýzy, a sledovat kreatininkinázu. Podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy by mělo být přerušeno, pokud je zjištěno významné zvýšení kreatininkinázy nebo je diagnostikována myopatie nebo rhabdiomyolýza nebo je na ně podezření.
Imunosupresiva (např. Cyklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus):
Cyklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu Při současném podávání flukonazolu 200 mg / den a cyklosporinu (2,7 mg / kg / den) došlo ke zvýšení AUC cyklosporinu o 1,8. Tato dvě léčiva lze použít v kombinaci se snížením dávky cyklosporinu na základě koncentrace samotného cyklosporinu.
Everolimus: Ačkoli nejsou k dispozici žádné studie in vivo nebo in vitro, flukonazol může zvýšit sérové koncentrace everolimu prostřednictvím inhibice CYP3A4.
Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu, pravděpodobně inhibuje metabolismus sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tato dvě léčiva lze použít v kombinaci s úpravou dávky sirolimu na základě analýz účinku / koncentrace.
Takrolimus: Fluconazol může zvýšit sérové koncentrace orálně podávaného takrolimu až 5krát kvůli inhibici metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevě. Při intravenózním podávání takrolimu nebyly zjištěny žádné významné farmakokinetické změny. Zvýšení hladin takrolimu je spojeno s nefrotoxicitou. Dávka perorálně podávaného takrolimu by měla být snížena na základě koncentrací takrolimu samotného.
Losartan: Fluconazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E-31 74), který je základem velké aktivity antagonisty receptoru angiotensinu II, ke které dochází během léčby losartanem. U pacientů by měl být průběžně monitorován krevní tlak.
Metadon: Flukonazol může zvýšit sérové koncentrace methadonu. Může být vyžadována úprava dávkování metadonu.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID): CMAX a AUC flurbiprofenu se při podávání v kombinaci s flukonazolem zvýšily o 23%, respektive 81%, ve srovnání s podáním samotného flurbiprofenu. Podobně se CMAX a „AUC farmakologicky aktivního izomeru [S - (+) - ibuprofen] zvýšily o 15%, respektive 82%, když byl flukonazol podáván v kombinaci s racemickým ibuprofenem (400 mg) ve srovnání s podáváním samotný racemický ibuprofen.
Ačkoli nebyly provedeny žádné specifické studie, flukonazol může zvýšit systémovou expozici jiných NSAID metabolizovaných CYP2C9 (např. Naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak). Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků a toxicity související s NSAID. Úpravu dávkování NSAID lze provést Požadované.
Fenytoin: Flukonazol inhibuje jaterní metabolismus fenytoinu. Opakované souběžné podávání flukonazolu 200 mg a fenytoinu 250 mg intravenózně způsobilo 75% zvýšení AUC24 fenytoinu a 128% CMIN.Při současném podávání by měly být monitorovány sérové koncentrace fenytoinu, aby se zabránilo toxicitě fenytoinu.
Prednison: Byla zaznamenána kazuistika pacienta s transplantací jater na prednisonu, u kterého se po ukončení tříměsíční terapie flukonazolem vyvinula akutní adrenokortikální insuficience. Přerušení podávání flukonazolu pravděpodobně vedlo ke zvýšení aktivity CYP3A4, což vedlo ke zvýšení metabolismu prednisonu. Pacienti dlouhodobě léčení flukonazolem a prednisonem by měli být pečlivě sledováni z hlediska možného výskytu adrenokortikální insuficience po vysazení flukonazolu.
Rifabutin: Flukonazol zvyšuje sérové koncentrace rifabutinu, což má za následek zvýšení AUC rifabutinu až o 80%. U pacientů souběžně léčených flukonazolem a rifabutinem byly hlášeny případy uveitidy. Při kombinované léčbě je proto nutné vzít v úvahu příznaky toxicity rifabutinu.
Saquinavir: Flukonazol zvyšuje AUC a CMIN sachinaviru přibližně o 50%, respektive 55%, v důsledku inhibice jaterního metabolismu sachinaviru pomocí CYP3A4 a inhibice P-glykoproteinu. Interakce se saquinavirem / ritonavirem nebyla studována a může být více výrazný. Může být nutné upravit dávkování sachinaviru.
Sulfonylmočoviny: Flukonazol podávaný zdravým dobrovolníkům vedl k prodloužení sérového poločasu souběžně podávaných orálně podávaných suphonylmočovin (chlorpropamid, glibenklamid, glipizid a tolbutamid) .Při souběžném podávání časté sledování hladiny glukózy v krvi a "adekvátní snížení dávky sulfonylmočovina.
Teofylin: V placebem kontrolované interakční studii vedlo podávání flukonazolu v dávce 200 mg po dobu 14 dnů k 18% snížení průměrné plazmatické clearance teofylinu. Pacienti na terapii vysokými dávkami theofylinu nebo u těch, u kterých je zvýšené riziko epizod toxicity vyvolaných teofylinem, by měli být při současném užívání flukonazolu pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity theofylinu a léčba by měla být odpovídajícím způsobem upravena, pokud se takové příznaky objeví.
Alkaloidy Vinca: Ačkoli nebyly provedeny žádné specifické studie, flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny alkaloidů vinca (např. Vinkristinu a vinblastinu), což má za následek neurotoxicitu, což je možné díky inhibičnímu účinku na CYP3A4.
Vitamín A.: V hlášeném případě u pacienta souběžně léčeného kyselinou all-trans-retinovou (kyselá forma vitaminu A) a flukonazolem se nežádoucí účinky související s centrálním nervovým systémem vyvinuly ve formě pseudotumor cerebri, která vymizela po přerušení léčby flukonazolem.Tyto dvě léčiva lze použít v kombinaci, ale je třeba vzít v úvahu výskyt nežádoucích účinků souvisejících s centrálním nervovým systémem.
Vorikonazol: (Inhibitory CYP2C9 a CYP3A4): Souběžné podávání perorálního vorikonazolu (400 mg Q12h po dobu 1 dne, poté 200 mg Q12h po dobu 2,5 dne) a perorálního flukonazolu (400 mg 1. den, poté 200 mg Q24h po dobu 4 dnů) u 8 zdravých u mužských subjektů došlo ke zvýšení CMAX a AUC vorikonazolu v průměru o 57% (90% CI: 20%, 107%) a 79% (90% CI: 40% 128%) Nebylo definováno, jaké snížení dávka a / nebo frekvence vorikonazolu a flukonazolu by tento účinek eliminovala. Pokud se vorikonazol používá postupně po flukonazolu, doporučuje se sledování nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem.
Zidovudin: Flukonazol zvyšuje CMAX a AUC zidovudinu o 84%, respektive 74%, v důsledku přibližně 45% snížení clearance zidovudinu. Podobně byl poločas zidovudinu prodloužen přibližně o 128% po souběžném podávání s flukonazolem.U pacientů léčených touto souběžnou léčbou by měl být sledován možný výskyt nežádoucích účinků souvisejících se zidovudinem, možnost snížení dávek zidovudinu.
Azithromycin: Otevřená, randomizovaná, tříramenná zkřížená studie u 18 zdravých dobrovolníků stanovila účinky jedné perorální dávky 1 200 mg azithromycinu na farmakokinetiku jednorázové perorální dávky 800 mg flukonazolu a také účinky flukonazolu na farmakokinetiku. Mezi flukonazolem a azithromycinem nebyly žádné významné farmakokinetické interakce.
Perorální antikoncepce: Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovanou perorální antikoncepční terapií podávanou v kombinaci s více dávkami flukonazolu. Nebyly zaznamenány žádné relevantní účinky na hladiny těchto dvou hormonů u pacientů užívajících flukonazol 50 mg, zatímco AUC etinylestradiolu a levonorgestrelu ve skupině užívající flukonazol 200 mg / den vykázala nárůst o 40%, respektive o 24%. více dávek flukonazolu v těchto dávkách nemění účinnost kombinované perorální antikoncepce.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje od několika stovek těhotných žen léčených standardními dávkami flukonazolu (první trimestr) neprokázaly vedlejší účinky na plod. U kojenců, jejichž matky dostávaly vysoké dávky flukonazolu (400-800 mg / die) na kokcidioidomykózu po dobu ≥ 3 měsíců Bylo hlášeno mnohočetné vrozené anomálie (včetně brachycefalie, aurikulární dysplazie, obrovského předního fontanelu, femorálního zakřivení a radiohumerální synostózy). Vztah mezi používáním flukonazolu a těmito příhodami není jasný.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Flukonazol ve standardních dávkách a po krátkou dobu léčby by neměl být během těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné.
Flukonazol ve vysokých dávkách a / nebo po delší dobu léčby by měl být během těhotenství používán pouze pro život ohrožující infekce.
Čas krmení
Flukonazol přechází do mateřského mléka a dosahuje koncentrací pod plazmatickými hladinami. V kojení lze pokračovat po podání standardní jednotlivé dávky flukonazolu 200 mg nebo méně.Kojení se nedoporučuje po opakovaném použití nebo po vysokých dávkách flukonazolu.
Plodnost
Flukonazol neměl žádný vliv na plodnost samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie účinků WINCH na schopnost řídit a obsluhovat stroje.Pacienti by měli být upozorněni, že během léčby přípravkem WINCH se mohou příležitostně objevit závratě nebo křeče (viz bod 4.8) a že by neměli řídit ani obsluhovat stroje, pokud se objeví některý z těchto příznaků.
04.8 Nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (> 1/10) jsou bolest hlavy, bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení alkalické fosfatázy a vyrážka.
Během léčby flukonazolem byly pozorovány a hlášeny následující nežádoucí účinky s následující frekvencí: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
Pediatrická populace
Typ a výskyt nežádoucích účinků a laboratorních změn pozorovaných v pediatrických klinických studiích, s výjimkou indikace genitální kandidózy, jsou srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých.
04.9 Předávkování
Byly hlášeny případy předávkování flukonazolem a byly hlášeny souběžné halucinace a paranoidní chování.
V případě náhodného předávkování může být nutná symptomatická léčba („adekvátní podpůrná terapie a případně výplach žaludku).
Flukonazol se většinou vylučuje močí; nucená diuréza pravděpodobně zvyšuje rychlost eliminace. 3hodinová hemodialýza sníží plazmatické hladiny přibližně o 50%.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
ATC klasifikace
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémové použití, deriváty triazolu, ATC kód: J02AC01.
Mechanismus účinku
Fluconazol je triazolové antimykotikum. Jeho hlavním mechanismem účinku je inhibice houbové demetylace 14 alfa-lanosterolu zprostředkované houbovým cytochromem P-450, což je zásadní krok v biosyntéze houbového ergosterolu.
Akumulace 14 alfa-methyl-sterolů souvisí s následnou ztrátou ergosterolu v buněčné membráně houby a mohla by být základem antifungální aktivity flukonazolu.
Bylo evidentní, že flukonazol je selektivnější pro enzymy fungálního cytochromu P-450 než pro různé enzymatické systémy cytochromu P-450 savců.
Bylo prokázáno, že flukonazol 50 mg / den podávaný po dobu až 28 dnů nemění plazmatickou koncentraci testosteronu u mužů, ani koncentraci steroidů u žen v plodném věku. Flukonazol podávaný v dávkách 200 až 400 mg denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů ani odpověď na stimulaci ACTH u zdravých mužských dobrovolníků. Interakční studie s antipyrinem ukazují, že flukonazol 50 mg v jedné nebo více dávkách nemění jeho metabolismus.
Citlivost in vitro
In vitro, flukonazol vykazuje antifungální aktivitu proti většině druhů Candida klinicky nejběžnější (včetně C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Tam C. glabrata ukazuje široký rozsah citlivosti, zatímco C. krusei je odolný vůči flukonazolu.
Flukonazol také vykazuje aktivitu in vitro na Cryptococcus neoformans A Cryptococcus gattoi a také směrem k endemickým kvasinkám Blastomyces dermatitida, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum A Paracoccidioides brasiliensis.
Farmakokinetický / farmakodynamický vztah (PK / PD)
Ve studiích na zvířatech existuje korelace mezi hodnotami minimální inhibiční koncentrace (MIC) a účinností proti experimentálním mykózám kvůli druhu, který má být Candida. V klinických studiích existuje mezi AUC a dávkou flukonazolu téměř lineární vztah 1: 1. Existuje také přímý, i když nedokonalý vztah mezi AUC nebo dávkou a účinná klinická odpověď na léčbu orální kandidózy a v menší míře kandidémie. Podobně je hojení méně pravděpodobné u infekcí způsobených kmeny s vyšším MIC flukonazolu.
Odporový mechanismus
The Candida spp vyvinuly některé mechanismy rezistence vůči azolovým antimykotikům. O houbových kmenech, které vyvinuly jeden nebo více z těchto mechanismů rezistence, je známo, že vykazují zvýšené MIC na flukonazol, což má negativní dopad na účinnost. in vivo a na klinické úrovni.
Byly hlášeny superinfekce s druhy z Candida jiný než C. albicans, které jsou často ze své podstaty necitlivé na flukonazol (např. Candida krusei). V těchto případech může být nutná alternativní antifungální terapie.
Hraniční body (EUCAST)
Na základě analýzy údajů PK / PD, citlivost in vitro a klinickou odezvu stanovil EUCAST-AFST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti-podvýbor pro testování antimykotické citlivosti) hraniční hodnoty flukonazolu pro tento druh Candida (EUCAST Fluconazole racionální dokument -verze 2).
Ty byly rozděleny do hraničních bodů nesouvisejících s druhy, které byly stanoveny hlavně na základě údajů PK / PD a jsou nezávislé na distribucích MIC jednotlivých druhů a hraničních bodech souvisejících s druhy pro druhy nejčastěji spojené s infekcemi u „člověka“. . Body přerušení jsou uvedeny v následující tabulce:
S = citlivý, R = odolný
A. = Hraniční hodnoty nesouvisející s druhy byly stanoveny hlavně na základě údajů PK / PD a jsou nezávislé na distribucích MIC jednotlivých druhů. Používají se pouze pro organismy, které nemají specifické hraniční hodnoty.
-- = Testování citlivosti se nedoporučuje, protože léková terapie není pro tento druh nejvhodnější. IE = Neexistují dostatečné důkazy o tom, že by pro tento druh byla vhodná farmakoterapie.
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou podobné při intravenózním i orálním podání.
Vstřebávání
Při perorálním podání je flukonazol dobře absorbován, přičemž plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnost) jsou vyšší než 90% hladin dosažených po intravenózním podání. Orální absorpce se nemění současným příjmem jídla.Vrcholů plazmatické koncentrace nalačno je dosaženo po 30 až 90 minutách od příjmu. Plazmatické koncentrace jsou úměrné podaným dávkám.
90% úrovně ustálený stav je dosaženo po 4 nebo 5 dnech opakovaného dávkování jednou denně. Podání nasycovací dávky (1. den) rovnající se dvojnásobku normální denní dávky umožňuje plazmatickým hladinám dosáhnout téměř 90% hladin ustálený stav již 2. den.
Rozdělení
Zdánlivý distribuční objem je srovnatelný s celkovým množstvím vody v těle. Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (11-12%).
Flukonazol má dobrou penetraci ve všech studovaných organických tekutinách. Hladiny flukonazolu ve slinách a sputu jsou podobné plazmatickým hladinám.U pacientů s mykotickou meningitidou jsou hladiny flukonazolu v CSF přibližně 80% odpovídajících plazmatických hladin.
Zvýšené koncentrace flukonazolu v kůži, nad koncentrací v séru, se dosáhne ve stratum corneum, na úrovni epidermis a dermis a potních žláz. Fluconazol se hromadí ve stratum corneum. Po použití dávky 50 mg / den po dobu 12 dnů byla detekována koncentrace flukonazolu 73 mcg / g a 7 dní po ukončení léčby byla hladina léčiva stále stejná jako 5,8 mcg / g. Po podání týdenní dávky od 150 mg byla koncentrace flukonazolu ve stratum corneum 7. den terapie byla 23,4 mcg / ga 7 dní po podání 2. dávky byly hladiny stále rovné 7,1 mcg / g.
Po 4 měsících 150 mg flukonazolu jednou týdně byla koncentrace flukonazolu 4,05 mcg / g u zdravých nehtů a 1,8 mcg / g u nemocných nehtů. Kromě toho byl flukonazol stále k dispozici ve vzorcích nehtů 6 měsíců po ukončení terapie.
Biotransformace
Flukonazol je metabolizován pouze v malé míře. Z radioaktivní dávky se pouze 11% vyloučí v modifikované formě močí.Flukonazol je selektivním inhibitorem izozinů CYP2C9 a CYP3A4 (viz bod 4.5) .Fluconaozlo je také inhibitorem izoenzymu CYP2C19.
Vylučování
Plazmatický eliminační poločas flukonazolu je přibližně 30 hodin. Primární cestou eliminace je ledvina: přibližně 80% podané dávky se nachází v nezměněné formě v moči. Clearance flukonazolu je úměrná clearance kreatininu. Neexistují žádné důkazy cirkulujících metabolitů.
Dlouhý poločas eliminace z plazmy tvoří základ terapie s jednou dávkou pro vaginální kandidózu, jednou denně a jednou týdně pro jiné indikace.
Farmakokinetika při poškození ledvin
U pacientů s těžkou renální insuficiencí (GFR
Proto je nutné snížení dávky.Flukonazol se odstraňuje hemodialýzou a v menší míře peritoneální dialýzou. Po tříhodinové hemodialýze se z krve odstraní přibližně 50% flukonazolu.
Farmakokinetika u dětí
Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií: 2 studie s jednou dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a jedna studie předčasného novorozence. Údaje z první studie nebylo možné interpretovat kvůli změnám ve znění během studie. Další údaje pocházejí ze studie o soucitu.
Po podání flukonazolu v dávkách 2–8 mg / kg dětem ve věku 9 měsíců až 15 let byla u dávek 1 mg / kg pozorována AUC přibližně 38 mcg h / ml. Průměrný plazmatický eliminační poločas flukonazolu se pohyboval v rozmezí 15 až 18 hodin a distribuční objem po podání více dávek byl přibližně 880 ml / kg. Vyšší poločas eliminace z plazmy byl pozorován po jednorázovém podání, přibližně 24 hodin. je srovnatelný s plazmatickým poločasem eliminace flukonazolu po jednorázovém intravenózním podání 3 mg / kg dětem ve věku 11 dní až 11 měsíců. Distribuční objem v této věkové skupině byl přibližně 950 ml / kg.
Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezeny na farmakokinetické studie u předčasně narozených dětí.Pro 12 předčasně narozených dětí s gestačním věkem přibližně 28 týdnů byl průměrný věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9-36 hodin) a průměrná porodní hmotnost 0,9 kg (rozsah 0,75-1,10 kg). Protokol vyplnilo sedm pacientů; každých 72 hodin bylo podáno maximálně pět intravenózních dávek flukonazolu 6 mg / kg. První den byl průměrný poločas 74 hodin (rozmezí 44–185) a poté se sedmý den snižoval na průměrnou hodnotu 53 hodin (rozmezí 30–131), dokud nedosáhl třináctého dne. , hodnota 47 hodin (rozmezí 27–68). První den byla plocha pod křivkou (mcg. h / ml) 271 (rozmezí 173–385), aby se poté sedmý den zvýšila až na průměrná hodnota 490 (rozmezí 292-734) a místo toho se třináctého dne snižuje na průměrnou hodnotu 360 (rozmezí 167-566). První den byl distribuční objem (ml / kg) 1183 (rozmezí 1070-1470), poté se postupem času zvyšoval a dosáhl průměrné hodnoty 1184 (rozmezí 510-2130) sedmého dne a 1328 ( rozsah 1040-1680) třináctého dne.
Farmakokinetika u starších osob
Farmakokinetická studie byla provedena u 22 subjektů ve věku 65 let a starších, kterým byla podána jednorázová perorální dávka 50 mg flukonazolu. Deset z těchto subjektů dostávalo současně diuretika. Cmax 1,54 mcg / ml byla zaznamenána 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4 ± 20,3 mcg · h / ml a průměrný poločas byl 46,2 hodin. Tyto hodnoty farmakokinetických parametrů jsou vyšší než podobné hodnoty hlášené u zdravých mladých mužských dobrovolníků. Současné podávání diuretik významně nezměnilo AUC ani Cmax.Kromě toho byla clearance kreatininu (74 ml / min), procento léčiva nalezeného v nezměněné formě v moči (0-24 hodin, 22%) a odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml / min / kg) pro starší osoby byly obecně nižší než u mladších dobrovolníků.
Zdá se tedy, že změněné chování flukonazolu v organismu starších pacientů souvisí se sníženou funkcí ledvin charakteristickou pro tuto skupinu pacientů.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Účinky v preklinických studiích byly pozorovány pouze při expozicích považovaných za výrazně vyšší než maximální hladiny expozice u člověka, což naznačuje malý význam pro klinické použití.
Karcinogeneze
Flukonazol nevykazoval žádný karcinogenní potenciál u myší a potkanů léčených orálně po dobu 24 měsíců v dávkách 2,5, 5 nebo 10 mg / kg / den (přibližně 2-7násobek doporučené dávky pro člověka). U samců potkanů léčených 5 a 10 mg / kg / den byl zjištěn zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů.
Narušená plodnost
Flukonazol neovlivňoval plodnost samců nebo samic potkanů léčených orálně denními dávkami 5, 10 nebo 20 mg / kg nebo parenterálními dávkami 5, 25 nebo 75 mg / kg.
Při dávkách 5 nebo 10 mg / kg nebyly na plod žádné účinky; při dávkách 25 nebo 50 mg / kg nebo vyšších bylo pozorováno zvýšení fetálních anatomických variant (nadpočetná žebra, rozšíření ledvinné pánvičky) a zpoždění osifikace. Při dávkách v rozmezí od 80 mg / kg do 320 mg / kg c „došlo ke zvýšení embryoletality u potkanů a fetální abnormality zahrnovaly zvlněná žebra, rozštěp patra a abnormality kraniofaciální osifikace.“
Počátek telení byl při perorálních dávkách 20 mg / kg mírně opožděn a u některých březích potkanů byla při dávkách 20 mg / kg a 40 mg / kg intravenózně pozorována dystokie a prodloužení porodu. Následovalo mírné zvýšení počtu mrtvě narozená miminka a snížení přežití novorozenců při těchto dávkách Účinky na porod u potkanů jsou v souladu s druhově specifickou vlastností snižující estrogen indukovanou vysokými dávkami flukonazolu. U žen léčených flukonazolem k takovému hormonálnímu narušení nedošlo (viz bod 5.1).
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Monohydrát laktózy, předželatinovaný škrob, stearát hořečnatý, koloidní bezvodý oxid křemičitý, laurylsulfát sodný.
Kapsle: želatina, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172) (pouze ve 100mg tobolkách).
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
WINCH 100 mg tobolky: PVC / Al blistr obsahující 10 tobolek
WINCH 150 mg tobolky: PVC / Al blistr obsahující 2 kapsle
WINCH 200 mg tobolky: PVC / Al blistr obsahující 7 tobolek
06.6 Návod k použití a zacházení
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
So.Se.PHARM S.r.l.
Via dei Castelli Romani, 22
00040 Pomezia (Řím)
Itálie
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
WINCH 100mg tvrdé tobolky - 10 kapslí - AIC 037766019
WINCH 150mg tvrdé tobolky - 2 kapsle - AIC 037766021
WINCH 200mg tvrdé tobolky - 7 kapslí - AIC 037766033
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
25.03.2008
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
18.02.2012 (Věstník)
