Účinné látky: rituximab
MabThera 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
Příbalové letáky Mabthera jsou k dispozici pro velikosti balení:- MabThera 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
- MabThera 500 mg koncentrát pro infuzní roztok
- MabThera 1400 mg roztok pro subkutánní injekci
Indikace Proč se přípravek Mabthera používá? K čemu to je?
Co je MabThera
MabThera obsahuje léčivou látku „rituximab“, typ proteinu nazývaného „monoklonální protilátka“, který se váže na povrch konkrétních bílých krvinek, nazývaný lymfocyty B. Když se rituximab váže na povrch těchto buněk, zabíjí je.
K čemu se přípravek MabThera používá
MabThera může být použita k léčbě mnoha různých stavů u dospělých. Váš lékař může předepsat přípravek MabThera k léčbě:
a) Non-Hodgkinův lymfom
Non-Hodgkinův lymfom je onemocnění lymfatické tkáně (součást imunitního systému), které zahrnuje B lymfocyty, speciální typ bílých krvinek.
MabThera lze podávat v monoterapii (samostatně) nebo s jinými léky souhrnně nazývanými „chemoterapie“.
U pacientů, jejichž léčba se ukázala jako účinná, lze přípravek MabThera používat jako udržovací terapii po dobu 2 let po dokončení počáteční léčby.
b) Chronická lymfatická leukémie
Chronická lymfocytová leukémie (CLL) je nejběžnější formou leukémie u dospělých. CLL zahrnuje určitý lymfocyt, B buňku, která pochází z kostní dřeně a dozrává v lymfatických uzlinách. Pacienti s CLL mají příliš mnoho abnormálních lymfocytů, které se stávají akumulují se hlavně v kostní dřeni a krvi. Rozmnožování těchto abnormálních B lymfocytů je příčinou příznaků, které můžete mít. MabThera v kombinaci s chemoterapií ničí tyto buňky, které jsou z těla postupně odstraňovány biologickými procesy.
c) Revmatoidní artritida
MabThera se používá k léčbě revmatoidní artritidy. Revmatoidní artritida je onemocnění, které postihuje klouby. B lymfocyty jsou zodpovědné za některé příznaky, které máte. MabThera se používá k léčbě revmatoidní artritidy u lidí, kteří vyzkoušeli jiné léky, ale přestali účinkovat, nefungovaly dostatečně dobře nebo způsobovaly nežádoucí účinky. MabThera se obvykle užívá s jiným lékem zvaným methotrexát. MabThera zpomaluje poškození kloubů způsobené revmatoidní artritidou a zvyšuje schopnost provádět běžné denní činnosti.
Nejlepší odpověď na přípravek MabThera byla pozorována u pacientů, kteří mají pozitivní krevní test na revmatoidní faktor (RF) a / nebo anti-cyklický citrulinovaný peptid (anti-CCP). Oba testy jsou při revmatoidní artritidě obvykle pozitivní a pomáhají potvrdit diagnózu.
d) Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou
MabThera se používá k navození remise granulomatózy s polyangiitidou (formálně nazývanou Wegenerova choroba) nebo mikroskopickou polyangiitidou ve spojení s glukokortikoidy. Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida jsou dvě formy zánětu krevních cév, které postihují hlavně plíce a ledviny, ale může postihnout i jiné orgány. B příčinou těchto stavů jsou B lymfocyty.
Kontraindikace Kdy by přípravek Mabthera neměl být používán
Neužívejte MabThera:
- jestliže jste alergický (á) na rituximab, jiné bílkoviny podobné rituximabu nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6);
- pokud máte v současné době „závažnou aktivní infekci;
- pokud je váš imunitní systém slabý;
- jestliže máte závažné srdeční selhání nebo závažnou nekontrolovanou srdeční chorobu a máte revmatoidní artritidu, granulomatózu s polyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidu.
Neužívejte přípravek MabThera, pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného. Pokud si nejste jisti, poraďte se před podáním přípravku MabThera se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Mabthera
Před podáním přípravku MabThera se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:
- pokud jste v minulosti měli infekci hepatitidou nebo ji můžete mít nyní, protože v malém počtu případů může MabThera způsobit reaktivaci hepatitidy B, což může být ve velmi vzácných případech fatální. Pacienti s anamnézou infekce hepatitidou B budou lékařem pečlivě sledováni kvůli jakýmkoli známkám této infekce;
- jestliže jste někdy měl problémy se srdcem (jako je angina pectoris, bušení srdce nebo srdeční selhání) nebo jste měl problémy s dýcháním.
Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného (nebo si nejste jisti), poraďte se před podáním přípravku MabThera se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Pokud máte revmatoidní artritidu, granulomatózu s polyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidu, poraďte se se svým lékařem
- pokud si myslíte, že máte infekci, dokonce mírnou jako rýma. Buňky, které jsou ovlivněny přípravkem MabThera, se používají k boji proti infekcím a musíte počkat, než se infekce odstraní, než začnete přípravek MabThera používat. Také informujte svého lékaře, pokud jste v minulosti měli četné infekce nebo trpíte závažnými infekcemi;
- pokud si myslíte, že v blízké budoucnosti potřebujete nějaké očkování, včetně očkování potřebného k cestování do jiných zemí.Některé vakcíny by neměly být podávány současně s přípravkem MabThera nebo v měsících po podání MabThery. Váš lékař zváží, zda můžete mít nějaké vakcíny, než začnete užívat přípravek MabThera.
Děti a dospívající
Pokud jste Vy nebo Vaše dítě mladší 18 let, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, protože v současné době není k dispozici mnoho informací o používání přípravku MabThera u dětí a mladistvých.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Mabthera
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte nebo jste v nedávné době užíval (a)
Sdělte svému lékaři zejména:
- pokud užíváte léky k léčbě hypertenze.Možná budete požádáni, abyste přestali tyto léky na 12 hodin před užitím přípravku MabThera přestat užívat, protože někteří lidé během užívání přípravku MabThera zaznamenávají pokles krevního tlaku;
- jestliže jste v minulosti užíval léky, které ovlivňují imunitní systém - jako je chemoterapie nebo imunosupresiva.
Pokud se vás cokoli z výše uvedeného týká (nebo si nejste jisti), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než vám bude přípravek MabThera podán.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství, kojení a plodnost
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud jste těhotná, máte podezření nebo těhotenství plánujete, protože přípravek MabThera může procházet placentou a ovlivnit dítě.
Pokud existuje možnost, že byste mohla otěhotnět, budete s partnerem muset během léčby přípravkem MabThera a do 12 měsíců od poslední léčby přípravkem MabThera používat účinnou antikoncepci.
MabThera může přecházet do mateřského mléka, proto byste neměla kojit během léčby tímto přípravkem ani 12 měsíců po poslední léčbě přípravkem MabThera.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není známo, zda přípravek MabThera ovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat nástroje nebo stroje.
Dávkování a způsob použití Jak používat Mabtheru: Dávkování
Správa
MabTheru vám podá lékař nebo zdravotní sestra se zkušenostmi s používáním této léčby. Během podávání tohoto léku vás budou pečlivě sledovat, aby zjistili případné nežádoucí účinky.
MabThera bude vždy podáván formou infuze po kapkách do žíly (intravenózní infuze).
Léky podávané před každou infuzí MabThery
Před infuzí MabThery vám budou podány další léky (premedikace), abyste se vyhnuli nebo omezili výskyt možných vedlejších účinků.
Kolik a jak často budete dostávat terapii
a) Pokud se léčíte s nehodgkinským lymfomem
- Pokud vám bude podán pouze přípravek MabThera
MabThera vám bude podána jednou týdně po dobu 4 týdnů. Jsou možné opakované léčebné kúry přípravkem MabThera.
- Pokud vám bude přípravek MabThera podáván v kombinaci s chemoterapií
MabTheru dostanete ve stejný den, kdy dostanete chemoterapii; jejich podávání obvykle probíhá každé 3 týdny, maximálně 8krát
- Pokud dobře reagujete na léčbu, může vám být přípravek MabThera podáván jako udržovací léčba každé 2 až 3 měsíce po dobu dvou let. Na základě vaší odpovědi na léčivý přípravek může váš lékař změnit tento režim podávání.
b) Pokud se léčíte s chronickou lymfocytární leukémií
Pokud jste léčeni přípravkem MabThera v kombinaci s chemoterapií, dostanete infuze MabThera v den 0 cyklu 1, poté v den 1 každého cyklu celkem 6 cyklů. Každý cyklus trvá 28 dní. Po infuzi MabThery by měla být podána chemoterapie.Váš lékař rozhodne, zda byste měli dostávat souběžnou podpůrnou léčbu.
c) Pokud se léčíte s revmatoidní artritidou
Každý léčebný cyklus se skládá ze dvou samostatných infuzí, podávaných v intervalu 2 týdnů mezi sebou. Možné jsou opakované léčebné kúry přípravkem MabThera. Na základě známek a příznaků vaší nemoci lékař rozhodne, kdy vám poskytne další kurzy. To se může stát za několik měsíců.
d) Pokud se léčíte na granulomatózu s polyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidou
Léčba přípravkem MabThera zahrnuje čtyři samostatné infuze podávané v týdenních intervalech. Kortikosteroidy budou podány injekcí před zahájením léčby přípravkem MabThera. Orální podávání kortikosteroidů může lékař zahájit kdykoli k léčbě vašeho stavu.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Mabthera
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Většina nežádoucích účinků je mírných nebo středně závažných, ale v některých případech mohou být závažné a vyžadují léčbu. Zřídka jsou některé z těchto reakcí smrtelné.
Infuzní reakce
Během nebo během prvních 2 hodin po první infuzi můžete vyvinout horečku, zimnici a třes. Méně často mohou někteří pacienti pociťovat bolest v místě infuze, puchýře, svědění kůže, malátnost, únavu, bolest hlavy, potíže s dýcháním, oteklý jazyk nebo hrdlo, podráždění nebo rýmu, zvracení, pocit tepla nebo tepla. Bušení srdce, infarkt nebo redukce v počtu krevních destiček. Pokud máte srdeční onemocnění nebo angínu pectoris, mohou se tyto reakce zhoršit. Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z těchto příznaků, okamžitě to sdělte osobě, která vám infuzi podala, protože rychlost infuze může být nutné zpomalit nebo zastavit. Může být zapotřebí další léčba, například antihistaminikem nebo paracetamolem. Když jsou tyto příznaky vyřešeny nebo vylepšené, lze v infuzi pokračovat. Tyto reakce jsou méně pravděpodobné po druhé infuzi. Pokud jsou tyto reakce závažné, může se Váš lékař rozhodnout ukončit léčbu přípravkem MabThera.
Infekce
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli příznaky infekce, včetně:
- horečka, kašel, bolest v krku, pálení při močení, pocit slabosti nebo celková nevolnost;
- ztráta paměti, potíže s myšlením, potíže s chůzí nebo ztráta zraku - to může být způsobeno velmi vzácnou „závažnou infekcí, která byla smrtelná (progresivní multifokální leukoencefalopatie nebo PML). Během léčby se vám může snáze vyvinout infekce. pomocí MabThery.
- Často se jedná o nachlazení, ale byly zaznamenány případy zápalu plic nebo infekcí močových cest. Tyto stavy jsou uvedeny v seznamu níže v části „Jiné nežádoucí účinky“.
Pokud se léčíte s revmatoidní artritidou, najdete tyto informace také v Informační kartě pacienta, kterou vám předá lékař. Je důležité, abyste tuto varovnou kartu nosili s sebou a ukázali ji svému rodinnému příslušníkovi nebo komukoli jinak se o ni postarej.
Kožní reakce
Velmi vzácně se mohou objevit závažné kožní reakce s puchýři, které mohou být život ohrožující. Na kůži nebo sliznicích se může objevit zarudnutí, často spojené s puchýři, například v ústech, oblasti genitálií nebo očních víček a horečka může být přítomna. Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u vás objeví některý z těchto příznaků.
Další nežádoucí účinky
a) Pokud se léčíte s nehodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):
- bakteriální nebo virové infekce, bronchitida
- nízký počet bílých krvinek, s horečkou nebo bez horečky, nebo krevních destiček (krvinek)
- nevolnost
- oblasti plešatosti na temeni, zimnice, bolesti hlavy
- snížení imunitního systému - v důsledku snížení množství určitých protilátek nazývaných „imunoglobuliny“ (IgG) v krvi, které pomáhají tělu chránit se před infekcemi.
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
- krevní infekce (sepse), zápal plic, pásový opar, nachlazení, bronchiální infekce, houbové infekce, infekce neznámého původu, zánět vedlejších nosních dutin, hepatitida B
- nízký počet červených krvinek (anémie), nízký počet všech krvinek
- alergické reakce (přecitlivělost)
- vysoká hladina cukru v krvi, ztráta hmotnosti, otok obličeje a těla, vysoké hladiny „enzymu“ LDH v krvi, nízké hladiny vápníku v krvi
- abnormální pocity na kůži - jako je necitlivost, brnění, brnění, pálení, pocit natažené kůže, snížený pocit dotyku
- pocit neklidu, potíže s usínáním
- výrazné zarudnutí obličeje a dalších oblastí pokožky v důsledku rozšíření cév
- závratě nebo úzkosti
- zvýšené slzení, problémy se slznými kanály, zánět očí (zánět spojivek)
- nepřetržité zvonění v uších, bolest v uchu
- srdeční problémy - jako je srdeční infarkt, nepravidelný nebo rychlý srdeční tep
- vysoký nebo nízký krevní tlak (pokles krevního tlaku zejména ve stoje)
- stah svalů v dýchacích cestách způsobující sípání (bronchospasmus), zánět, podráždění plic, hrdla a dutin, dušnost, rýma
- zvracení, průjem, bolest žaludku, podráždění nebo ulcerace hrdla a úst, problémy s polykáním, zácpa, poruchy trávení
- poruchy příjmu potravy: nedostatečný příjem jídla vedoucí ke ztrátě hmotnosti
- kopřivka, zvýšené pocení, noční pocení
- svalové problémy - jako je ztuhlost svalů, bolest kloubů nebo svalů, bolest zad a krku
- celková malátnost, neklid nebo únava, třes, známky chřipky
- multiorgánové selhání.
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí):
- problémy se srážením, snížená tvorba červených krvinek a zvýšená destrukce červených krvinek (hemolytická a aplastická anémie), otoky nebo zvětšení lymfatických uzlin
- nízká nálada a ztráta zájmu nebo potěšení z aktivit, nervozita
- problémy související s chutí - například změny ve vnímání chuti
- srdeční problémy - jako je pomalá srdeční frekvence nebo bolest na hrudi (angina pectoris)
- astma, nedostatečné množství kyslíku zasahujícího orgány těla
- nadýmání žaludku.
Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 000 lidí):
- krátkodobé zvýšení množství určitých typů protilátek (imunoglobulinů - IgM) v krvi, chemické změny v krvi v důsledku rozpadu odumírajících rakovinotvorných buněk
- poškození nervů paží a nohou, ochrnutí obličeje
- srdeční selhání
- zánět cév, včetně těch, které způsobují kožní příznaky
- respirační selhání
- poškození střevní stěny (perforace)
- závažné kožní problémy s tvorbou puchýřů, potenciálně smrtelné. Na kůži nebo sliznicích se může objevit zarudnutí, často spojené s puchýři, například v ústech, na genitáliích nebo očních víčkách a může být přítomna horečka.
- selhání ledvin
- těžká ztráta zraku.
Není známo (četnost výskytu těchto nežádoucích účinků není známa):
- okamžité snížení počtu bílých krvinek
- snížení počtu krevních destiček brzy po infuzi - reverzibilní stav, ale ve vzácných případech život ohrožující
- ztráta sluchu, ztráta dalších smyslů.
b) Pokud se léčíte s revmatoidní artritidou
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):
- infekce, jako je pneumonie (bakteriální)
- bolest při močení (infekce močových cest)
- alergické reakce, které se pravděpodobně vyskytnou během infuze, ale mohou se objevit až 24 hodin po infuzi
- změny krevního tlaku, nevolnost, vyrážka, horečka, pocit svědění, rýma nebo ucpaný nos, kýchání, třes, zrychlený srdeční tep a únava
- bolest hlavy
- lékařem požadované změny v laboratorních testech. Patří mezi ně snížení množství určitých specifických proteinů v krvi (imunoglobuliny), které pomáhají chránit před infekcí.
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
- infekce, jako je zánět průdušek (bronchitida)
- pocit bolesti a plnosti za nosem, tvářemi a očima (zánět dutin), bolest břicha, zvracení a průjem, potíže s dýcháním
- houbová infekce nohou (atletická noha)
- vysoké hladiny cholesterolu v krvi
- neobvyklé pocity na kůži, jako je necitlivost, brnění, brnění nebo pálení, ischias, migréna, závratě
- ztráta vlasů
- úzkost, deprese
- zažívací potíže, průjem, kyselý reflux, podráždění a / nebo ulcerace hrdla a úst
- bolest břicha, zad, svalů a / nebo kloubů.
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí):
- nadměrné zadržování tekutin v obličeji a těle
- zánět, podráždění a / nebo napětí v plicích, krku, kašel
- kožní reakce, včetně kopřivky, svědění, vyrážky
- alergické reakce zahrnující sípání nebo dušnost, otok obličeje a jazyka, kolaps.
Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 000 lidí):
- komplex symptomů vyskytujících se během několika týdnů po infuzi přípravku MabThera včetně reakcí alergického typu, jako je vyrážka, svědění, bolestivé klouby, zduření lymfatických uzlin a horečka
- závažné kožní reakce s puchýři, které mohou být život ohrožující. Na kůži nebo sliznicích se může objevit zarudnutí, často spojené s puchýři, například v ústech, oblasti genitálií nebo očních víček a horečka může být přítomna.
Mezi další vzácně hlášené nežádoucí účinky léčby přípravkem MabThera patří snížení počtu bílých krvinek (neutrofilů), které se používají k boji proti infekcím. Některé infekce mohou být závažné (viz informace o infekcích v této části).
c) Pokud se léčíte s granulomatózou s polyangiitidou nebo s mikroskopickou polyangiitidou
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):
- infekce, jako jsou plicní infekce, infekce močových cest (bolestivé močení), nachlazení a herpetické infekce
- alergické reakce, které se pravděpodobně vyskytnou během infuze, ale mohou se objevit až 24 hodin po infuzi
- průjem
- kašel nebo dušnost
- krvácení z nosu
- zvýšený krevní tlak
- bolest kloubů nebo zad
- svalové záškuby nebo třes
- pocit závratě
- třes (třes, často v rukou)
- poruchy spánku (nespavost)
- otok rukou a kotníků.
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
- špatné trávení
- zácpa
- kožní vyrážky, včetně akné nebo skvrn
- zrudnutí nebo zarudnutí kůže
- ucpaný nos
- svalová ztuhlost nebo bolesti svalů
- bolest svalů nebo rukou nebo nohou
- nízký počet červených krvinek (anémie)
- nízký počet krevních destiček v krvi zvyšuje množství draslíku v krvi
- změny srdečního rytmu nebo srdeční frekvence rychleji než obvykle.
Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 000 lidí):
- závažné kožní reakce s puchýři, které mohou být život ohrožující. Na kůži nebo sliznicích se může objevit zarudnutí, často spojené s puchýři, například v ústech, na genitáliích nebo očních víčkách a může být přítomna horečka.
- recidiva předchozí infekce hepatitidou B.
MabThera může také způsobit změny v laboratorních testech vyžadovaných lékařem.
Pokud užíváte přípravek MabThera v kombinaci s jinými léky, mohou být některé z nežádoucích účinků způsobeny jinými léky.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.
Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C). Uchovávejte obal ve vnějším obalu, aby byl chráněn před světlem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Co MabThera obsahuje
- Léčivou látkou v přípravku MabThera je rituximab. Injekční lahvička obsahuje rituximabum 100 mg (10 mg / ml).
- Dalšími složkami jsou citrát sodný, polysorbát 80, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková a voda na injekci.
Jak MabThera vypadá a obsah balení
MabThera je čirý a bezbarvý roztok dodávaný jako koncentrát pro infuzní roztok. 10ml injekční lahvičky jsou k dispozici v balení po 2 injekčních lahvičkách.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
MABTHERA 100 MG KONCENTRÁT PRO ROZTOK PRO INFUZI
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml obsahuje rituximabum 10 mg.
Jedna injekční lahvička obsahuje rituximabum 100 mg.
Rituximab je geneticky upravená chimérická myší / lidská monoklonální protilátka skládající se z glykosylovaného imunoglobulinu s konstantními oblastmi lidského IgG1 a sekvencí variabilní oblasti myšího řetězce a těžkého řetězce.
Protilátka se vyrábí za použití suspenzní kultury savčích buněk (vaječník čínského křečka) a čistí se afinní chromatografií a iontovou výměnou, včetně specifických virových inaktivačních a odstraňovacích postupů.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirá a bezbarvá kapalina.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
MabThera je indikován u dospělých pro následující indikace:
Non-Hodgkinův lymfom (NHL)
MabThera je indikován k léčbě dříve neléčených pacientů s folikulárním lymfomem stadia III-IV v kombinaci s chemoterapií.
Udržovací terapie MabThera je indikována k léčbě pacientů s folikulárním lymfomem reagujících na indukční terapii.
Monoterapie MabThera je indikována k léčbě pacientů s folikulárním lymfomem stadia III-IV, kteří jsou chemorezistentní nebo u nichž dochází k druhému nebo následnému relapsu po chemoterapii.
Přípravek MabThera je indikován k léčbě pacientů s CD20 pozitivním difuzním velkobuněčným B buněčným nehodgkinským lymfomem v kombinaci s chemoterapií CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednisolon).
Chronická lymfocytární leukémie (CLL)
MabThera v kombinaci s chemoterapií je indikována k léčbě pacientů s dříve neléčenou a relabující / refrakterní chronickou lymfocytovou leukémií. Pro pacienty dříve léčené monoklonálními protilátkami, včetně přípravku MabThera, nebo pro pacienty nereagující na předchozí léčbu přípravkem MabThera plus chemoterapie jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti.
Další informace viz bod 5.1.
Revmatoidní artritida
Přípravek MabThera v kombinaci s methotrexátem je indikován k léčbě závažné aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, u kterých byla prokázána „nedostatečná odpověď“ nebo nesnášenlivost jiných antirevmatik modifikujících onemocnění (DMARD), včetně jednoho nebo více inhibitorů faktoru nekrózy nádorů (TNF).
Bylo prokázáno, že přípravek MabThera snižuje rychlost progrese poškození kloubů hodnocenou rentgenovým zářením a zlepšuje fyzické funkce, pokud je podáván v kombinaci s methotrexátem.
Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou
MabThera v kombinaci s glukokortikoidy je indikována k indukci remise u dospělých pacientů s granulomatózou s (Wegenerovou) polyangiitidou (GPA) a těžkou aktivní mikroskopickou polyangiitidou (MPA).
04.2 Dávkování a způsob podání
MabThera by měla být podávána pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka a v prostředí s okamžitou dostupností resuscitačního vybavení (viz bod 4.4).
Před každým podáním přípravku MabThera je vždy nutné užít premedikaci antipyretikem a antihistaminikem, například paracetamolem a difenhydraminem.
U pacientů s nehodgkinským lymfomem a chronickou lymfocytovou leukémií (CLL) je třeba zvážit premedikaci glukokortikoidy, pokud není přípravek MabThera podáván v kombinaci s chemoterapií obsahující glukokortikoidy.
U pacientů s revmatoidní artritidou by měla být premedikace intravenózním methylprednisolonem 100 mg dokončena 30 minut před infuzí přípravku MabThera, aby se snížil výskyt a závažnost reakcí souvisejících s infuzí (IRR).
U pacientů trpících granulomatózou s polyangiitidou (Wegenerovou) nebo mikroskopickou polyangiitidou se doporučuje intravenózní podání methylprednisolonu v dávce 1 000 mg / den po dobu 1 až 3 dnů před první infuzí přípravku MabThera (poslední dávku methylprednisolonu lze podat stejný den jako první infuze přípravku MabThera) Poté by měl následovat perorální prednison v dávce 1 mg / kg / den (80 mg / den by nemělo být překročeno a postupné snižování dávky by mělo být provedeno co nejrychleji v závislosti na klinickém stavu) během a po léčbě přípravkem MabThera.
Dávkování
& EGRAVE; Je důležité zkontrolovat etiketu léku, abyste se ujistili, že je pacientovi podán příslušný přípravek (intravenózní nebo subkutánní), jak je předepsáno.
Non-Hodgkinův lymfom
Folikulární nehodgkinský lymfom
Asociační terapie
Doporučená dávka MabThery v kombinaci s chemoterapií pro indukční léčbu dříve neléčených nebo relabujících / refrakterních pacientů s folikulárním lymfomem je 375 mg / m2 tělesného povrchu na cyklus, až 8 cyklů.
MabThera by měla být podávána 1. den každého cyklu chemoterapie po i.v. případně glukokortikoidová složka chemoterapie.
Udržovací terapie
• Dříve neléčený folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku MabThera používaného jako udržovací léčba u dříve neléčených pacientů s folikulárním lymfomem, kteří reagovali na indukční léčbu, je: 375 mg / m2 tělesného povrchu jednou za dva měsíce (začíná 2 měsíce po poslední dávce terapie). Indukce) až do onemocnění progrese nebo po dobu maximálně dvou let.
• Relapsující / refrakterní folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku MabThera používaného jako udržovací léčba u pacientů s relabujícím / rezistentním folikulárním lymfomem, kteří reagovali na indukční léčbu, je 375 mg / m2 tělesného povrchu jednou za 3 měsíce (začíná 3 měsíce po poslední dávce terapie). Indukce) do progrese onemocnění nebo po dobu maximálně dvou let.
Monoterapie
• Relapsující / refrakterní folikulární lymfom
Doporučená dávka monoterapie MabThera používaná jako indukční léčba u dospělých pacientů s folikulárním lymfomem stadia III-IV, kteří jsou chemorezistentní nebo u nichž dochází k jejich druhému nebo následnému relapsu po chemoterapii, je 375 mg / m2 tělesného povrchu, podávaná i.v. infuzí. jednou týdně po dobu čtyř týdnů.
Pro opakovanou léčbu monoterapií MabThera u pacientů, kteří reagovali na předchozí léčbu monoterapií MabThera pro relabující / refrakterní folikulární lymfom, je doporučená dávka 375 mg / m2 tělesného povrchu, podávaná jako intravenózní infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů (viz bod 5.1) ).
Difúzní velký B-buněčný nehodgkinský lymfom
MabThera musí být používána v kombinaci s chemoterapií CHOP. Doporučená dávka je 375 mg / m2 tělesného povrchu, podávaná 1. den každého cyklu chemoterapie po dobu 8 cyklů po intravenózní infuzi glukokortikoidové složky CHOP. Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera v kombinaci s jinými chemoterapiemi u difuzního velkobuněčného non-Hodgkinova lymfomu nebyla dosud stanovena.
Úpravy dávkování během léčby
Nedoporučuje se žádné snižování dávky MabThery. Pokud je přípravek MabThera podáván v kombinaci s chemoterapií, mělo by být použito standardní snížení dávek léčivých přípravků pro chemoterapii.
Chronická lymfocytární leukémie
Pro snížení rizika syndromu nádorové lýzy se u pacientů s CLL doporučuje profylaxe s dostatečnou hydratací a podávání urikostatik počínaje 48 hodin před zahájením léčby. U pacientů s CLL, jejichž počet lymfocytů je> 25 x 109 / l, se doporučuje podávat prednison / prednisolon 100 mg intravenózně bezprostředně před infuzí MabThera ke snížení rychlosti a závažnosti akutních reakcí na infuzi a / nebo syndromu uvolnění cytokinů.
Doporučená dávka přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií u dříve neléčených a relabujících / refrakterních pacientů je 375 mg / m2 tělesného povrchu podaná v den 0 prvního léčebného cyklu, po němž následuje dávka 500 mg / m2 tělesného povrchu podaná 1. den každého následujícího cyklu celkem 6 cyklů. Po infuzi MabThery by měla být podána chemoterapie.
Revmatoidní artritida
Pacienti, kteří dostávají přípravek MabThera, by měli dostat při každé infuzi výstražnou kartu pacienta.
Kurz MabThery se skládá ze dvou intravenózních infuzí, každá po 1000 mg. Doporučená dávka MabThery je 1 000 mg intravenózní infuzí, po níž následuje druhá 1 000 mg intravenózní infuze o dva týdny později.
Potřeba další léčby by měla být posouzena 24 týdnů po předchozím cyklu. V té době by měla být provedena opakovaná léčba, pokud zůstane zbytková aktivita onemocnění, jinak by měla být léčba odložena, dokud se znovu neobjeví aktivita zbytkového onemocnění.
Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi je obvykle dosaženo během 16 až 24 týdnů počátečního léčebného cyklu. U pacientů, kteří v tomto časovém období nevidí terapeutický přínos, je třeba pečlivě zvážit, zda pokračovat v léčbě.
Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou
Pacienti léčení přípravkem MabThera by měli dostat při každé infuzi výstražnou kartu pacienta.
Doporučená dávka přípravku MabThera pro indukční terapii remise granulomatózy s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou je 375 mg / m2 tělesného povrchu, podávaná intravenózní infuzí jednou týdně po dobu 4 týdnů (celkem 4 infuze).
U pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou se během léčby a po léčbě přípravkem MabThera doporučuje profylaxe pneumonie. Pneumocystis jiroveci, (PCP), podle potřeby.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Starší pacienti
U starších pacientů (ve věku> 65 let) není nutná úprava dávkování.
Způsob podání
Připravený roztok MabThera by měl být podáván intravenózní infuzí vyhrazenou linkou. Neměl by být podáván jako intravenózní injekce nebo bolus. Pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska nástupu syndromu uvolňování cytokinů (viz bod 4.4) .U pacientů, u nichž se rozvinou závažné reakce, zejména těžká dušnost, bronchospasmus nebo hypoxie, by měla být infuze okamžitě zastavena. Pacienti s non-Hodgkinovým lymfomem by pak měli být vyšetřeni na přítomnost syndromu nádorového rozpadu provedením příslušných laboratorních testů a na přítomnost plicní infiltrace pomocí rentgenu hrudníku. U všech pacientů by infuze neměla být obnovena, dokud nedojde k úplnému vymizení všech symptomy a normalizace laboratorních hodnot a RTG hrudníku. Teprve poté lze infuzi obnovit počáteční rychlostí sníženou o polovinu oproti dříve používané. Pokud by se znovu vyskytly stejné závažné nežádoucí účinky, mělo by být rozhodnutí o přerušení léčby pečlivě zváženo případ od případu.
Mírné nebo středně závažné reakce související s infuzí (IRR) (viz bod 4.8) obecně reagují na snížení rychlosti infuze.Jak se symptomy zlepšují, rychlost infuze může být zvýšena.
První infuze
Doporučená počáteční rychlost infuze je 50 mg / h; po prvních 30 minutách ji lze zvyšovat v přírůstcích 50 mg / h každých 30 minut, a to až do maximální hodnoty 400 mg / h.
Následné infuze
Pro všechny indikace
Následné dávky přípravku MabThera lze podávat počáteční rychlostí infuze 100 mg / ha zvyšovat o 100 mg / h v 30minutových intervalech až do maximální dávky 400 mg / h.
Pouze pro revmatoidní artritidu
Alternativní schéma pro rychlejší podávání následných infuzí
Pokud u první nebo následujících infuzí podaných v dávce 1 000 mg MabThery podle standardního schématu infuze pacienti nezaznamenali závažnou reakci související s infuzí, lze druhou a následující infuze podat rychleji, stejnou rychlostí .koncentrace předchozích infuzí (4 mg / ml pro objem 250 ml).
Zahajte infuzi rychlostí 250 mg / h po dobu prvních 30 minut a poté 600 mg / h po dobu dalších 90 minut. Pokud je rychlejší infuze dobře snášena, lze pro podávání následných infuzí použít stejný infuzní režim.
Rychlejší infuze by neměla být podávána pacientům s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, včetně arytmií, nebo kteří v minulosti zaznamenali závažné reakce na infuzi rituximabu nebo jakékoli předchozí biologické terapie.
04.3 Kontraindikace
Kontraindikace pro použití u nehodgkinského lymfomu a chronické lymfocytární leukémie
Přecitlivělost na léčivou látku, na myší proteiny nebo na kteroukoli další pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).
Pacienti v silně oslabeném stavu.
Kontraindikace pro použití při revmatoidní artritidě, při granulomatóze s polyangiitidou a mikroskopické polyangiitidě
Přecitlivělost na léčivou látku, myší proteiny nebo na kteroukoli další pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).
Pacienti v silně oslabeném stavu.
Těžké srdeční selhání (New York Heart Association, třída IV) nebo závažné, nekontrolované srdeční choroby (další srdeční poruchy viz bod 4.4).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, měl by být název přípravku MabThera jasně zaznamenán v záznamu o pacientovi.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Všem pacientům léčeným přípravkem MabThera k revmatoidní artritidě, granulomatóze s polyangiitidou a mikroskopické polyangiitidě musí být při každé infuzi předána výstražná karta pacienta. Varovná karta obsahuje důležité bezpečnostní informace pro pacienty týkající se rizika potenciálně závažných infekcí, včetně progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
Po použití přípravku MabThera byly hlášeny velmi vzácné smrtelné případy PML. Pacienti by měli být v pravidelných intervalech sledováni, zda se u nich neobjeví nové nebo zhoršující se neurologické příznaky nebo známky naznačující PML. Pokud je podezření na PML, je třeba další podávání. Pozastavit do diagnóza PML byla vyloučena.Lékař by měl pacienta vyhodnotit, aby určil, zda příznaky svědčí o neurologické dysfunkci, a pokud ano, zda tyto příznaky mohou svědčit pro PML.Pokud je to klinicky indikováno, je třeba vyhledat neurologické poradenství.
Pokud máte pochybnosti, je třeba zvážit další hodnocení, včetně testů, jako je MRI nejlépe s kontrastem, testování mozkomíšního moku (CSF) k vyhodnocení DNA viru JC a opakovaná neurologická hodnocení.
Lékaři by si měli dávat pozor zejména na příznaky naznačující PML, kterých si pacient nemusí všimnout (například kognitivní, neurologické nebo psychiatrické příznaky). Pacient by měl být také poučen, aby informoval svého partnera nebo pečovatele o léčbě, protože si mohou všimnout příznaků, o kterých si pacient neuvědomuje.
Pokud se u pacienta vyvine PML, podávání přípravku MabThera musí být trvale ukončeno.
Po rekonstituci imunitního systému u imunokompromitovaných pacientů s PML byla zaznamenána stabilizace nebo zlepšení. Není známo, zda včasná detekce PML a přerušení léčby přípravkem MabThera povede k podobné stabilizaci nebo zlepšení.
Non-Hodgkinův lymfom a chronická lymfocytární leukémie
Reakce související s infuzí
MabThera je spojena s reakcemi souvisejícími s infuzí, které jsou potenciálně spojeny s uvolňováním cytokinů a / nebo jiných chemických mediátorů. Syndrom uvolnění cytokinů může být klinicky k nerozeznání od akutních reakcí z přecitlivělosti.
Tento soubor reakcí, který zahrnuje syndrom uvolnění cytokinů, syndrom rozpadu nádoru a anafylaktické a hypersenzitivní reakce, je popsán níže. Tyto reakce nesouvisejí specificky se způsobem podání MabThery a lze je pozorovat u obou formulací.
Během postmarketingového používání intravenózního přípravku MabThera byly hlášeny závažné a smrtelné reakce související s infuzí, k nástupu došlo během 30 minut až 2 hodin po zahájení první. IV infuze MabThery. Tyto reakce byly charakterizovány plicními příhodami a v některých případech případy zahrnovaly rychlou lýzu tumoru a příznaky syndromu rozpadu tumoru, stejně jako horečku, zimnici, třes, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další příznaky (viz bod 4.8).
Syndrom těžkého uvolňování cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou bronchospasmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, kopřivkou a angioedémem. Tento syndrom může být spojen s některými rysy syndromu nádorového rozpadu, jako je hyperurikémie, hyperkalemie, hypokalcemie, hyperfosfatemie, akutní selhání ledvin, zvýšená koncentrace laktát dehydrogenázy (LDH) a může být spojen s akutním respiračním selháním a smrtí. Akutní respirační selhání může být doprovázeno událostmi, jako je plicní intersticiální infiltrace nebo plicní edém viditelný na rentgenu hrudníku. Syndrom se často objevuje do jedné až dvou hodin od zahájení první infuze. U pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo infiltrace plicního nádoru může být zvýšené riziko špatných výsledků a mělo by se s nimi zacházet s větší opatrností. U pacientů, u kterých se vyvine závažný syndrom uvolňování cytokinů, by měla být infuze okamžitě zastavena (viz bod 4.2) a měla by jim být poskytnuta agresivní symptomatická léčba.Protože po počátečním zlepšení klinických příznaků může následovat zhoršení, měli by být tito pacienti pečlivě sledováni, dokud syndrom lýzy tumoru a plicní infiltrace jsou vyřešeny nebo vyloučeny.
Další léčba pacientů po úplném vymizení symptomů a známek zřídka vedla k recidivě těžkého syndromu uvolnění cytokinů.
Pacienti s vysokou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem (≥ 25 x 109 / l) cirkulujících neoplastických buněk, jako jsou pacienti s CLL, u nichž může být zvýšené riziko zvláště závažného syndromu uvolnění cytokinů, by měli být léčeni s extrémní opatrností. Tito pacienti by měli být během první infuze velmi pečlivě sledováni. U takových pacientů by mělo být zváženo použití snížené rychlosti infuze pro první infuzi nebo rozdělenou dávku na dva dny během prvního cyklu a každého dalšího cyklu, pokud je počet lymfocytů stále> 25 x. 109 / l.
Infuzní nežádoucí účinky všeho druhu (včetně syndromu uvolnění cytokinů doprovázeného hypotenzí a bronchospasmem u 10% pacientů) byly pozorovány u 77% pacientů léčených přípravkem MabThera (viz bod 4.8). Tyto příznaky jsou obecně reverzibilní. S přerušením infuze MabThera a s podáváním antipyretik, antihistaminik a příležitostně kyslíku, intravenózních solných nebo bronchodilatačních léků a v případě potřeby glukokortikoidů. Závažné reakce viz výše popsaný syndrom uvolňování cytokinů.
Po intravenózním podání proteinů byly u pacientů hlášeny anafylaktické a jiné hypersenzitivní reakce. Na rozdíl od syndromu uvolnění cytokinů se reakce z přecitlivělosti obvykle vyskytují během několika minut od zahájení infuze. V případě alergické reakce během podávání přípravku MabThera, léčivé přípravky pro léčbu reakcí z přecitlivělosti, např. k okamžitému použití by měl být k dispozici epinefrin (adrenalin), antihistaminika a glukokortikoidy Klinické projevy anafylaxe mohou vypadat podobně jako klinické projevy syndromu uvolňování cytokinů (popsané výše). Reakce přičítané přecitlivělosti byly hlášeny méně často než reakce připisované uvolňování cytokinů.
Další reakce hlášené v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. Během podávání přípravku MabThera se může objevit hypotenze, proto je třeba zvážit vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí přípravku MabThera.
Srdeční poruchy
U pacientů léčených přípravkem MabThera se vyskytly případy anginy pectoris, srdeční arytmie, jako je flutter a fibrilace síní, srdeční selhání a / nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečních chorob a / nebo kardiotoxické chemoterapie by proto měli být pečlivě sledováni.
Hematologická toxicita
Ačkoli MabThera sama o sobě není myelosupresivní, je třeba věnovat zvláštní pozornost zvažování léčby pacientů s autologními neutrofily krevních destiček v kostní dřeni a dalších rizikových skupin s pravděpodobně narušenou funkcí kostní dřeně bez vyvolání myelotoxicity.
Během léčby přípravkem MabThera by měl být pravidelně prováděn kompletní krevní obraz včetně počtu neutrofilů a krevních destiček.
Infekce
Během léčby přípravkem MabThera se mohou vyskytnout závažné infekce, včetně smrtelných (viz bod 4.8).
Přípravek MabThera nesmí používat pacienti se závažnými aktivními infekcemi (např. Tuberkulóza, sepse a oportunní infekce, viz bod 4.3).
Lékaři by měli být opatrní při zvažování použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou rekurentních nebo chronických infekcí nebo se základními onemocněními, která mohou dále předisponovat pacienty k závažným infekcím (viz bod 4.8).
U subjektů užívajících přípravek MabThera byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, včetně hlášení fulminantní hepatitidy s fatálním koncem. Většina těchto subjektů také podstoupila cytotoxickou chemoterapii. Omezené informace ze studie u pacientů s relabující / refrakterní CLL naznačují, že léčba přípravkem MabThera může také zhoršit výsledek primárních infekcí hepatitidy B. U všech pacientů by měl být proveden screening na virus hepatitidy B (HBV). Před zahájením léčby přípravkem MabThera a přinejmenším zahrnují dávkování HBsAg a HBcAb. Tyto testy pak mohou být doplněny dalšími vhodnými markery podle místních pokynů. Pacienti s aktivní infekcí hepatitidy B by neměli být léčeni přípravkem MabThera. Pacienti s pozitivní sérologií hepatitidy B (HBsAg i HBcAb) by měli být vyšetřeni před zahájením léčby klinikem hepatologa a měl by být sledován a sledován podle místních klinických standardů, aby se zabránilo reaktivaci hepatitidy B.
Během postmarketingového používání přípravku MabThera v NHL a CLL byly hlášeny velmi vzácné případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.8) Většina pacientů dostávala přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást programu transplantace hematopoetických kmenových buněk.
Imunizace
Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla u pacientů s NHL a CLL studována a očkování živými virovými vakcínami se nedoporučuje. Pacienti léčení přípravkem MabThera mohou být očkováni bez viru. Míra odpovědi na neživý virus V nerandomizované studii měli pacienti s relapsem nízkého stupně NHL, kteří dostali monoterapii MabThera ve srovnání s neléčenými zdravými dobrovolnými kontrolami, nižší míru odpovědí na očkování antigeny posilujícími tetanus (16% oproti 81%) a Neoantigeny Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% oproti 76% při hodnocení> 2násobného zvýšení titru protilátek). Očekává se, že CLL bude mít podobné výsledky s ohledem na podobnosti mezi oběma chorobami, toto však nebylo hodnoceno klinickými studiemi . pre-terapeutické protilátky proti panelu antigenu (Streptococcus pneumoniae(chřipka A, příušnice, zarděnky, plané neštovice) byla udržována po dobu nejméně 6 měsíců po léčbě přípravkem MabThera.
Kožní reakce
Byly hlášeny závažné kožní reakce, jako je toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé s fatálním koncem (viz bod 4.8). V případě takových příhod, pokud existuje podezření na vztah k přípravku MabThera, by léčba měla být trvale ukončena. Revmatoidní artritida, granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida.
Populace s revmatoidní artritidou dosud neléčenou methotrexátem (MTX)
Použití přípravku MabThera se u dosud neléčených pacientů s MTX nedoporučuje, protože nebyl stanoven příznivý poměr přínosu a rizika.
Reakce související s infuzí
MabThera je spojena s reakcemi souvisejícími s infuzí (IRR), které mohou být spojeny s uvolňováním cytokinů a / nebo jiných chemických mediátorů.Před každou infuzí přípravku MabThera by měla být vždy podána premedikace analgetiky / antipyretiky a antihistaminiky u revmatoidní artritidy by měla být vždy před každou infuzí přípravku MabThera podána premedikace glukokortikoidy, aby se snížila frekvence a závažnost IRR (viz body 4.2 a 4.8).
U pacientů s revmatoidní artritidou byly v postmarketingovém období hlášeny závažné případy IRR s fatálním koncem.
Při léčbě revmatoidní artritidy byla většina reakcí souvisejících s infuzí v klinických studiích mírné až střední intenzity. Nejčastějšími příznaky byly alergické reakce jako bolest hlavy, svědění, podráždění hrdla, zarudnutí, vyrážka, kopřivka, hypertenze a pyrexie. Obecně byl podíl pacientů s nějakou infuzní reakcí po první infuzi vyšší než po druhé v jakémkoli léčebném cyklu.V následujících cyklech se výskyt IRR snížil (viz bod 4.8). Hlášené reakce byly obecně reverzibilní se snížením rychlosti infuze nebo zastavením podávání přípravku MabThera a užíváním antipyretik, antihistaminik a příležitostně kyslíku, intravenózního fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a v případě potřeby glukokortikoidů. Pečlivě sledujte pacienty s již existujícím srdečním onemocněním. podmínky a ti, kteří již měli předchozí kardiopulmonální nežádoucí účinky. V závislosti na závažnosti IRR a požadovaném zásahu dočasně nebo trvale přerušte podávání MabThery. Ve většině případů lze infuzi obnovit snížením rychlosti na 50% (např. Ze 100 mg / h na 50 mg / h), když příznaky zcela odezněly.
Léky k léčbě reakcí přecitlivělosti, např.k okamžitému použití by měl být k dispozici epinefrin (adrenalin), antihistaminika a glukokortikoidy pro případ alergických reakcí během podávání přípravku MabThera.
Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti přípravku MabThera u pacientů se středně těžkým srdečním selháním (třída NYHA III) nebo závažným, nekontrolovaným srdečním onemocněním. U pacientů léčených přípravkem MabThera byly již existující srdeční ischemie, jako je angina pectoris, pozorovány jako symptomatické, stejně jako fibrilace síní a flutter.Proto u pacientů s anamnézou srdečního onemocnění a u pacientů, předchozí reakce kardiopulmonální nežádoucí příhody, před léčbou přípravkem MabThera je třeba zvážit riziko kardiovaskulárních komplikací vyplývajících z reakcí na infuzi a pacienty je třeba během podávání pečlivě sledovat. Během infuze přípravku MabThera se může objevit hypotenze, proto vysazení antihypertenziv 12 hodin před Infuze MabThera.
IRR u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou byly podobné těm, které byly pozorovány v klinických studiích u pacientů s revmatoidní artritidou (viz bod 4.8).
Srdeční poruchy
U pacientů léčených přípravkem MabThera se vyskytly případy anginy pectoris, srdeční arytmie, jako je flutter a fibrilace síní, srdeční selhání a / nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění by proto měli být pečlivě sledováni (viz „Reakce související s infuzí“ výše).
Infekce
Na základě mechanismu účinku MabThery a znalosti, že B buňky hrají důležitou roli při udržování normální imunitní odpovědi, mají pacienti po léčbě MabTherou zvýšené riziko infekcí (viz bod 5.1) .Během léčby se mohou vyskytnout závažné infekce, včetně smrtelných příhod Terapie MabThera (viz bod 4.8) MabThera nesmí být podáván pacientům se závažnou aktivní infekcí (např. Tuberkulóza, sepse a oportunní infekce, viz bod 4.3) nebo pacientům se závažnou imunitou.
(např. tam, kde jsou hodnoty CD4 nebo CD8 velmi nízké). Lékaři by měli být opatrní při zvažování použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou rekurentních nebo chronických infekcí nebo se základními onemocněními, která mohou dále předisponovat pacienty k závažným infekcím, např. Hypogamaglobulinémie (viz bod 4.8). Imunoglobuliny jsou stanoveny před zahájením léčby přípravkem MabThera.
Pacienti, u kterých se po léčbě přípravkem MabThera objeví příznaky a příznaky infekce, by měli být okamžitě vyšetřeni a adekvátně léčeni. Před zahájením dalšího průběhu léčby přípravkem MabThera by měli být pacienti přehodnoceni z hlediska možného rizika infekcí.
Po použití přípravku MabThera k léčbě revmatoidní artritidy a autoimunitních onemocnění včetně systémového lupus erythematodes (SLE) a vaskulitidy byly hlášeny velmi vzácné případy fatální progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
Infekce hepatitidy B.
U pacientů s revmatoidní artritidou, granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou, kteří dostávali přípravek MabThera, byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, včetně těch s fatálním koncem.
Screening na virus hepatitidy B (HBV) by měl být proveden u všech pacientů před zahájením léčby přípravkem MabThera a měl by zahrnovat alespoň testování HBsAg a HBcAb. Tyto testy pak mohou být doplněny dalšími vhodnými markery. Podle místních pokynů. Pacienti s aktivní hepatitidou Infekce B by neměla být léčena přípravkem MabThera. Pacienti s pozitivní sérologií hepatitidy B (jak HBsAg, tak HBcAb) by měli být vyšetřeni klinikem hepatologa a měli by být sledováni a sledováni podle místních klinických standardů, aby se zabránilo reaktivaci hepatitidy B.
Pozdní nástup neutropenie
Změřte neutrofily před každým cyklem MabThery a v pravidelných intervalech až 6 měsíců po ukončení léčby a v případě známek nebo příznaků infekce (viz bod 4.8).
Kožní reakce
Byly hlášeny závažné kožní reakce, jako je toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé s fatálním koncem (viz bod 4.8). V případě takových příhod, pokud existuje podezření na vztah k přípravku MabThera, by léčba měla být trvale ukončena.
Imunizace
Lékaři by měli před zahájením léčby přípravkem MabThera zkontrolovat stav očkování pacienta a dodržovat aktuální imunizační pokyny.Očkování by mělo být dokončeno nejméně 4 týdny před prvním podáním přípravku MabThera.
Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla studována, a proto se očkování živými virovými vakcínami během léčby přípravkem MabThera nebo během období vyčerpání periferních B buněk nedoporučuje.
Pacienti léčení přípravkem MabThera mohou být očkováni neživými viry. Míra odezvy na neživé virové vakcíny však může být snížena. V randomizované studii měli pacienti s revmatoidní artritidou léčeni přípravkem MabThera a methotrexát podobnou míru odpovědi jako pacienti, kteří dostávali pouze methotrexát na posilovací antigeny tetanu (39% oproti 42%), snížené sazby na polysacharidovou vakcínu. Pneumokok (43% oproti 82% až alespoň 2 sérotypy protilátek proti pneumokokům) a neoantigeny KLH (47% oproti 93%), pokud byly podány 6 měsíců po podání přípravku MabThera. Pokud je během léčby přípravkem MabThera požadováno neživé očkování proti virům, mělo by být dokončeno nejméně 4 týdny před začátkem dalšího kurzu MabThera.
V „globálních zkušenostech s opakovanou léčbou přípravkem MabThera za jeden rok“ v nastavení revmatoidní artritidy je procentuální podíl pacientů s pozitivním titrem protilátek proti S. pneumoniae, chřipka, příušnice, zarděnky, plané neštovice a tetanový toxin byly obecně podobné výchozím hodnotám.
Souběžné / sekvenční použití jiných DMARD v léčbě revmatoidní artritidy
Souběžné užívání přípravku MabThera a jiných antirevmatických terapií, než jsou uvedeny v indikaci a dávkování u revmatoidní artritidy, se nedoporučuje.
K dispozici jsou omezené údaje z klinických studií, které by plně vyhodnotily bezpečnost sekvenčního použití po léčbě přípravkem MabThera jiných DMARD (včetně inhibitorů TNF a jiných biologických látek) (viz bod 4.5). Dostupné údaje ukazují, že míra klinicky relevantních infekcí se při těchto terapiích nezmění používané u pacientů dříve léčených přípravkem MabThera; pacienti by však měli být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky infekce, pokud jsou po léčbě přípravkem MabThera použita biologická činidla a / nebo DMARD.
Novotvary
Imunomodulační léky mohou zvýšit riziko rakoviny. Na základě omezených zkušeností s přípravkem MabThera u pacientů s revmatoidní artritidou (viz bod 4.8) se zdá, že současné údaje nenaznačují zvýšené riziko malignity, avšak v současné době nelze vyloučit možné riziko vzniku solidních nádorů.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
V současnosti jsou k dispozici omezené údaje o možných lékových interakcích s přípravkem MabThera.
U pacientů s CLL se nezdá, že by souběžné podávání s přípravkem MabThera mělo vliv na farmakokinetiku fludarabinu nebo cyklofosfamidu. Kromě toho neexistuje žádný zjevný účinek fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku přípravku MabThera.
Současné podávání s methotrexátem nemělo žádný vliv na farmakokinetiku přípravku MabThera u pacientů s revmatoidní artritidou.
U pacientů, u kterých se vyvinuly protilátky proti myším nebo proti chimérickým protilátkám (HAMA / HACA), mohou při léčbě jinými diagnostickými nebo terapeutickými monoklonálními protilátkami docházet k alergickým reakcím nebo reakcím z přecitlivělosti.
U pacientů s revmatoidní artritidou bylo následně po MabTherě 283 pacientů léčeno biologickou terapií DMARD. U těchto pacientů byla míra klinicky relevantních infekcí během léčby přípravkem MabThera 6,01 na 100 pacientoroků ve srovnání s 4,97 na 100 pacientoroků po biologické léčbě DMARD.
04.6 Těhotenství a kojení
Antikoncepce u mužů a žen
Protože rituximab má dlouhou retenční dobu u pacientek s deplecí B-buněk, měly by ženy ve fertilním věku během léčby a ještě 12 měsíců po ukončení léčby přípravkem MabThera používat účinné antikoncepční metody.
Těhotenství
O imunoglobulinech IgG je známo, že procházejí placentární bariérou.
Hladiny B buněk u kojenců po expozici matky přípravku MabThera nebyly v klinických studiích hodnoceny. Neexistují adekvátní a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných žen, nicméně u kojenců narozených matkám vystaveným MabThera během těhotenství byla hlášena přechodná deplece B lymfocytů a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu by přípravek MabThera neměl být podáván těhotným ženám, pokud možný přínos nepřeváží potenciální riziko.
Kojení
Není známo, zda se rituximab vylučuje do lidského mléka. Protože se však mateřský IgG vylučuje do lidského mléka a rituximab byl detekován v mléce kojících opic, neměly by ženy kojit během léčby přípravkem MabThera a po dobu 12 měsíců po léčbě přípravkem MabThera.
Plodnost
Studie na zvířatech neodhalily žádné škodlivé účinky rituximabu na reprodukční orgány.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie účinků MabThery na schopnost řídit a obsluhovat stroje, přestože dosud hlášená farmakologická aktivita a nežádoucí účinky naznačují, že MabThera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo řídit vozidla.
04.8 Nežádoucí účinky
Zkušenosti s nehodgkinským lymfomem a chronickou lymfocytární leukémií
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera u nehodgkinského lymfomu a chronické lymfocytární leukémie je založen na údajích od pacientů v klinických studiích a postmarketingovém sledování. Tito pacienti byli léčeni přípravkem MabThera v monoterapii (jako indukční léčba nebo jako postindukční udržovací léčba) nebo v kombinaci s chemoterapií.
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky léčiv (ADR) u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera, byly IRR, které se vyskytly u většiny pacientů během první infuze. Výskyt symptomů souvisejících s infuzí výrazně klesá s následnými infuzemi a je menší než 1% po osmi dávkách MabThery.
Infekční příhody (hlavně bakteriální a virové) se vyskytly u přibližně 30-55% pacientů s NHL léčených v klinických studiích a přibližně 30-50% pacientů s CLL léčených v klinických studiích. Nejčastěji hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky léčiva byly:
• IRR (včetně syndromu uvolňování cytokinů a syndromu rozpadu nádoru), viz bod 4.4.
• Infekce, viz bod 4.4.
• Kardiovaskulární příhody, viz bod 4.4.
K dalším závažným hlášeným nežádoucím účinkům patří reaktivace hepatitidy B a PML (viz bod 4.4).
Seznam nežádoucích účinků ve formě tabulky
Četnosti nežádoucích účinků hlášené u přípravku MabThera samotného nebo v kombinaci s chemoterapií jsou shrnuty v tabulce 1. V každé frekvenční třídě jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence je definována jako velmi časté (≥ 1/10), časté ( ≥ 1/100 až
Nežádoucí účinky zjištěné pouze během postmarketingového sledování, u nichž nelze odhadnout četnost, jsou uvedeny v části „není známo“.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích nebo během postmarketingového sledování u pacientů s NHL a CLL léčených přípravkem MabThera v monoterapii / udržovací léčbě nebo v kombinaci s chemoterapií
Následující termíny byly hlášeny jako nežádoucí příhody během klinických studií; hematologická toxicita, neutropenická infekce, infekce močových cest, smyslové poruchy, pyrexie však byly hlášeny s podobným nebo nižším výskytem v ramenech MabThera ve srovnání s kontrolními rameny.
Charakteristické znaky a příznaky reakce související s infuzí byly v klinických studiích hlášeny u více než 50% pacientů a byly pozorovány hlavně během první infuze, obvykle během prvních dvou hodin. Mezi tyto příznaky patří hlavně horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi další příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nevolnost, kopřivka / vyrážka, únava, bolest hlavy, podráždění hrdla, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost, dyspepsie, astenie a příznaky syndromu rozpadu nádoru. -související reakce (jako bronchospasmus, hypotenze) se vyskytly až ve 12% případů. Další reakce hlášené v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. Exacerbace již existujících srdečních stavů, jako je angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání nebo závažné srdeční onemocnění (srdeční selhání, infarkt myokardu, fibrilace síní), plicní edém, multiorgánové selhání, syndrom rozpadu nádoru, syndrom uvolnění cytokinů, selhání ledvin a respirační bylo hlášeno selhání s nižší nebo neznámou frekvencí. Výskyt symptomů souvisejících s infuzí se s následnými infuzemi podstatně snížil a je
Popis výběru nežádoucích účinků
Infekce
MabThera indukuje depleci B buněk přibližně u 70–80% pacientů, ale tato událost je spojena se snížením sérového imunoglobulinu pouze u menšiny pacientů.
V randomizovaných studiích byly v rameni s přípravkem MabThera hlášeny vyšší výskyt lokalizovaných kandidových infekcí, jako je herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny přibližně u 4% pacientů léčených monoterapií MabThera. Během dvouleté udržovací léčby přípravkem MabThera byla ve srovnání s pozorováním pozorována vyšší míra všech infekcí, včetně infekcí stupně 3 nebo 4. Během dvouletého období léčby nebyla zaznamenána žádná kumulativní toxicita, pokud jde o infekce. během léčby přípravkem MabThera byly hlášeny další závažné virové infekce, nové, reaktivované nebo exacerbované, z nichž některé byly smrtelné. Většina pacientů dostávala přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry (Cytomegalovirus, virus Varicella Zoster a Herpes Simplex), virem JC (progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)) a virovou hepatitidou C. Během klinických studií byly také hlášeny případy fatálního PML ti po progresi onemocnění a opětovné léčbě. Byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, z nichž většina se vyskytla u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií. U pacientů s relabující / refrakterní CLL byl výskyt infekce hepatitidy B stupně 3/4 (reaktivace a primární infekce) 2% u R-FC vs. 0% u FC. Progresi Kaposiho sarkomu byl pozorován. U pacientů exponovaných MabThera již existující Kaposiho sarkom Tyto případy se vyskytly v neschválených indikacích a většina pacientů byla HIV pozitivní.
Hematologické nežádoucí účinky
V klinických studiích s monoterapií MabThera podávanou po dobu 4 týdnů se u menšiny pacientů vyskytly hematologické abnormality, které byly obecně mírné a reverzibilní. Těžká (stupeň 3/4) neutropenie byla hlášena u 4,2% pacientů, anémie u 1,1% a trombocytopenie u 1,7% pacientů. Během dvouleté udržovací léčby přípravkem MabThera nastala leukopenie (5% vs 2%, stupeň 3/4) a neutropenie (10% vs 4%, stupeň 3/4) byly hlášeny s vyšší incidencí ve srovnání s pozorováním. Incidence trombocytopenie byla nízká (vs. CHOP 79%, R-FC 23% vsHR 12%), neutropenie (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs HR 19% u dříve neléčené CLL), pancytopenie (R-FC 3% vs CF 1% u dříve neléčené CLL), byly obecně hlášeny s vyšší frekvencí ve srovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší výskyt neutropenie u pacientů léčených přípravkem MabThera a chemoterapií však nebyl spojen s vyšším výskytem infekcí a infestací ve srovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Dříve neléčené a relapsující / refrakterní studie CLL prokázaly, že u 25% pacientů léčených s R-FC byla neutropenie prodloužená (definována jako počet neutrofilních granulocytů nižší než 1x109 / l mezi 24. dnem a 42. dnem po poslední dávce) nebo se objevila s pozdním nástupem (definována jako počet neutrofilních granulocytů nižší než 1x109 / l po 42. dni po poslední dávce u pacientů, kteří neměli předchozí prodlouženou neutropenii nebo kteří se zotavili před 42. dnem) po léčbě MabTherou a CF.
Nebyly hlášeny žádné rozdíly ve výskytu anémie.Bylo hlášeno několik případů pozdní neutropenie, ke kterým došlo více než čtyři týdny po poslední infuzi přípravku MabThera. Ve studii CLL první linie zaznamenali pacienti ve stadiu C Binetu více nežádoucích účinků v rameni R-FC než v rameni FC (R-FC 83% vs HR 71%). V relabující / refrakterní studii CLL byla trombocytopenie stupně 3/4 hlášena u 11% pacientů ve skupině RFC oproti 9% pacientů ve skupině CF.
Ve studiích s přípravkem MabThera u pacientů s Waldestromovou makroglobulinemií bylo po zahájení léčby pozorováno přechodné zvýšení sérových hladin IgM, které může být spojeno s hyperviskozitou a souvisejícími příznaky. Přechodné zvýšení IgM se obecně vrací alespoň na úroveň. Výchozí hodnota do 4 měsíce.
Kardiovaskulární nežádoucí reakce
V klinických studiích se samotným přípravkem MabThera byly kardiovaskulární reakce hlášeny u 18,8% pacientů s hypotenzí a hypertenzí jako nejčastěji hlášené příhody. Během infuze byly hlášeny případy arytmií stupně 3 nebo 4 (včetně ventrikulární a supraventrikulární tachykardie) a anginy pectoris. Během udržovací léčby byl výskyt srdečních poruch stupně 3/4 u léčených pacientů srovnatelný. S MabTherou a pozorováním. Srdeční příhody byly hlášeny jako závažné nežádoucí příhody (včetně fibrilace síní, infarktu myokardu, selhání levé komory, ischémie myokardu) u 3% pacientů léčených přípravkem MabThera ve srovnání se srdeční arytmií stupně 3 a 4, zejména supraventrikulárními arytmiemi, jako je tachykardie a síňový flutter / fibrilace, vyšší ve skupině RCHOP (14 pacientů, 6,9%) ve srovnání se skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5%). Všechny tyto arytmie se objevily v souvislosti s infuzí přípravku MabThera nebo byly spojeny s predisponujícími stavy, jako je horečka, infekce, akutní infarkt myokardu nebo již existující respirační a kardiovaskulární onemocnění. Nebyl pozorován žádný rozdíl mezi skupinou R-CHOP a CHOP výskytu dalších srdečních příhod stupně 3 a 4, včetně srdečního selhání, onemocnění myokardu a projevů onemocnění koronárních tepen. U CLL byl celkový výskyt srdečních poruch stupně 3 nebo 4 nízký jak v první linii studie (4% R-FC, 3% FC), tak ve studii relaps / refrakterní (4% R-FC, 4% FC) .
Dýchací systém
Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé s fatálním koncem.
Neurologické patologie
Během léčebného období (fáze indukční terapie sestávající z R-CHOP po dobu až osmi cyklů) došlo u čtyř pacientů (2%) léčených R-CHOP, všichni s kardiovaskulárními rizikovými faktory, k cerebrovaskulární tromboembolické příhodě během prvního cyklu léčby. Mezi léčenými skupinami nebyl žádný rozdíl, pokud jde o výskyt jiných tromboembolických příhod. Naproti tomu tři pacienti (1,5%) měli ve skupině CHOP cerebrovaskulární příhody, které se všechny objevily během období sledování. CLL, celkový výskyt poruch nervového systému stupně 3 nebo 4 byl nízký jak ve studii první linie (4% R-FC, 4% FC), tak ve studii relaps / refrakterní (3% R-FC, 3% FC) .
Byly hlášeny případy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) / syndromu zadní reverzibilní leukoencefalopatie (RPLS). Mezi příznaky a symptomy patřily zrakové poruchy, bolest hlavy, záchvaty a změny duševního stavu s přidruženou hypertenzí nebo bez ní. Diagnóza PRES / RPLS vyžaduje potvrzení pomocí zobrazování intelektuální. Hlášené případy rozpoznávají rizikové faktory PRES / RPLS, včetně stavu souběžného onemocnění pacienta, hypertenze, imunosupresivní terapie a / nebo chemoterapie.
Gastrointestinální poruchy
Byla pozorována gastrointestinální perforace vedoucí v některých případech ke smrti u pacientů užívajících přípravek MabThera k léčbě nehodgkinského lymfomu. Ve většině těchto případů byla MabThera podávána s chemoterapií.
Hladiny IgG
V klinické studii hodnotící MabTheru v udržovací léčbě relabujícího / refrakterního folikulárního lymfomu byly mediánové hladiny IgG pod spodní hranicí normálu (LLN) (
U pediatrických pacientů léčených přípravkem MabThera byl pozorován malý počet spontánních a literárních případů souvisejících s hypogamaglobulinemií, v některých případech závažných a vyžadujících dlouhodobou substituční léčbu imunoglobuliny. Důsledky dlouhodobé deplece B buněk u dětských pacientů nejsou známy.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny případy toxické epidermální nekrolýzy (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonova syndromu, některé s fatálním koncem.
Subpopulace pacientů - monoterapie MabThera
Starší pacienti (≥ 65 let):
Incidence ADR všech stupňů a stupně 3/4 byla podobná u starších a mladších pacientů (
Objemná nemoc
U pacientů s objemným onemocněním byl „vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3/4 než u pacientů bez objemného onemocnění (25,6% vs 15,4%). Výskyt nežádoucích účinků všech stupňů byl v těchto dvou skupinách podobný.
Přeléčení
Podíl pacientů hlásících nežádoucí účinky během opakované léčby dalšími cykly přípravku MabThera byl podobný podílu pacientů hlásících nežádoucí účinky během počáteční expozice (všechny nežádoucí účinky stupně 3/4).
Subpopulace pacientů - kombinovaná terapie s přípravkem MabThera
Starší pacienti (≥ 65 let)
Výskyt nežádoucích účinků stupně 3/4 v krevním a lymfatickém systému byl vyšší u starších pacientů ve srovnání s mladšími pacienty (
Zkušenosti s revmatoidní artritidou
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera u revmatoidní artritidy je založen na údajích od pacientů léčených v klinických studiích a z postmarketingového sledování.
Bezpečnostní profil přípravku MabThera u pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou je shrnut v následujících částech. V klinických studiích bylo více než 3 100 pacientů léčeno alespoň jedním léčebným cyklem a bylo sledováno po dobu od 6 měsíců do více než 5 let; přibližně 2400 pacientů dostalo dva nebo více léčebných cyklů, přičemž více než 1000 pacientů podstoupilo 5 nebo více léčebných cyklů. Informace o bezpečnosti získané ze zkušeností po uvedení přípravku na trh odrážejí profil očekávaných nežádoucích účinků již pozorovaný v klinických studiích s přípravkem MabThera (viz bod 4.4).
Pacienti dostali 2 1000 mg dávky přípravku MabThera oddělené dvoutýdenním intervalem v kombinaci s methotrexátem (10-25 mg / týden). Infuze MabThera byly podávány po intravenózní infuzi 100 mg methylprednisolonu; pacienti také dostávali perorální léčbu prednisonem po dobu 15 dnů.
Seznam nežádoucích účinků ve formě tabulky
Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 2. Frekvence je definována jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
Nejčastějšími nežádoucími účinky, o nichž se předpokládá, že byly způsobeny užíváním přípravku MabThera, byly IRR.Celkový výskyt IRR v klinických studiích byl 23% při první infuzi a snižoval se s následnými infuzemi. Závažné IRR byly méně časté (0,5% pacientů) a vyskytovaly se převážně během počátečního cyklu. Kromě nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích s revmatoidní artritidou prováděných s přípravkem MabThera byla po uvedení přípravku na trh hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) a reakce podobné sérové nemoci.
Tabulka 2 Souhrn nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích nebo během postmarketingového sledování, ke kterým došlo u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří dostávali přípravek MabThera.
Opakované cykly
Opakované léčebné cykly jsou spojeny s podobným profilem nežádoucích účinků, jaký byl pozorován po první expozici. Míra všech nežádoucích účinků po první expozici přípravku MabThera byla nejvyšší během prvních 6 měsíců a poté klesala. To byl zejména případ IRR (nejčastěji během první léčby), exacerbace revmatoidní artritidy a infekcí; všechny tyto byly častější v prvních 6 měsících léčby.
Reakce související s infuzí
V klinických studiích byly nejčastějšími nežádoucími účinky léčiv (ADR) po léčbě přípravkem MabThera IRR (viz tabulka 2). Mezi 3189 pacienty léčenými přípravkem MabThera mělo 1135 (36%) alespoň jednu IRR, přičemž 733/3189 (23%) pacientů mělo IRR po první infuzi první léčby přípravkem MabThera. Incidence IRR klesá s následnými infuzemi.V klinických studiích došlo u méně než 1% (17/3189) pacientů k závažné IRR. V klinických studiích nebyly zaznamenány žádné IRR stupně 4 podle CTC (Common Toxicity Criteria) a žádná úmrtí v důsledku IRR. Podíl událostí CTC stupně 3 a IRR vedoucích k přerušení léčby se v průběhu léčby snižoval a od 3. cyklu byl vzácný. Intravenózní premedikace glukokortikoidy významně snížila výskyt a závažnost IRR (viz body 4.2 a 4.4) .Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné případy IRR s fatálním koncem.
Ve studii, jejímž cílem bylo vyhodnotit bezpečnost „rychlejší infuze přípravku MabThera u pacientů s revmatoidní artritidou, bylo pacientům se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, u nichž se během první infuze nebo do 24 hodin po první infuzi neobjevila závažná IRR, umožněno podstoupit 2hodinovou intravenózní infuzi přípravku MabThera. Pacienti s anamnézou závažné reakce na infuzi na biologickou léčbu revmatoidní artritidy nebyli do studie přijati. Incidence, typy a závažnost IRR byly v souladu s historickými údaji, nebyly pozorovány žádné závažné IRR.
Popis výběru nežádoucích účinků
Infekce
Celkový výskyt infekcí byl ve skupině MabThera přibližně 94 na 100 pacientoroků. Infekce byly převážně mírné až středně závažné a zahrnovaly hlavně infekce horních cest dýchacích a močových cest. Vyžadovaly IV antibiotika byly to asi 4 ze 100 pacientoroků. Výskyt závažných infekcí nevykazoval žádný významný nárůst po opakovaných kúrách přípravkem MabThera. V klinických studiích byly hlášeny infekce dolních cest dýchacích (včetně zápalu plic), s podobným výskytem ve skupinách MabThera ve srovnání se skupinami MabThera. Případy progresivní multifokální leukoencefalopatie s fatálním koncem byly hlášeny po použití přípravku MabThera k léčbě autoimunitních onemocnění. Patří sem revmatoidní artritida a indikační autoimunitní stavy, jako je systémový lupus erythematosus (SLE) a vaskulitida. Reaktivace hepatitidy B byla hlášena u pacientů s nehodgkinským lymfomem, kteří dostávali MabThera v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií. (Viz nehodgkinský lymfom .) Reaktivace infekce hepatitidou B byly také velmi vzácně hlášeny u pacientů s RA, kteří dostávali přípravek MabThera (viz bod 4.4).
Kardiovaskulární nežádoucí reakce
Závažné srdeční reakce byly pozorovány s „incidencí 1,3 na 100 pacientoroků u pacientů léčených přípravkem MabThera a 1,3 na 100 pacientoroků u pacientů léčených placebem. Podíl pacientů se srdečními reakcemi (všemi nebo závažnými) se nezvýšil různé cykly.
Neurologické události
Byly hlášeny případy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) / syndromu zadní reverzibilní leukoencefalopatie (RPLS). Mezi příznaky a symptomy patřily poruchy zraku, bolesti hlavy, záchvaty a změněný duševní stav s přidruženou hypertenzí nebo bez ní. Diagnóza PRES / RPLS vyžaduje potvrzení pomocí zobrazování mozku. Popsané případy měly známé rizikové faktory pro PRES / RPLS, včetně základního onemocnění pacientů, hypertenze, imunosupresivní terapie a / nebo chemoterapie.
Neutropenie
Po léčbě přípravkem MabThera byly pozorovány případy neutropenie, z nichž většina byla přechodná a mírné nebo střední intenzity. Neutropenie se může objevit několik měsíců po podání MabThery (viz bod 4.4).
V placebem kontrolovaných klinických studiích došlo k těžké neutropenii u 0,94% (13/382) pacientů léčených přípravkem MabThera a 0,27% (2/731) pacientů léčených placebem.
Po uvedení přípravku na trh byly vzácně hlášeny neutropenické příhody, včetně závažné a trvalé neutropenie s pozdním nástupem, z nichž některé byly spojeny se smrtelnými infekcemi.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny případy toxické epidermální nekrolýzy (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonova syndromu, některé s fatálním koncem.
Laboratorní anomálie
U pacientů s revmatoidní artritidou léčených přípravkem MabThera byla pozorována hypogamaglobulinémie (IgG nebo IgM pod dolní hranicí normálu). Po nízkých hladinách IgG nebo IgM nedošlo k nárůstu počtu obecných ani závažných infekcí (viz bod 4.4).
U pediatrických pacientů léčených přípravkem MabThera byl pozorován malý počet spontánních a literárních případů souvisejících s hypogamaglobulinemií, v některých případech závažných a vyžadujících dlouhodobou substituční léčbu imunoglobuliny. Důsledky dlouhodobé deplece B buněk u dětských pacientů nejsou známy.
Zkušenosti s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou
V klinické studii s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou bylo 99 pacientů léčeno přípravkem MabThera (375 mg / m2, jednou týdně po dobu 4 týdnů) a glukokortikoidy (viz bod 5.1).
Seznam nežádoucích účinků ve formě tabulky
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 3 představují všechny nežádoucí účinky, které se vyskytly s incidencí ≥ 5% ve skupině MabThera.
Tabulka 3. Nežádoucí účinky léku vyskytující se v ≥ V 6měsíční klíčové klinické studii 5% pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera a s vyšší frekvencí než srovnávací skupina.
Výběr nežádoucích účinků léčiva
Reakce související s infuzí
IRR v klinických studiích odkazujících na granulomatózu s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidu byly definovány jako jakýkoli nežádoucí účinek, ke kterému došlo během 24 hodin po infuzi a který vyšetřovatel v bezpečnostní populaci považuje za související s infuzí. 99 pacientů bylo léčeno přípravkem MabThera a u 12% byla zaznamenána alespoň jedna IRR. Všechny IRR byly podle CTC stupně 1 nebo 2. Mezi nejčastější IRR patřil syndrom uvolňování cytokinů, návaly horka, podráždění hrdla a třes MabThera byla podávána v kombinaci s intravenózními glukokortikoidy, které mohou snížit výskyt a závažnost těchto příhod.
Infekce
U 99 pacientů léčených přípravkem MabThera byla v 6měsíčním primárním cílovém ukazateli celková míra infekcí přibližně 237 na 100 pacientoroků (95% CI 197–285). Infekce byly převážně mírné až středně závažné a sestávaly převážně z infekcí dýchacích cest. infekcí traktu, herpes zoster a močových cest. Míra závažných infekcí byla přibližně 25 na 100 pacientoroků. Nejčastěji hlášenou závažnou infekcí ve skupině MabThera byla pneumonie s frekvencí 4%.
Novotvary
Výskyt malignit u pacientů léčených přípravkem MabThera v klinických studiích týkajících se granulomatózy s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou byl ke konci data společné studie (kdy poslední pacient dokončil období sledování) 2,00 na 100 pacientoroků. Na základě standardizovaného poměru výskytu se zdá, že výskyt malignit je podobný tomu, který byl dříve hlášen u pacientů s vaskulitidou spojenou s ANCA.
Kardiovaskulární nežádoucí reakce
Srdeční příhody se vyskytovaly s frekvencí přibližně 273 na 100 pacientoroků (95 % CI 149–470) při 6měsíčním primárním cílovém parametru. Míra závažných srdečních příhod byla 2,2 na 100 pacientoroků (95 % CI 3–15) Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla tachykardie (4%) a fibrilace síní (3%) (viz bod 4.4).
Neurologické události
Byly hlášeny případy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) / syndromu zadní reverzibilní leukoencefalopatie (RPLS). Mezi příznaky a symptomy patřily poruchy zraku, bolesti hlavy, záchvaty a změněný duševní stav s přidruženou hypertenzí nebo bez ní. Diagnóza PRES / RPLS vyžaduje potvrzení pomocí zobrazování mozku. Popsané případy měly známé rizikové faktory pro PRES / RPLS, včetně základního onemocnění pacientů, hypertenze, imunosupresivní terapie a / nebo chemoterapie.
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou léčených přípravkem MabThera byl po uvedení na trh hlášen malý počet případů reaktivace hepatitidy B, některé s fatálním koncem.
Hypogamaglobulinémie
U pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou léčených přípravkem MabThera byla pozorována hypogamaglobulinémie (IgA, IgG nebo IgM pod dolní hranicí normálu). V 6měsíční, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii non-inferiority ve skupině MabThera mělo 27%, 58%a 51%pacientů s normálními výchozími hladinami imunoglobulinů nízké hladiny IgA, IgG, respektive IgM, ve srovnání s 25%, 50% a 46% cyklofosfamidové skupiny. U pacientů s nízkou hladinou IgA, IgG nebo IgM nebyl pozorován zvýšený výskyt celkových infekcí nebo závažných infekcí.
Neutropenie
V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii non-inferiority MabThera pro granulomatózu s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou, 24% pacientů ve skupině MabThera (jeden cyklus) a 23% pacientů ve skupině s cyklofosfamidem se u nich vyvinula neutropenie CTC stupně 3 nebo vyšší. Neutropenie nebyla spojena s pozorovaným nárůstem závažných infekcí u pacientů léčených přípravkem MabThera. Účinek vícečetných cyklů přípravku MabThera na rozvoj neutropenie u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou nebyl v klinických studiích studován.
Poruchy kůže a podkoží:
Epizody toxické epidermální nekrolýzy (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonova syndromu, některé s fatálním koncem, byly hlášeny velmi vzácně.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, k nimž došlo po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků.
04.9 Předávkování
Z klinických studií na lidech jsou k dispozici pouze omezené zkušenosti s vyššími dávkami, než jaké byly schváleny pro intravenózní přípravek MabThera. Dosud nejvyšší intravenózní dávka přípravku MabThera testovaná na lidech je 5000 mg (2250 mg / m2), testovaná ve studii eskalace dávky v pacienti s chronickou lymfocytární leukémií. Nebyly identifikovány žádné další bezpečnostní značky.
Pacienti, u nichž dojde k předávkování, by měli okamžitě zastavit infuzi a být pečlivě sledováni.
Po uvedení na trh bylo hlášeno pět případů předávkování přípravkem MabThera. Tři z těchto případů nehlásily žádné nežádoucí účinky. Dvě hlášené nežádoucí účinky byly příznaky podobné chřipce s dávkou 1,8 g rituximabu a smrtelné respirační selhání s dávkou 2 g rituximabu.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01X C02.
Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, neglykosylovaný fosfoprotein, který se nachází na pre-B lymfocytech a zralých lymfocytech B. Antigen je exprimován na více než 95% všech lymfomů B nehodgkinských buněk B (NHL).
CD20 se nachází v normálních a neoplastických B buňkách, ale ne v hematopoetických kmenových buňkách, pro-B buňkách, normálních plazmatických buňkách nebo jiných normálních tkáních. Antigen není po vazbě protilátky internalizován a není šířen z buněčného povrchu. CD20 necirkuluje v krvi jako volný antigen, a proto nekompetuje s vazbou protilátky. Fab doména rituximabu se váže na antigen CD20 na B lymfocytech . a doména Fc může aktivovat efektorové funkce imunitního systému s cílem způsobit lýzu B buněk. Možné mechanismy lýzy buněk zprostředkované efektorem zahrnují cytotoxicitu závislou na komplementu (CDC) prostřednictvím vazby na C1q a buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátce (ADCC ) zprostředkované jedním nebo více Fcy receptory na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Bylo také ukázáno, že vazba rituximabu na antigen CD20 na B lymfocytech indukuje buněčnou smrt apoptózou.
Po podání první dávky MabThery počet periferních B buněk klesl pod normální hodnotu. U pacientů léčených pro hematologické rakoviny se obnova B lymfocytů zahájí do 6 měsíců od léčby a obvykle se vrátí na normální úroveň do 12 měsíců po ukončení terapie, i když u některých pacientů může být zotavení delší (s mediánem zotavení 23 měsíců po indukci terapie). U pacientů s revmatoidní artritidou byla pozorována okamžitá deplece B lymfocytů periferní krve po dvou infuzích MabThery po 1000 mg, oddělených 14denním intervalem. Počty periferních B buněk se začínají zvyšovat od 24. týdne a známky obnovy jsou u většiny pacientů pozorovány od 40. týdne, a to jak při podávání MabThery v monoterapii, tak při podávání v kombinaci s methotrexátem. U malého procenta pacientů došlo k prodloužené depleci periferních B buněk po dobu 2 let nebo déle po poslední dávce MabThery. U pacientů s granulomatózou s polyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidou se počet B buněk periferní krve snížil na 2 a na této úrovni zůstal většina pacientů do časový bod 6 měsíců. Většina pacientů (81%) vykazovala známky rekonstituce B lymfocytů s počty> 10 buněk / μl do 12 měsíců, přičemž do 18. měsíce dosáhla 87% pacientů.
Klinické zkušenosti s nehodgkinským lymfomem a chronickou lymfocytovou leukémií
Folikulární lymfom
Monoterapie
Počáteční léčba, týdně pro 4 dávky
V pivotní studii dostalo 166 pacientů s relapsem nebo chemorezistentní NHL B-buněčných NHL s nízkým stupněm nebo folikulárním podáním 375 mg / m2 MabThery formou intravenózní infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů. Procento celkových odpovědí (ORR) v populaci hodnocené podle „záměr léčit analýzu (ITT) bylo 48% (95% CI 41% - 56%) s 6% úplnými odpověďmi (CR) a 42% částečnými odpověďmi (PR). Medián projekce do progrese (TTP) u pacientů odpovídajících na léčbu byl 13,0 měsíců. V analýze podskupiny byla ORR vyšší u pacientů s IWF histologickými podtypy B, C a D ve srovnání s pacienty s IWF histologickým podtypem A (58% vs 12%), u pacientů s větším průměrem léze 7 cm (53% vs 38% ) a u pacientů s chemosenzitivním relapsem oproti pacientům s chemorezistentním relapsem (definováno jako trvání odpovědi
ORR u pacientů dříve léčených autologní transplantací kostní dřeně (ABMT) byla 78% oproti 43% u pacientů, kteří nebyli dříve léčeni ABMT. Věk, pohlaví, stupeň lymfomu, počáteční diagnóza, přítomnost nebo absence objemného onemocnění, normální nebo zvýšený LDH „přítomnost extranodálního onemocnění neměla statisticky významný účinek (Fisherův exaktní test) na odpověď na MabThera. Byla zjištěna statisticky významná korelace mezi mírou odpovědi a postižením kostní dřeně. 40% pacientů s postižením kostní dřeně odpovědělo oproti 59% pacientů bez postižení kostní dřeně (p = 0,0186) .Toto zjištění nebylo podpořeno takzvanou analýzou "postupné logistické regrese", ve které byly jako prognostické faktory identifikovány následující faktory: histologický typ, výchozí bcl-2 pozitivita, rezistence na poslední chemoterapii a objemná nemoc.
Počáteční léčba, týdně pro 8 dávek
V multicentrické studii s jedním ramenem dostalo 37 pacientů s relapsem nebo chemorezistentní NHL B-buněk nízkého stupně nebo folikulární NHL přípravek MabThera 375 mg / m2 jako týdenní intravenózní infuzi pro osm dávek. ORR byla 57% (95% interval spolehlivosti (CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) s průměrnou projekcí TTP u respondérů 19,4 měsíce (rozmezí 5,3 až 38,9 měsíce).
Počáteční léčba, objemná nemoc, týdně po 4 dávkách
Ve skupině údajů ze 3 studií dostalo 39 pacientů s relapsem nebo chemorezistentní NHL, objemným onemocněním (jednoduchá léze o průměru ≥ 10 cm), nízkým stupněm nebo folikulárním B-buněčným onemocněním, přípravek MabThera 375 mg / m2 formou týdenní intravenózní infuze pro čtyři dávky. ORR byla 36% (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) s mediánem TTP u responzivních pacientů 9,6 měsíce (rozmezí 4,5 - 26,8 měsíce).
Opakovaná léčba, 4krát týdně
V multicentrické, jednoramenné studii bylo 58 pacientů s relabující nebo chemorezistentní NHL nízkého stupně nebo folikulárních B-buněk NHL, kteří dosáhli objektivní klinické odpovědi na předchozí léčbu MabTherou, ustoupeno s 375 mg / m2 MabThery jako týdenní intravenózní infuze pro čtyři dávky. Tři z těchto pacientů absolvovali před zařazením dva kurzy přípravku MabThera, a proto obdrželi třetí kurz ve studii. Dva pacienti byli ve studii dvakrát ustoupeni. U 60 opakovaných ošetření ve studii byla ORR 38% (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) s průměrnou projekcí TTP u responzivních pacientů 17,8 měsíce (rozmezí 5, 4-26,6) . Tato data jsou lepší než TTP získaná po prvním kurzu MabThera (12,4 měsíce).
Počáteční léčba v kombinaci s chemoterapií
V randomizované otevřené klinické studii bylo celkem 322 dříve neléčených pacientů s folikulárním lymfomem randomizováno buď na chemoterapii CVP (cyklofosfamid 750 mg / m2, vinkristin 1,4 mg / m2 až do maximální dávky 2 mg 1. den a prednisolon 40 mg / m2 / den ve dnech 1-5) každé 3 týdny po 8 cyklů nebo MabThera 375 mg / m2 v kombinaci s CVP (R-CVP). MabThera byla podána první den každého léčebného cyklu. Celkem 321 pacientů (162 R-CVP, 159 CVP) podstoupilo terapii a byla analyzována účinnost. Medián sledování pacientů byl 53 měsíců. R-CVP vedl k významnému prospěchu oproti CVP pro primární cílový parametr, tj. Čas do selhání léčby (27 měsíců oproti 6,6 měsícům, p
Rozdíl mezi léčebnými skupinami v celkovém přežití vykazoval významný klinický rozdíl (p = 0,029, log-rank test stratifikovaný podle centra): 53měsíční míra přežití byla 80,9% u pacientů ve skupině R. CVP ve srovnání se 71,1% pro pacientů ve skupině CVP.
Výsledky ze tří dalších randomizovaných studií s použitím přípravku MabThera v kombinaci s režimy chemoterapie bez CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) rovněž prokázaly významné zlepšení míry odezvy, časově závislých parametrů a celkového přežití. Nejdůležitější výsledky ze všech čtyř studií jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4 Souhrn klíčových zjištění ze čtyř randomizovaných studií fáze III hodnotících přínos přípravku MabThera s různými režimy chemoterapie u folikulárního lymfomu.
EFS - přežití bez událostí
TTP - Čas do progrese nebo smrti
PFS - přežití bez progrese
TTF - Čas do selhání léčby
Procenta OS - míra přežití v době analýzy
Udržovací terapie
Dříve neléčený folikulární lymfom
V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III dostalo 1193 pacientů s dříve neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem indukční terapii R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) nebo R-FCM (n = 44), na základě výběru vyšetřovatele. Na indukční léčbu reagovalo celkem 1078 pacientů, z nichž 1018 bylo randomizováno k udržovací léčbě MabThera (n = 505) nebo pozorování (n = 513). Tyto dvě léčebné skupiny byly dobře vyvážené s ohledem na základní charakteristiky a stav onemocnění. Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v jedné infuzi přípravku MabThera podávané v dávce 375 mg / m2 tělesného povrchu každé 2 měsíce až do progrese onemocnění nebo po dobu až 2 let.
Po mediánu doby sledování 25 měsíců od randomizace vedla udržovací terapie přípravkem MabThera ke klinicky významnému a statisticky významnému zlepšení primárního koncového bodu přežití bez progrese (PFS) hodnoceného zkoušejícím ve srovnání s pozorováním u pacientů s dříve neléčeným folikulárním lymfomem (tabulka 5).
Významný prospěch z udržovací léčby přípravkem MabThera byl také pozorován u sekundárních cílových parametrů přežití bez příhod (EFS), čas do další léčby lymfomů (TNLT), čas do další chemoterapie (TNCT) a celková míra odpovědi (ORR) (tabulka 5) . Výsledky primární analýzy byly potvrzeny delším sledováním (medián doby pozorování: 48 měsíců a 73 měsíců) a aktualizované výsledky byly přidány do tabulky 5 pro ilustraci srovnání období sledování 25, 48 a 73 měsíce.
Tabulka 5 Udržovací fáze: Souhrn výsledků účinnosti přípravku MabThera vs.pozorování po 73 měsících mediánu doby sledování (ve srovnání s výsledky primární analýzy založené na mediánu doby pozorování 25 měsíců a aktualizované analýze založené na mediánu doby pozorování 48 měsíců)
* Na konci údržby / pozorování; # p-hodnoty z chí-kvadrát testu.
Hlavní hodnoty odpovídají mediánu doby pozorování 73 měsíců, hodnoty kurzívou v závorkách odpovídají 48 měsícům mediánu doby pozorování a hodnoty v závorkách odpovídají mediánu doby pozorování 25 měsíců (primární analýza).
PFS: přežití bez progrese; EFS: přežití bez událostí; OS: celkové přežití; TNLT: čas do další léčby proti lymfomu; TNCT: čas do další léčby chemoterapií; ORR: celková míra odezvy: NR: není dosažitelná v době odříznout klinický; NEBO: poměr šancí.
Udržovací terapie přípravkem MabThera poskytovala konzistentní přínos ve všech testovaných podskupinách: pohlaví (muži, ženy), věk (= 60 let), skóre FLIPI (= 3), indukční terapie (R-CHOP, R-CVP nebo R-FCM) a bez ohledu na to kvality odpovědi na indukční terapii (CR, CRu nebo PR). Průzkumné analýzy přínosu udržovací léčby ukázaly méně výrazný účinek u starších pacientů (> 70 let), nicméně velikost vzorku byla malá.
Relapsující / refrakterní folikulární lymfom
V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III bylo 465 pacientů s relabujícím / rezistentním folikulárním lymfomem randomizováno v první fázi k indukční terapii CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin a prednisolon; n = 231) o MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234). Tyto dvě léčebné skupiny byly dobře vyvážené s ohledem na základní charakteristiky a stav onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří dosáhli úplné nebo částečné remise po indukční terapii, bylo randomizováno do druhé fáze k udržovací léčbě MabThera (n = 167) nebo pozorování (n = 167). Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v jedné infuzi přípravku MabThera v dávce 375 mg / m2 tělesného povrchu podávanou každé 3 měsíce až do progrese onemocnění nebo po dobu až dvou let.
Konečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty randomizované v obou částech studie.Po mediánu doby pozorování 31 měsíců u pacientů randomizovaných v indukční fázi R-CHOP významně zlepšil prognózu pacientů s lymfomem. Folikulární relaps / rezistence ve srovnání s CHOP (viz tabulka 6).
Tabulka 6 Indukční fáze: seznam výsledků účinnosti CHOP ve srovnání s R-CHOP (medián doby pozorování 31 měsíců).
1) Odhad byl vypočítán s relativním rizikem.
2) Nejnovější nádorová odpověď hodnocená vyšetřovatelem. „Primárním“ statistickým testem pro „odpověď“ byl trendový test CR versus PR versus nereagování (str
Zkratky: NA, není k dispozici; ORR: procento globálních odpovědí; ČR: úplná odpověď; PR: částečná odpověď.
U pacientů randomizovaných do udržovací fáze studie byl medián doby pozorování od randomizace do udržování 28 měsíců. Udržovací léčba přípravkem MabThera vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky významnému zlepšení primárního cílového parametru, PFS (doba od randomizace pro udržení do relapsu, progrese onemocnění nebo úmrtí), ve srovnání se samotným pozorováním (p
Tabulka 7 Udržovací fáze: seznam výsledků účinnosti přípravku MabThera s ohledem na pozorování (medián doby pozorování 28 měsíců).
NR: nedosaženo; a: Platí pouze pro pacienty, kteří dosáhnou CR.
Přínos udržovací léčby MabTherou byl potvrzen ve všech analyzovaných podskupinách bez ohledu na indukční režim (CHOP nebo R-CHOP) nebo kvalitu odpovědi na indukční léčbu (CR nebo PR) (tabulka 7). Udržovací léčba přípravkem MabThera významně prodloužila medián PFS u pacientů, kteří reagovali na indukční léčbu CHOP (medián PFS 37,5 měsíce oproti 11,6 měsíce, p
Difúzní velký B-buněčný nehodgkinský lymfom
V randomizované, otevřené studii absolvovalo celkem 399 dříve neléčených starších pacientů (ve věku 60 až 80 let) s difuzním velkobuněčným B-buněčným standardním cyklem chemoterapie CHOP (cyklofosfamid 750 mg / m2, doxorubicin 50 mg / m2, vincristin 1,4 mg / m2 až maximálně 2 mg podávaný 1. den a prednisolon 40 mg / m2 / den podávaný 1. až 5. den) každé 3 týdny po dobu osmi cyklů nebo MabThera 375 mg / m2 ve spojení s CHOP (R -KOTLETA).
MabThera byla podána první den léčebného cyklu.
Konečná analýza údajů o účinnosti zahrnovala všechny randomizované pacienty (197 CHOP, 202 R-CHOP) a představovala medián doby sledování přibližně 31 měsíců. Obě léčebné skupiny byly dobře vyvážené s ohledem na charakteristiky onemocnění a stav na počátku. Závěrečná analýza potvrdila, že léčba R-CHOP byla spojena s klinicky relevantním a statisticky významným zlepšením délky přežití bez příhod (primární parametr účinnosti; příhodami byla smrt, relaps nebo progrese lymfomu nebo přechod na nový léčba lymfomu) (p = 0,0001). Kaplan-Meierův odhad střední doby přežití bez příhod byl 35 měsíců v rameni R-CHOP oproti 13 měsícům v rameni CHOP, což představuje snížení rizika o 41%. Po 24 měsících byl celkový odhad přežití 68,2% v rameni R-CHOP oproti 57,4% v rameni CHOP. Následná analýza celkové doby přežití, provedená s mediánem doby sledování 60 měsíců, potvrdila přínos léčby R-CHOP oproti CHOP (p = 0,0071), což představuje snížení rizika o 32%.
Analýza všech sekundárních parametrů (rychlost odpovědi, přežití bez progrese, přežití bez onemocnění, doba trvání odpovědi) ověřila účinnost léčby R-CHOP ve srovnání s CHOP. Míra úplné odpovědi po 8 cyklech byla 76,2% ve skupině R-CHOP a 62,4% ve skupině CHOP (p = 0,0028). Riziko progrese onemocnění bylo sníženo o 46% a riziko relapsu o 51%.
Ve všech podskupinách pacientů (pohlaví, věk, IPI přizpůsobené věku, stádium Ann Arbor, ECOG, β2-mikroglobulin, LDH, albumin, symptomy B, objemné onemocnění, extranodální místa, postižení kostní dřeně) přežití bez příhod a celkové přežití (RCHOP ve srovnání s CHOP) bylo menší než 0,83, respektive 0,95. R-CHOP byl spojen se zlepšenou prognózou u pacientů s vysokým i nízkým rizikem podle IPI upraveného podle věku.
Klinická laboratorní data
U 67 pacientů, kteří podstoupili test lidské protilátky proti myši (HAMA), nebyly pozorovány žádné reakce.Z 356 pacientů, kteří podstoupili test HACA, bylo 1,1% (4 pacienti) testováno pozitivně.
Chronická lymfocytární leukémie
Ve dvou randomizovaných otevřených studiích bylo randomizováno celkem 817 dříve neléčených pacientů s CLL a 552 pacientů s relabující / refrakterní CLL na chemoterapii CF (fludarabin 25 mg / m2, cyklofosfamid 250 mg / m2, dny 1 až 3) každý 4 týdny pro 6 cyklů nebo MabThera v kombinaci s FC (R-FC). MabThera byla podávána v dávce 375 mg / m2 během prvního cyklu, jeden den před chemoterapií, a v dávce 500 mg / m2 1. den každého následujícího léčebného cyklu. Pacienti byli vyloučeni ze relabující / refrakterní studie CLL, pokud byli dříve léčeni monoklonálními protilátkami nebo byli refrakterní (definováno jako nedosažení částečné remise po dobu alespoň 6 měsíců) na fludarabin nebo jakýkoli nukleosidový analog. Celkem 810 pacientů (403 R-FC, 407 FC) pro studii první linie (tabulka 8a a tabulka 8b) a 552 pacientů (276 R-FC, 276 FC) pro relaps / refrakterní studii (tabulka 9), byly analyzovány na účinnost.
Ve studii první linie byl po mediánu doby pozorování 48,1 měsíce medián PFS 55 měsíců ve skupině R-FC a 33 měsíců ve skupině FC (p
Celková analýza přežití prokázala významný přínos léčby RFC ve srovnání se samotnou chemoterapií CF (p = 0,0319, log-rank test) (tabulka 8a). Přínos PFS byl konzistentně pozorován u většiny podskupin pacientů analyzovaných podle výchozího rizika onemocnění (konkrétně stadia Binet AC ) (tabulka 8b).
Tabulka 8a Léčba první linie chronické lymfocytární leukémie Popis výsledků účinnosti přípravku MabThera plus CF vs. Samotná HR - medián doby pozorování 48,1 měsíce.
Procento odpovědí a procento CR analyzovaných podle chí-kvadrát testu. NR: nedosaženo; neuv.: ne
použitelný.
*: Platí pouze pro pacienty, kteří získali CR, nPR, PR.
**: Platí pouze pro pacienty, kteří dosáhnou CR.
Tabulka 8b Léčba první linie chronické lymfocytární leukémie Poměr rizik přežití bez progrese podle Binetova stadia (ITT)-48,1 měsíce medián doby pozorování
CI: Interval spolehlivosti.
Ve studii relaps / refrakterní byl medián přežití bez progrese (primární cílový parametr) 30,6 měsíce ve skupině R-FC a 20,6 měsíce ve skupině FC (p = 0,0002, log-rank test).
Přínos PFS byl pozorován téměř u všech podskupin pacientů analyzovaných podle výchozího rizika onemocnění. V rameni R-FC bylo ve srovnání s ramenem FC hlášeno mírné, ale nevýznamné zlepšení celkového přežití.
Tabulka 9 Léčba relabující / refrakterní chronické lymfocytární leukémie - popis výsledků účinnosti samotného přípravku MabThera plus HR vs. HR (medián doby pozorování 25,3 měsíce).
Procento odpovědí a procento CR analyzovaných podle chí-kvadrát testu.
*: platí pouze pro pacienty, kteří získají CR, nPR, PR; NR = nedosaženo; není k dispozici = nepoužije se.
**: Platí pouze pro pacienty, kteří dosáhnou CR.
Také výsledky dalších podpůrných studií s použitím přípravku MabThera v kombinaci s jinými režimy chemoterapie (včetně CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustinu a kladribinu) k léčbě dříve neléčených a / nebo relapsujících pacientů s CLL / refrakterní, ukázaly „vysoké procento globálních odpovědí s přínosy v procentech PFS, i když s mírně vyšší toxicitou (zejména myelotoxicitou). Tyto studie podporují používání přípravku MabThera s jakoukoli chemoterapií.
Údaje od přibližně 180 pacientů předem léčených přípravkem MabThera prokázaly klinický přínos (včetně CR) a podporují opakovanou léčbu přípravkem MabThera.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem MabThera u všech podskupin pediatrické populace s folikulárním lymfomem a chronickou lymfocytovou leukémií. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.
Klinické zkušenosti s revmatoidní artritidou
Účinnost a bezpečnost přípravku MabThera při zmírňování symptomů a známek revmatoidní artritidy u pacientů s nedostatečnou odpovědí na inhibitory TNF byla prokázána v klíčové, randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii (studie 1).
Studie 1 hodnotila 517 pacientů s neadekvátní odpovědí nebo nesnášenlivostí na jeden nebo více léků inhibujících TNF. Způsobilí pacienti měli „aktivní revmatoidní artritidu diagnostikovanou podle kritérií American College of Rheumatology (ACR)“. MabThera byla podávána jako 2 i.v. infuze. s odstupem 15 dnů. Pacienti dostávali 2 x 1 000 mg intravenózní infuze přípravku MabThera nebo placeba v kombinaci s MTX. Všichni pacienti dostávali souběžně 60 mg prednisolonu perorálně ve dnech 2–7 a 30 mg ve dnech 8 až 14 po první infuzi. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 ve 24. týdnu. Pacienti byli sledováni po 24 týdnech za účelem dosažení dlouhodobých cílů, které zahrnovaly radiografické hodnocení po 56 týdnech a 104 týdnech. Během tohoto období bylo „81% pacientů z původní skupiny s placebem dostával přípravek MabThera mezi 24. a 56. týdnem, jako součást „otevřené“ rozšířené studie protokolu.
Studie s přípravkem MabThera u pacientů ve stadiu artritidy brzy (pacienti, kteří nebyli dříve léčeni methotrexátem a pacienti s nedostatečnou odpovědí na methotrexát, ale dosud nebyli léčeni inhibitory TNF-alfa) splnili své primární cílové parametry. MabThera není u těchto pacientů indikována, protože údaje o bezpečnosti dlouhodobé léčby přípravkem MabThera jsou nedostatečné, zejména pokud jde o riziko vzniku rakoviny nebo PML.
Výsledky aktivity onemocnění
MabThera v kombinaci s methotrexátem významně zvýšila podíl pacientů dosahujících alespoň 20% zlepšení odpovědi ACR ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem (tabulka 10). Ve všech klíčových studiích byl přínos léčby u pacientů podobný bez ohledu na věk, pohlaví, povrch těla, rasu, počet předchozích ošetření nebo stav onemocnění.
Klinicky a statisticky významná zlepšení byla také pozorována u všech jednotlivých složek odpovědi ACR (počet bolestivých a oteklých kloubů, celkové hodnocení pacienta a lékaře, index invalidity (HAQ), hodnocení bolesti a C reaktivní protein (mg / dl)).
Tabulka 10 Výsledky klinické odpovědi u primárního cílového parametru studie 1 (populace ITT).
† Výsledek za 24 týdnů.
Významný rozdíl oproti placebu + MTX al časový bod primární: *** p ≤ 0,0001.
U pacientů léčených přípravkem MabThera v kombinaci s methotrexátem došlo k významně většímu snížení DAS28 (Skóre aktivity nemoci) ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem (tabulka 9). Podobně ve všech studiích odpověď EULAR (Evropská liga proti revmatismu) dobrého až středního bylo dosaženo významně více pacientů léčených přípravkem MabThera a methotrexátem než pacientů léčených samotným methotrexátem (tabulka 10).
Radiologická reakce
Strukturální poškození kloubu bylo radiologicky zjištěno a vyjádřeno jako změna v modifikovaném celkovém ostrém skóre (mTSS) a jeho složkách, skóre eroze a skóre zúžení kloubní mezery.
Ve studii 1, prováděné u subjektů s nedostatečnou odpovědí nebo nesnášenlivostí na léčbu jedním nebo více antagonisty TNF, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s methotrexátem, měli pacienti v 56. týdnu významně menší radiografickou progresi než ti, kteří původně dostávali samotný methotrexát. Z pacientů původně léčených samotným methotrexátem dostalo 81% MabTheru jako záchrannou terapii mezi 16. a 24. týdnem nebo jako rozšíření studie před 56. týdnem. Navíc vyšší podíl pacientů, kteří dostali „původní léčbu přípravkem MabThera / MTX nevykazoval žádnou progresi erozivních lézí po dobu 56 týdnů (tabulka 11).
Tabulka 11 Radiologické výsledky po 1 roce (populace mITT)
150 pacientů původně randomizovaných ve studii 1 pro placebo + MTX dostalo alespoň jeden cyklus RTX + MTX
v roce.
* str
Inhibice rychlosti progrese poškození kloubů byla také pozorována dlouhodobě. 2letá radiografická analýza ve studii 1 prokázala významné snížení progrese strukturálního poškození kloubů u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s methotrexátem, ve srovnání s pacienty užívajícími samotný methotrexát a výrazně vyšší procento pacientů bez progrese poškození kloubů po dobu 2 let.
Výsledky fyzické funkce a kvality života
U pacientů léčených přípravkem MabThera bylo ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem pozorováno významné snížení indexu invalidity (HAQ-DI) a astenie (FACIT-únava). Podíl pacientů léčených přípravkem MabThera, kteří vykazovali klinicky významný minimální rozdíl (MCID) v HAQ-DI (definovaný jako snížení individuálního celkového skóre> 0,22), byl také větší než u pacientů, kteří dostávali samotný methotrexát. (Tabulka 12) .
Bylo prokázáno významné zlepšení zdraví z hlediska kvality života s výrazným zlepšením jak skóre fyzického zdraví (PHS), tak skóre duševního zdraví (MHS) SF-36. Navíc výrazně vyšší procento pacientů dosáhl MCID pro tato skóre (tabulka 12).
Tabulka 12 Výsledky fyzické funkce a kvality života ve 24. týdnu ve studiích 1.
† Výsledky ve 24. týdnu.
Významný rozdíl od placeba k časový bod primární: * str
MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.
Účinnost u séropozitivních pacientů s autoprotilátkami (RF a nebo anti-CCP)
Séropozitivní pacienti s revmatoidním faktorem (RF) a / nebo cyklický peptid citrullinátem (anti-CCP), kteří byli léčeni přípravkem MabThera v kombinaci s methotrexátem, vykazovali lepší odpověď než pacienti negativní na oba.
Výsledky účinnosti u pacientů léčených přípravkem MabThera byly analyzovány na základě stavu autoprotilátek před zahájením léčby.Ve 24. týdnu měli pacienti, kteří byli na počátku séropozitivní na RF a / nebo anti-CCP, významně vyšší k dosažení odpovědí ACR20 a 50 než séronegativní pacienti. (p = 0,0312 a p = 0,0096) (tabulka 13). Tyto výsledky byly replikovány ve 48. týdnu, kdy séropozitivita autoprotilátek významně zvýšila pravděpodobnost dosažení ACR70. Ve 48. týdnu mají séropozitivní pacienti 2–3krát vyšší pravděpodobnost dosažení odpovědi ACR než séronegativní pacienti. Séropozitivní měli také výrazně větší snížení DAS28 -ESR než séronegativní pacienti.
Tabulka 13 Souhrn účinnosti na základě stavu autoprotilátek na počátku.
Významné úrovně byly definovány jako * str
Dlouhodobá účinnost při opakovaných kurzech terapie
Léčba přípravkem MabThera v kombinaci s methotrexátem po několik cyklů vedla k dramatickému zlepšení klinických příznaků a symptomů revmatoidní artritidy, jak naznačují odpovědi ACR, DAS28-VES a EULAR, které byly evidentní ve všech studovaných populacích. Byly pozorovány. fyzické funkce, jak je indikováno skóre HAQ-DI a procentem pacientů, kteří dosáhli MCID pro HAQ-DI.
Výsledky z klinické laboratoře
V klinických studiích bylo celkem 392 z 3095 (12,7%) pacientů s revmatoidní artritidou pozitivně testováno na HACA po léčbě přípravkem MabThera. U většiny pacientů nebyl nástup HACA spojen s klinickým zhoršením nebo zvýšeným rizikem reakcí na následné infuze.Přítomnost HACA může být spojena se zhoršením infuzních nebo alergických reakcí po druhé infuzi následujících cyklů.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem MabThera u všech podskupin pediatrické populace s autoimunitní artritidou. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.
Klinické zkušenosti s granulomatózou s polyangiitidou (Wegenerova) a s mikroskopickou polyangiitidou Celkem bylo zařazeno 197 pacientů ve věku 15 let a starších s aktivní a těžkou polyangiitidou s polyangiitidou (75%) a mikroskopickou polyangiitidou (24%), kteří byli léčeni v multicentru, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivní srovnávací studie non-inferiority.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1 k podávání buď perorálního cyklofosfamidu denně (2 mg / kg / den) po dobu 3–6 měsíců, nebo přípravku MabThera (375 mg / m2) jednou týdně po dobu 4 týdnů. Všichni pacienti v cyklofosfamidové větvi dostávali během sledování udržovací terapii azathioprinem. Pacienti v obou ramenech dostávali 1 000 mg intravenózně bolus methylprednisolonu (nebo jiné ekvivalentní dávky glukokortikoidu) denně po dobu 1 až 3 dnů, poté následoval orální prednison (1 mg / kg / den, nepřesahující 80 mg / den). Redukce prednisonu byla dokončena do 6 měsíců od zahájení studijní léčby. Primárním měřítkem cílového parametru bylo dosažení úplné remise po 6 měsících, definované jako Aktivita Birminghamské vaskulitidy pro Wegenerovu granulomatózu (BVAS / WG) 0 a absenci terapie glukokortikoidy. Výchozí rozpětí non-inferiority pro rozdíl mezi léčbami bylo 20%. Studie prokázala noninferioritu MabThery vůči cyklofosfamidu pro úplnou remisi (CR) po 6 měsících (tabulka 14). Účinnost byla pozorována jak u nově diagnostikovaných pacientů, tak u pacientů s relabujícím onemocněním (tabulka 15).
Tabulka 14 Procento pacientů, kteří dosáhli úplné remise po 6 měsících (populace s úmyslem léčit *).
Tabulka 15 Kompletní remise po 6 měsících podle stavu onemocnění.
U pacientů s chybějícími údaji je použita atribuce v nejhorším případě.
Kompletní remise ve 12 a 18 měsících
Ve skupině s přípravkem MabThera dosáhlo 48% pacientů CR po 12 měsících a 39% pacientů dosáhlo CR po 18 měsících. U pacientů léčených cyklofosfamidem (následovaným azathioprinem k udržení úplné remise) dosáhlo 39% pacientů CR ve 12 měsících a 33% pacientů dosáhlo CR v 18 měsících. Od 12. do 18. měsíce bylo ve skupině s přípravkem MabThera pozorováno 8 relapsů ve srovnání se 4 ve skupině s cyklofosfamidem.
Přeléčení přípravkem MabThera
Na základě úsudku zkoušejícího dostalo 15 pacientů druhý cyklus léčby přípravkem MabThera k léčbě relapsu aktivity onemocnění, ke kterému došlo mezi 6 a 18 měsíci po prvním cyklu léčby přípravkem MabThera. Omezené údaje ze současné studie vylučují jakékoli závěry týkající se účinnosti následné kurzy MabThera u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou.
Kontinuální imunosupresivní terapie může být zvláště vhodná u pacientů s rizikem relapsu (např. S anamnézou předchozích relapsů a granulomatózy s polyangiitidou nebo u pacientů s rekonstitucí B-buněk navíc k PR3-ANCA během monitorování). Pokud bylo dosaženo remise s přípravkem MabThera, lze zvážit pokračování imunosupresivní terapie, aby se zabránilo relapsu. Účinnost a bezpečnost MabThery v udržovací terapii nebyla stanovena.
Laboratorní testy
Celkem 23/99 (23%) pacientů léčených přípravkem MabThera ve studii mělo pozitivní test na HACA do 18 měsíců. Žádný z 99 pacientů léčených přípravkem MabThera nebyl při screeningu HACA pozitivní. Klinický význam vývoje HACA u pacientů léčených přípravkem MabThera není jasný.
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Non-Hodgkinův lymfom
Na základě "populační farmakokinetické analýzy 298 pacientů NHL, kteří obdrželi" jednu nebo více infuzí MabThery v monoterapii nebo v kombinaci s terapií CHOP (použité dávky MabThery se pohybovaly v rozmezí 100 až 500 mg / m2), typické odhady populace pro nespecifická clearance (CL1), specifická clearance (CL2) s pravděpodobným příspěvkem B buněk nebo nádorové hmoty a distribuční objem centrálního kompartmentu (V1) byly 0,14 l / den, 0,59 l / den a 2,7 l. Medián odhadovaného terminálního poločasu eliminace MabThery byl 22 dní (rozmezí: 6,1-52 dnů). Počáteční počet CD19 pozitivních buněk a průměr měřitelných nádorových lézí částečně přispěly k variabilitě CL2 MabThery, jak vyplývá z údajů ze 161 pacienti, kteří užívali 375 mg / m2 jako intravenózní infuzi pro 4 týdenní dávky. Pacienti s vyšším počtem buněk CD19 pozitivních buněk nebo většími nádorovými lézemi měli vyšší CL2. Velká část interindividuální variability však zůstala u CL2 po korekci na CD19 -počet pozitivních buněk a průměr nádorové léze. V1 se lišilo podle povrchu těla (Plocha povrchu těla(BSA) a terapie CHOP. Tato variabilita ve V1 (27,1% a 19,0%) určená rozsahem BSA (1,53 až 2,32 m analýza naznačuje, že je nepravděpodobné, že by úprava dávky přípravku MabThera s jakoukoli z hodnocených kovariátů vedla k významnému snížení její farmakokinetické variability.
MabThera podávaná jako intravenózní infuze v dávce 375 mg / m2 v týdenních intervalech pro 4 dávky 203 pacientům NHL dosud neléčeným přípravkem MabThera vedla k průměrné Cmax po čtvrté infuzi 486 mcg / ml (rozmezí: 77,5 - 996, 6 mcg / ml). Rituximab byl detekovatelný v séru pacienta 3 - 6 měsíců po dokončení poslední léčby.
Po podání MabThery v dávce 375 mg / m2 jako i.v. v týdenních intervalech pro 8 dávek 37 pacientům NHL se průměrná C zvyšovala s každou další infuzí v rozmezí od průměru 243 mcg / ml (rozmezí: 16 - 582 mcg / ml) po první infuzi do 550 mcg / ml (rozmezí : 171 - 1177 mcg / ml) po osmé infuzi.
Farmakokinetický profil přípravku MabThera podávaného jako 6 infuzí 375 mg / m2 v kombinaci se 6 cykly chemoterapie CHOP byl podobný profilu pozorovanému u samotného přípravku MabThera.
Chronická lymfocytární leukémie
Přípravek MabThera byl podáván intravenózní infuzí s dávkou prvního cyklu 375 mg / m2 zvýšenou na 500 mg / m2 pro každý následující cyklus, po 5 dávkách, v kombinaci s fludarabinem a cyklofosfamidem u pacientů s CLL. Průměrná Cmax (N = 15) po páté infuzi 500 mg / m2 byla 408 mcg / ml (rozmezí 97-764 mcg / ml) a průměrný terminální poločas byl 32 dní (rozmezí 14-62 dnů).
Revmatoidní artritida
Po dvou intravenózních infuzích přípravku MabThera v dávce 1000 mg s odstupem dvou týdnů byl průměrný terminální poločas 20,8 dne (rozmezí 8,58 až 35,9 dnů), průměrná systémová clearance byla 0,23 l / den (rozmezí 0,091 až 0,67 l / den) a průměrný distribuční objem v ustáleném stavu byl 4,6 l (rozmezí 1,7 až 7,51 l). Populace stejných údajů poskytla podobné průměrné hodnoty pro systémovou clearance a poločas, 0,26 l / den a 20,4 dne, resp. Populační farmakokinetické analýzy odhalily, že BSA a pohlaví byly nejvýznamnějšími kovariantami k vysvětlení interindividuální variability ve farmakokinetických parametrech. Po úpravě na BSA měli muži vyšší distribuční objem a rychlejší clearance než ženy. Farmakokinetické rozdíly související se pohlavím nebyly považovány za klinicky relevantní a nebyla nutná úprava dávkování. U pacientů s renální nebo jaterní insuficiencí nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje.
Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po dvou intravenózních (i.v.) dávkách 500 mg a 1000 mg 1. a 15. den ve čtyřech studiích. Ve všech těchto studiích byla farmakokinetika rituximabu úměrná dávce v rámci studovaného omezeného rozmezí dávkování. Průměrná Cmax rituximabu v séru po první infuzi se pohybovala od 157 do 171 mcg / ml pro dávku 2 x 500 mg. Mezi 298 a 341 mcg / ml pro dávku 2 x 1000 mg. Po druhé infuzi byla průměrná hodnota Cmax mezi 183 a 198 mcg / ml pro dávku 2 ù 500 mg a mezi 355 a 404 mcg / ml pro 2 dávku byla 1000 mg. Průměrný poločas terminální eliminace byl mezi 15 a 16 dny u dávky 2 x 500 mg a mezi 17 a 21 dny u dávky 2 je 1 000 mg. Cmax byla mezi 16 a 19%, vyšší po druhé infuzi ve srovnání s první infuzí pro obě dávky.
Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po dvou i.v. 500 mg a 1000 mg po přepracování ve druhém cyklu. Průměrná sérová Cmax rituximabu po první infuzi se pohybovala od 170 do 175 mcg / ml pro dávku 2 x 500 mg a mezi 317 až 370 mcg / ml pro dávku 2 x 1000 mg. Po druhé infuzi byla průměrná hodnota Cmax 207 mcg / ml pro dávku 2 x 500 mg a mezi 377 a 386 mcg / ml pro dávku 2 x 1000 mg. Průměrný terminální eliminační poločas po druhé infuzi, po druhém cyklu, byl 19 dní pro dávku 2 x 500 mg a mezi 21 a 22 dny pro dávku 2 x 1 000 mg. Farmakokinetické parametry rituximabu byly srovnatelné ve dvou léčebných cyklech.
Farmakokinetické parametry v populaci subjektů s nedostatečnou odpovědí na protilátky TNF, které byly podrobeny stejnému dávkovacímu režimu (2 x 1 000 mg iv, s odstupem 2 týdnů), byly podobné s průměrnou maximální koncentrací v séru 369 mcg / ml a "poloviční život "průměrný terminál 19,2 dne.
Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou Na základě populačních farmakokinetických analýz údajů od 97 pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou, kteří dostávali 375 mg / m2 MabThery jednou týdně po dobu čtyř týdnů, byl průměrný konečný poločas eliminace odhadován na 23 dní (rozmezí 9 až 49 dní).Průměrná clearance a distribuční objem rituximabu byly 0,313 l / den (rozmezí 0,116 až 0,726 l / den) a 4,50 l (rozmezí 2,25 až 7,39 l). Farmakokinetické parametry rituximabu se u těchto pacientů jeví podobné jako u pacientů s revmatoidní artritidou.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Rituximab byl vysoce specifický pro antigen CD20 na buňkách B. Studie toxicity na opicích cynomolgus neodhalily žádné jiné účinky než očekávané farmakologické vyčerpání B buněk v tkáni periferní krve a lymfatických uzlin.
Studie evoluční toxicity byly provedeny na opicích cynomolgus s dávkami až 100 mg / kg (léčba ve dnech gestace 20-50) a ukázaly, že neexistuje žádný důkaz fetální toxicity způsobené rituximabem. V lymfoidních orgánech plodu na dávce závislých B buňkách však byla pozorována deplece farmakologie, která byla udržována až po porodu a byla spojena se snížením hladin IgG u postižených novorozených zvířat. Počty B buněk se u těchto zvířat během 6 měsíců od narození vrátily k normálu a nenarušovaly imunizační reakce.
Standardní testy ke zkoumání mutagenity nebyly provedeny, protože tyto testy nejsou pro tuto molekulu relevantní. Pro stanovení karcinogenního potenciálu rituximabu nebyly provedeny dlouhodobé studie na zvířatech.
Nebyly provedeny žádné specifické studie ke stanovení účinků rituximabu na plodnost. Obecně ve studiích toxicity na opicíchcynomolgus nebyly pozorovány žádné škodlivé účinky na reprodukční orgány mužů nebo žen.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Citrát sodný
Polysorbát 80
Chlorid sodný
Hydroxid sodný
Kyselina chlorovodíková
Voda na injekci
06.2 Neslučitelnost
Mezi přípravkem MabThera a polyvinylchloridovými nebo polyetylenovými vaky nebo infuzním zařízením nebyly pozorovány žádné inkompatibility.
06.3 Doba platnosti
30 měsíců
Roztok MabThery připravený pro infuzi je fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 24 hodin při teplotě mezi 2 ° C a 8 ° C a následně po dobu 12 hodin při pokojové teplotě.
Z mikrobiologického hlediska by měl být připravený infuzní roztok použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by neměly být překročeny. 24 hodin při teplotě mezi 2 ° C a 8 ° C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C). Uchovávejte obal ve vnějším obalu, aby byl chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Injekční lahvičky z čirého skla typu I s butylovou gumovou zátkou obsahující 100 mg rituximabu v 10 ml. Balení po 2 lahvičkách.
06.6 Návod k použití a zacházení
MabThera se dodává ve sterilních, nepyrogenních, jednorázových injekčních lahvičkách bez konzervačních látek.
Odsajte za sterilních podmínek požadované množství MabThery a zřeďte na vypočítanou koncentraci 1 až 4 mg / ml rituximabu do infuzního vaku obsahujícího sterilní, nepyrogenní injekční roztok chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%). ) nebo 5% D-glukózy ve vodě. Chcete -li roztok promíchat, vak pomalu otočte, aby nedošlo k pěnění. Je třeba dbát na zajištění sterility připravených roztoků. Jelikož léčivý přípravek neobsahuje antimikrobiální konzervanty ani bakteriostatická činidla, je třeba dodržovat aseptické postupy. Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány na přítomnost částic nebo změnu barvy.
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration Limited
6 Sokolí cesta
Shire Park
Zahradní město Welwyn
AL7 1TW
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/98/067/001
033315019
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. června 1998
Datum posledního prodloužení: 2. června 2008
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
11.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNITŘNÍ DOSIMETRII ZÁŘENÍ
12.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, DALŠÍ PODROBNÉ INSTRUKCE O PŘÍPADNÉ PŘÍPRAVĚ A KONTROLE KVALITY