DUOPLAVIN - PŘíBALOVá INFORMACE - LETáKY

Hlavní / letáky / 2021

Duoplavin - příbalová informace

Indikace Kontraindikace Opatření pro použití Interakce Varování Dávkování a způsob použití Předávkování Nežádoucí účinky Doba použitelnosti a skladování

Aktivní složky: Clopidogrel, kyselina acetylsalicylová

DuoPlavin 75 mg / 75 mg potahované tablety

Duoplavinové příbalové informace jsou k dispozici pro velikosti balení:

DuoPlavin 75 mg / 75 mg potahované tablety
DuoPlavin 75 mg / 100 mg potahované tablety

Proč se používá Duoplavin? K čemu to je?

DuoPlavin obsahuje klopidogrel a kyselinu acetylsalicylovou (ASA) a patří do skupiny léků nazývaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou mikroskopické prvky krve, které se při srážení krve shlukují. Tím, že brání tomuto shlukování v určitých typech krevních cév (nazývaných tepny), snižují protidestičková činidla možnost vzniku krevních sraženin (jev nazývaný aterotrombóza).

DuoPlavin užívají dospělí, aby zabránili tvorbě krevních sraženin ve ztvrdlých tepnách, které mohou způsobit aterotrombotické příhody (jako je mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt).

DuoPlavin vám byl předepsán namísto dvou samostatných léků, klopidogrelu a ASA, aby pomohl předcházet vzniku krevních sraženin, protože jste již dříve trpěl (a) závažným typem bolesti na hrudi známým jako „nestabilní angina pectoris“ nebo infarktem (infarkt myokardu). K léčbě tohoto stavu může lékař umístit stent do vaší zablokované nebo zúžené tepny, aby obnovil průtok krve.

Kontraindikace Kdy by Duoplavin neměl být používán

Neužívejte DuoPlavin

Jestliže jste alergický (á) na klopidogrel, kyselinu acetylsalicylovou (ASA) nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
Jestliže jste alergický (á) na jiné léky nazývané nesteroidní protizánětlivé léky, obvykle používané k léčbě bolestivých a / nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů.
Pokud máte zdravotní stav, který zahrnuje kombinaci astmatu, výtoku z nosu (rýma) a nosních polypů (typ růstu nosu).
Pokud máte aktivní krvácení, jako je „žaludeční vřed nebo krvácení v oblasti mozku.
Pokud máte závažné onemocnění jater.
Pokud máte závažné onemocnění ledvin.
Pokud jste v posledním trimestru těhotenství

Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím Duoplavinu

Pokud nastane některá z níže uvedených situací, sdělte to svému lékaři před užitím přípravku DuoPlavin:

pokud máte riziko krvácení, jako například:

zdravotní stav, který vás vystavuje riziku vnitřního krvácení (jako je „žaludeční vřed)
krevní porucha, která vás činí náchylnými k vnitřnímu krvácení (krvácení uvnitř jakékoli tkáně, orgánu nebo kloubu ve vašem těle)
nedávné vážné zranění
nedávná operace (včetně zubní chirurgie)
plánovaná operace (včetně zubní chirurgie) v příštích 7 dnech, pokud jste měli sraženinu v „mozkové tepně (ischemická cévní mozková příhoda), ke které došlo v posledních 7 dnech
jestliže máte onemocnění ledvin nebo jater
jestliže jste dříve trpěl astmatem nebo jste měl alergické reakce včetně reakce na jakýkoli lék používaný k léčbě vašeho onemocnění
pokud máte dnu,
jestliže máte stav známý jako nedostatek glukózo-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD), kvůli riziku určité formy anémie (nízký počet červených krvinek).

Během užívání přípravku DuoPlavin:

Musíte o tom informovat svého lékaře

v případě, že potřebujete operaci (včetně zubní chirurgie)
pokud trpíte bolestmi břicha nebo břicha nebo „krvácením do žaludku nebo střev“ (červená nebo černá stolice)
Pokud se u vás vyvine zdravotní stav známý jako trombotická trombocytopenická purpura nebo PTT, který zahrnuje horečku a podlitiny pod kůží, které vypadají jako červené špičky, s nebo bez nevysvětlitelné extrémní únavy, zmatenosti, zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka), musíte to okamžitě sdělit svému lékaři. ).
Pokud se porežete nebo zraníte, může zastavení krvácení trvat déle než obvykle. Je to dáno způsobem, jakým lék působí, protože brání tvorbě krevních sraženin. U drobných ran a poranění, jako je pořezání nebo holení, to obvykle není problém. Pokud vás však krvácení znepokojuje, měli byste okamžitě kontaktovat svého lékaře (viz bod „Možné nežádoucí účinky“).
Váš lékař může nařídit krevní testy.

Děti a dospívající

Použití přípravku DuoPlavin se nedoporučuje u dětí a mladistvých mladších 18 let Existuje možnost, že kyselina acetylsalicylová (ASA) a Reyeův syndrom souvisejí s užíváním léků obsahujících ASA dětmi nebo mladistvými s virovou infekcí. Reyeův syndrom je velmi vzácné onemocnění, které může být smrtelné.

Interakce Které léky nebo potraviny mohou ovlivnit účinek Duoplavinu

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.

Některé léky mohou ovlivňovat užívání DuoPlavinu nebo naopak.

Zvláště byste měl (a) informovat svého lékaře, pokud užíváte:

perorální antikoagulancia, léky používané ke snížení srážlivosti krve
ASA nebo jiný nesteroidní protizánětlivý lék, obvykle používaný k léčbě bolestivých a / nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů
heparin nebo jakýkoli jiný injekční lék používaný ke snížení srážlivosti krve
omeprazol, esomeprazol nebo cimetidin, léky používané k léčbě žaludečních obtíží methotrexát, lék k léčbě závažných onemocnění kloubů (revmatoidní artritida) nebo kožních onemocnění (psoriáza)
probenecid, benzbromaron nebo sulfinpyrazon, léky používané k léčbě dny
flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin nebo chloramfenikol, léky používané k boji proti bakteriálním a houbovým infekcím
karbamazepin nebo oxkarbazepin, léky k léčbě některých forem epilepsie
tiklopidin, jiná protidestičková činidla,
selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (zahrnující, ale bez omezení na něj, fluoxetin nebo fluvoxamin), léky běžně používané k léčbě deprese,
moklobemid, lék používaný k léčbě deprese.

Během užívání přípravku DuoPlavin byste měli ukončit jakoukoli jinou léčbu klopidogrelem.

Příležitostné užívání ASA (nepřesahující 1 000 mg za 24 hodin) by obecně nemělo způsobovat problémy, ale dlouhodobé užívání ASA za jiných okolností by mělo být projednáno s lékařem nebo lékárníkem.

Varování Je důležité vědět, že:

Těhotenství a kojení

Nepoužívejte tento přípravek během třetího trimestru těhotenství.

Je vhodnější nepoužívat tento lék během prvního a druhého trimestru těhotenství.

Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že jste těhotná, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi dříve, než začnete přípravek DuoPlavin užívat. Pokud otěhotníte během užívání přípravku DuoPlavin, okamžitě se poraďte se svým lékařem, protože se nedoporučuje užívat přípravek DuoPlavin během těhotenství.

Při používání tohoto léku byste neměla kojit.

Pokud kojíte nebo plánujete kojit, poraďte se před užitím tohoto léku se svým lékařem.

Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Je nepravděpodobné, že by DuoPlavin ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

DuoPlavin obsahuje laktózu

Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů (např. Laktózy), poraďte se před užitím tohoto léku se svým lékařem.

DuoPlavin obsahuje hydrogenovaný ricinový olej

To může způsobit žaludeční nevolnost a průjem.

Dávka, způsob a doba podání Jak používat Duoplavin: Dávkování

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jisti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka je jedna tableta DuoPlavinu denně, která se užívá perorálně se sklenicí vody s jídlem nebo bez jídla.

Lék musíte užívat každý den ve stejnou dobu.

Na základě vašeho stavu lékař určí délku léčby přípravkem DuoPlavin. Pokud jste prodělal (a) srdeční infarkt, měl by být tento lék předepisován po dobu nejméně 4 týdnů. V každém případě musí být přípravek DuoPlavin užíván tak dlouho, jak lékař považuje za nutné.

Předávkování Co dělat, pokud jste užili příliš mnoho přípravku Duoplavin

Jestliže jste užil více přípravku DuoPlavin, než jste měl

Pro zvýšené riziko krvácení kontaktujte svého lékaře nebo pohotovostní oddělení nejbližší nemocnice.

Jestliže jste zapomněl (a) užít DuoPlavin

Pokud zapomenete užít dávku, ale vzpomenete si do 12 hodin od obvyklého času, vezměte si hned jednu tabletu a další užijte v obvyklou dobu.

Pokud uplynulo více než 12 hodin, jednoduše užijte další dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradili zapomenutou tabletu.

U balení po 14, 28 a 84 tabletách můžete zkontrolovat den, kdy byla podána poslední tableta DuoPlavin, podle kalendáře vytištěného na blistru.

Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek DuoPlavin

Nepřerušujte léčbu, pokud vás o to lékař nepožádá. Před ukončením nebo opětovným zahájením léčby kontaktujte svého lékaře.

Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Duoplavin

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud:

horečka, známky infekce nebo silná slabost. Tyto účinky mohou být způsobeny vzácným poklesem některých krevních buněk
příznaky problémů s játry, jako je zežloutnutí kůže a / nebo očí (žloutenka), s krvácením nebo bez krvácení, které se objevuje pod kůží jako červené bodky, a / nebo zmatenost (viz bod „Upozornění a opatření“)
otok v ústech nebo kožní poruchy, jako je vyrážka, svědění, puchýře. Mohou to být příznaky alergické reakce

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným u přípravku DuoPlavin je krvácení. Krvácení se může projevit krvácením do žaludku nebo střev, podlitinami, podlitinami (neobvyklé krvácení nebo podlitiny pod kůží), krvácením z nosu, krví v moči. V několika případech bylo také hlášeno krvácení do oka, nitrolební. (Zejména u starších osob), v plicích a kloubech.

Pokud během užívání přípravku DuoPlavin zaznamenáte prodloužené krvácení

Pokud se porežete nebo zraníte, může zastavení krvácení trvat déle než obvykle. Je to dáno způsobem, jakým lék působí, protože brání tvorbě krevních sraženin. U drobných ran a poranění, jako je pořezání nebo holení, to obvykle není problém. Pokud jste však svým krvácením znepokojeni, měli byste okamžitě kontaktovat svého lékaře (viz bod 2 „Upozornění a opatření“).

Mezi další nežádoucí účinky patří:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

Průjem, bolest břicha, poruchy trávení a pálení žáhy.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):

Bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost, zácpa, nadbytečné plyny v žaludku nebo střevech, vyrážka, svědění, závratě, pocity brnění a necitlivost.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů):

Závrať

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 000 pacientů):

Žloutenka (zežloutnutí kůže a / nebo očí); pálení žáhy a / nebo jícnu (hrdlo), silná bolest břicha s bolestí zad nebo bez nich; horečka, dušnost někdy spojená s kašlem; generalizované alergické reakce (například; rozšířený pocit tepla s náhlou celkovou malátností až mdloby); otok v ústa; puchýře na kůži; alergie na kůži; pálení v ústech (stomatitida); pokles krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů; bolest svalů; změny chuti, zánět malých arteriálních cév.

Nežádoucí účinky s frekvencí neznámou (frekvenci nelze z dostupných údajů určit):

Perforovaný vřed, zvonění v uších, ztráta sluchu, náhlé život ohrožující alergické reakce, onemocnění ledvin, hypoglykémie, dna (stav charakterizovaný bolestí kloubů a otoky způsobenými krystaly kyseliny močové), zhoršení potravinových alergií a konkrétní forma anémie (nízký počet červených krvinek) (viz bod „Upozornění a opatření“).

Váš lékař také může identifikovat změny ve vašich testech krve nebo moči.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Expirace a retence

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 ° C.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete viditelných známek zhoršení stavu.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte.To pomůže chránit životní prostředí.

Co přípravek DuoPlavin obsahuje

Léčivými látkami jsou klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA). Jedna tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (jako hydrogensíranu) a 75 mg kyseliny acetylsalicylové. Dalšími složkami jsou:

jádro tablety: mannitol (E421), makrogol 6000, mikrokrystalická celulóza, nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, kukuřičný škrob, hydrogenovaný ricinový olej, (viz bod „DuoPlavin obsahuje hydrogenovaný ricinový olej“), kyselina stearová a koloidní bezvodý oxid křemičitý
potah tablety: monohydrát laktózy (viz bod „DuoPlavin obsahuje laktózu“), hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), triacetin (E1518), žlutý oxid železitý (E172)
leštidlo: karnaubský vosk

Jak DuoPlavin vypadá a obsah balení

Tablety DuoPlavin 75 mg / 75 mg jsou oválné, mírně bikonvexní, žluté, potahované, s vyraženým „C75“ na jedné straně a „A75“ na druhé straně. DuoPlavin je dodáván v krabičkách obsahujících:

14, 28, 30 a 84 tablet v hliníkových / hliníkových blistrech
30x1, 50x1, 90x1 a 100x1 tableta v jednodávkových perforovaných hliníkových / hliníkových blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.

Další informace o přípravku Duoplavin naleznete v záložce "Souhrn charakteristik". 01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 03.0 LÉKOVÁ FORMA 04.0 KLINICKÉ ÚDAJE 04.1 Terapeutické indikace 04.2 Dávkování a způsob podání 04.3 Kontraindikace 04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití 04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce04.6 a laktace Těhotenství0,4,7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje0,08 opatření pro skladování 06.5 Charakter vnitřního obalu a obsahu balení 06.6 Návod k použití a zacházení 07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 08 .0 ČÍSLO ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 09.0 DATUM DE PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10.0 DATUM REVIZE TEXTU 11.0 U RADIOPharmaceutik, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNITŘNÍ DOSIMETRII RADIACE 12.0 PRO RADIAČNÍ DROGY, DALŠÍ PODROBNOST INSTRUKCE

01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

TABLETY DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG potažené filmem

02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensíranu) a 75 mg kyseliny acetylsalicylové (ASA).

Pomocné látky se známými účinky:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 7 mg laktózy a 3,3 mg hydrogenovaného ricinového oleje.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

03.0 LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Žlutá, oválná, mírně bikonvexní, s vyrytým „C75“ na jedné straně a „A75“ na druhé straně.

04.0 KLINICKÉ INFORMACE

04.1 Terapeutické indikace

DuoPlavin je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů již léčených klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

DuoPlavin je léčivý přípravek složený z fixní kombinace dávek indikovaný k pokračování léčby:

• akutní koronární syndrom bez elevace ST segmentu (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu bez Q vln), včetně pacientů podstupujících zavedení stentu po perkutánní koronární intervenci

• akutní koronární syndrom s elevací segmentu ST u pacientů s farmakoterapií, kteří jsou kandidáty na trombolytickou terapii.

Další informace viz bod 5.1.

04.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší lidé

DuoPlavin se podává v jedné denní dávce 75 mg / 75 mg.

DuoPlavin se užívá po zahájení léčby klopidogrelem a ASA podávanými samostatně.

- U pacientů s akutním koronárním syndromem bez elevace ST segmentu (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu bez Q vln): optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Údaje z klinických studií podporují používání po dobu až 12 měsíců a maximální přínos byl pozorován po 3 měsících (viz bod 5.1) .Pokud je léčba přípravkem DuoPlavin ukončena, pacienti by mohli mít prospěch z pokračující jednotlivé léčby protidestičkovým přípravkem.

- U pacientů s akutním infarktem myokardu s elevací ST segmentu: Terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by trvat nejméně 4 týdny. Přínos kombinace klopidogrelu s ASA po dobu čtyř týdnů nebyl v tomto prostředí studován (viz bod 5.1) .Pokud je léčba přípravkem DuoPlavin ukončena, mohlo by pacientům prospět pokračování léčby jedinou protidestičkovou látkou.

Pokud vynecháte dávku:

• do 12 hodin od pravidelného naplánovaného času: pacienti by měli dávku užít okamžitě a další užít v pravidelném naplánovaném čase.

• po 12 hodinách: pacienti by měli užívat dávku v pravidelném naplánovaném čase a neměli by užívat dvě dávky současně.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku DuoPlavin u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. DuoPlavin se v této populaci nedoporučuje.

Selhání ledvin

DuoPlavin nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).

Terapeutické zkušenosti u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené (viz bod 4.4), proto je u těchto pacientů doporučena opatrnost při používání přípravku DuoPlavin.

Jaterní nedostatečnost

DuoPlavin nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Terapeutické zkušenosti u pacientů se středně těžkou jaterní dysfunkcí, kteří mohou mít hemoragickou diatézu, jsou omezené (viz bod 4.4) .U těchto pacientů se proto doporučuje opatrnost při používání přípravku DuoPlavin.

Způsob podání

K perorálnímu podání.

Může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

04.3 Kontraindikace

Vzhledem k přítomnosti obou složek v léčivém přípravku je přípravek DuoPlavin kontraindikován v případě:

• Přecitlivělost na léčivé látky nebo na některou z pomocných látek uvedených v bodě 6.1.

• Těžká jaterní insuficience.

• Probíhá patologické krvácení, jako např. v přítomnosti peptického vředu nebo krvácení

intrakraniální.

Kromě toho je vzhledem k přítomnosti ASA jeho použití také kontraindikováno v případě:

• Přecitlivělost na nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) a astmatický syndrom, rýma a nosní polypy. Pacienti s již existující mastocytózou, u nichž může použití kyseliny acetylsalicylové vyvolat závažné reakce z přecitlivělosti (včetně oběhového šoku se zrudnutím, hypotenzí, tachykardií a zvracením).

• Těžká renální insuficience (clearance kreatininu

• Třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6).

04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchy

Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by měl být zvážen kompletní krevní obraz a / nebo jiné vhodné testy, kdykoli se během léčby objeví klinické příznaky naznačující krvácení (viz bod 4.8) .Jako kombinace dvou destičkových protidestičkových látek by používat s opatrností u pacientů, kteří mohou být vystaveni riziku zvýšeného krvácení po traumatu, chirurgickém zákroku nebo jiných patologických stavech, a u pacientů léčených jinými NSAID včetně inhibitorů COX-2. heparin, inhibitory glykoproteinu IIb / IIIa, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI ) nebo trombolytika.Pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli jakýmkoli známkám krvácení, včetně okultního krvácení, zejména během prvních týdnů léčby a / nebo po invazivních srdečních výkonech nebo chirurgických zákrocích. Souběžné podávání DuoPlavinu a perorálních antikoagulancií se nedoporučuje, protože to může vést ke zvýšené intenzitě krvácení (viz bod 4.5).

Před jakoukoli operací a před užitím nového léku by pacienti měli svému lékaři a zubnímu lékaři sdělit, že jsou léčeni přípravkem DuoPlavin. Pokud má pacient podstoupit elektivní chirurgický zákrok, měla by být přezkoumána potřeba terapie dvěma protidestičkovými látkami a měla by být zvážena možnost použití pouze jednoho protidestičkového činidla. Pokud pacienti potřebují dočasně přerušit protidestičkovou léčbu, podávání přípravku DuoPlavin musí být přerušeno na 7 dní před operací.

DuoPlavin prodlužuje dobu krvácení a měl by být používán s opatrností u pacientů s lézemi náchylnými ke krvácení (zejména gastrointestinálním a nitroočním).

Pacienti by měli být také upozorněni, že používání přípravku DuoPlavin může prodloužit jakékoli krvácení a že by měli informovat svého lékaře v případě abnormálního krvácení (podle umístění nebo trvání).

Trombotická trombocytopenická purpura (PTT)

Po použití klopidogrelu, někdy po krátké expozici, byla velmi vzácně hlášena trombotická trombocytopenická purpura (TTP), která je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anémií spojenou s nebo s neurologickými problémy, renální dysfunkcí nebo horečkou.

TTP je potenciálně smrtelný stav, který vyžaduje okamžitou léčbu včetně plazmaferézy.

Získaná hemofilie

Po použití klopidogrelu byla hlášena získaná hemofilie. V případě izolovaného prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) s pokračujícím krvácením nebo bez něj by měla být zvážena získaná hemofilie. Pacienti s potvrzenou diagnózou získané hemofilie by měli být léčeni a léčeni lékařskými specialisty. Léčba klopidogrelem by měla být ukončena.

Nedávný přechodný ischemický záchvat nebo mrtvice

Kombinace ASA s klopidogrelem prokázala zvýšené závažné krvácení u pacientů s nedávným přechodným ischemickým záchvatem nebo cévní mozkovou příhodou, u kterých je vysoké riziko recidivy ischemických příhod.Tato kombinace by proto měla být podávána s opatrností mimo klinické situace, kde asociace prokázala výhody.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: Pokud je klopidogrel podáván v doporučené dávce pacientům s pomalým metabolizmem CYP2C19, tvorba aktivního metabolitu klopidogrelu je snížena a účinek na funkci krevních destiček je malý. K dispozici jsou testy k identifikaci genotypu pacienta CYP2C19.

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je částečně přeměňován na svůj aktivní metabolit prostřednictvím CYP2C19, očekává se, že použití léků, které inhibují aktivitu tohoto enzymu, povede ke snížení farmakologických hladin aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejistý. Jako preventivní opatření by se mělo zabránit současnému užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (seznam inhibitorů CYP2C19 viz bod 4.5; viz také bod 5.2).

Křížové reakce mezi thienopyridiny

Pacienti by měli být vyšetřeni na klinickou anamnézu přecitlivělosti na thienopyridiny (jako je klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), protože u thienopyridinů byla hlášena zkřížená reaktivita (viz bod 4.8). Thienopyridiny mohou způsobit středně závažné až závažné alergické reakce, jako je vyrážka, angioedém nebo hematologické zkřížené reakce, jako je trombocytopenie a neutropenie. U pacientů, u nichž se v minulosti vyskytla alergická a / nebo hematologická reakce na jeden thienopyridin, může být zvýšené riziko vzniku stejné nebo „jiné reakce“ na jiný thienopyridin. Doporučuje se sledování příznaků přecitlivělosti u pacientů se známou alergií na thienopyridiny.

Vzhledem k přítomnosti ASA se doporučuje opatrnost

• u pacientů s anamnézou astmatu nebo alergických poruch, kvůli zvýšenému riziku reakcí z přecitlivělosti

• u pacientů s dnou, protože nízké dávky ASA zvyšují koncentrace urátu

• u dětí a mladých lidí do 18 let, protože existuje možná souvislost mezi ASA a Reyeho syndromem. Reyeův syndrom je velmi vzácné onemocnění, které může být smrtelné.

• Tento léčivý přípravek by měl být podáván pod pečlivým lékařským dohledem pacientům s nedostatkem glukóza 6 -fosfát dehydrogenázy (G6PD), vzhledem k riziku hemolýzy (viz bod 4.8).

Gastrointestinální (GI) systém

DuoPlavin by měl být používán s opatrností u pacientů s anamnézou peptického vředu nebo gastroduodenálního krvácení nebo s mírnými poruchami horní části gastrointestinálního traktu, protože tyto mohou být způsobeny žaludečními vředy, které mohou vést k žaludečnímu krvácení. Byly hlášeny gastrointestinální (GI) vedlejší účinky včetně bolesti žaludku, pálení, nevolnosti, zvracení a gastrointestinálního krvácení. Drobné poruchy gastrointestinálního traktu, jako je dyspepsie, jsou časté a mohou se objevit kdykoli během léčby. Monitorujte známky gastrointestinální ulcerace a krvácení, a to i bez předchozích gastrointestinálních poruch Pacienti by měli být informováni o známkách a příznacích gastrointestinálních nežádoucích účinků a o tom, jaká opatření je třeba přijmout, pokud se vyskytnou (viz bod 4.8).

Pomocné látky

DuoPlavin obsahuje laktózu.Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem Lapp-laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento lék neměli užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může způsobit žaludeční nevolnost a průjem.

04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia

Souběžné podávání DuoPlavinu a perorálních antikoagulancií se nedoporučuje, protože to může vést ke zvýšené intenzitě krvácení (viz bod 4.4). Ačkoli, podávání klopidogrelu 75 mg / den nezměnilo farmakokinetiku S-warfarinu ani mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů dlouhodobě léčených warfarinem, současné podávání klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení v důsledku účinků nezávislá na hemostáze.

Inhibitory glykoproteinu IIb / IIIa

DuoPlavin by měl být používán s opatrností u pacientů užívajících současně inhibitory glykoproteinu IIb / IIIa (viz bod 4.4).

Heparin

V klinické studii prováděné na zdravých subjektech nebyla po podání klopidogrelu nutná žádná úprava dávky heparinu ani nebyl změněn účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu nemělo žádný účinek na inhibici agregace krevních destiček indukovanou klopidogrelem. Farmakodynamická interakce mezi DuoPlavinem a heparinem je možná, se zvýšeným rizikem krvácení, proto by mělo být současné užívání prováděno s opatrností (viz bod 4.4).

Trombolytika

Bezpečnost souběžného podávání klopidogrelu, fibrinu nebo nefibrinově specifických trombolytik a heparinů byla studována u pacientů s akutním infarktem myokardu. Výskyt klinicky významného krvácení byl podobný tomu, který byl pozorován při podávání trombolytických léků a heparinu společně s ASA (viz bod 4.8). Bezpečnost souběžného podávání DuoPlavinu a jiných trombolytických léků nebyla formálně stanovena a měla by být prováděna s opatrností ( viz bod 4.4).

NSAID

V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících vedlo současné podávání klopidogrelu a naproxenu ke zvýšenému skrytému gastrointestinálnímu krvácení. V důsledku toho se současné užívání NSAID včetně inhibitorů COX-2 nedoporučuje (viz bod 4.4).

Experimentální data naznačují, že ibuprofen může při souběžném podávání inhibovat účinek nízkých dávek aspirinu na agregaci krevních destiček. Omezení těchto údajů a nejistoty související s extrapolací dat ex vivo z klinické situace vyplývá, že z pravidelného užívání ibuprofenu nelze vyvodit žádné pevné závěry a že při příležitostném užívání ibuprofenu nejsou považovány za pravděpodobné žádné klinicky relevantní účinky (viz bod 5.1).

Metamizol

Metamizol může snížit účinek ASA na agregaci krevních destiček, pokud je užíván současně. Tato kombinace by proto měla být používána s opatrností u pacientů užívajících nízké dávky ASA pro kardioprotekci.

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)

Protože SSRI ovlivňují aktivaci krevních destiček a zvyšují riziko krvácení, mělo by být současné podávání SSRI s klopidogrelem prováděno opatrně.

Jiná souběžná léčba klopidogrelem

Protože je klopidogrel částečně přeměňován na svůj aktivní metabolit prostřednictvím CYP2C19, očekává se, že použití léčivých přípravků, které inhibují aktivitu tohoto enzymu, povede ke snížení farmakologických hladin aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je není jisté. Jako preventivní opatření by mělo být zabráněno současnému užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Mezi léky, které inhibují CYP2C19, patří omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy (PPI):

Podávání omeprazolu, jednorázová dávka 80 mg / den, a klopidogrelu souběžně a s odstupem 12 hodin, snížilo expozici aktivnímu metabolitu o 45% (nasycovací dávka) a o 40% (udržovací dávka). Snížení bylo spojeno s snížení inhibice agregace krevních destiček o 39% (nasycovací dávka) a 21% (udržovací dávka). podobná interakce. V klinických i observačních studiích byly hlášeny protichůdné údaje o klinických důsledcích této farmakokinetické (PK) / farmakodynamické (PD) interakce z hlediska závažných kardiovaskulárních příhod. Jako preventivní opatření by se mělo zabránit současnému užívání omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitům bylo pozorováno u pantoprazolu a lansoprazolu.

Plazmatické koncentrace aktivního metabolitu byly sníženy o 20% (nasycovací dávka) a 14% (udržovací dávka) během souběžné léčby pantoprazolem 80 mg jednou denně. To bylo spojeno se snížením průměrné inhibice agregace destiček o 15%, respektive o 11%. Tyto výsledky naznačují, že klopidogrel lze podávat s pantoprazolem.

Neexistuje žádný důkaz, že jiná léčiva snižující žaludeční kyselinu, jako jsou blokátory H2 (kromě cimetidinu, který je inhibitorem CYP2C19) nebo antacida, interferují s protidestičkovou aktivitou klopidogrelu.

Jiné léky

Bylo provedeno mnoho dalších klinických studií s klopidogrelem a dalšími souběžnými terapiemi za účelem zkoumání potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Při podávání klopidogrelu s atenololem nebo nifedipinem samotným nebo v kombinaci nebyly pozorovány žádné relevantní farmakodynamické interakce. Farmakodynamická aktivita klopidogrelu navíc nebyla významně ovlivněna souběžným podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu a teofylinu nebyla souběžným podáním s klopidogrelem ovlivněna. Antacida nemění absorpci klopidogrelu.

Údaje ze studie CAPRIE naznačují, že fenytoin a tolbutamid, které jsou metabolizovány CYP2C9, lze bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Jiné souběžné terapie s ASA

U ASA byly hlášeny interakce s následujícími léčivými přípravky:

Urikosurika (benzbromaron, probenecid, sulfinpyrazon)

Doporučuje se opatrnost, protože ASA může inhibovat účinek urikosurických léků prostřednictvím kompetitivní eliminace kyseliny močové.

Methotrexát

Vzhledem k přítomnosti ASA by měl být methotrexát používaný v dávkách vyšších než 20 mg / týden podáván s opatrností současně s DuoPlavinem, protože tento může inhibovat renální eliminaci methotrexátu, což může vést k toxicitě kostní dřeně.

Další interakce s ASA

Byly také hlášeny interakce mezi následujícími léky a vyššími (protizánětlivými) dávkami ASA: inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE), acetazolamid, antiepileptika (fenytoin a kyselina valproová), beta-blokátory, diuretika a hypoglykemika orální.

Jiné interakce s klopidogrelem a ASA

Do klinických studií s klopidogrelem + ASA v udržovacích dávkách 325 mg nebo nižších bylo zařazeno více než 30 000 pacientů, kteří dostávali různé souběžné léky včetně diuretik, beta blokátorů, ACE inhibitorů, blokátorů kalciových kanálů, látek snižujících cholesterol, koronárních vazodilatancií, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptika a antagonisté glykoproteinu IIb / IIIa bez důkazu klinicky významných negativních interakcí.

Kromě výše popsaných informací o interakcích se specifickými léčivými přípravky nebyly provedeny interakční studie s přípravkem DuoPlavin a některými léčivými přípravky běžně podávanými pacientům s aterotrombotickým onemocněním.

04.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o expozici přípravku DuoPlavin během těhotenství.DuoPlavin by neměl být používán během prvních dvou trimestrů těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu klopidogrelem / ASA.

Vzhledem k přítomnosti ASA je DuoPlavin kontraindikován během třetího trimestru těhotenství.

Clopidogrel:

Jelikož nejsou k dispozici žádné klinické údaje o expozici klopidogrelu během těhotenství, je vhodnější se preventivně vyhnout užívání diklopidogrelu během těhotenství.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, embryonální / fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

JAKO:

Nízké dávky (až 100 mg / den):

Klinické studie ukazují, že dávky až 100 mg / den omezené na porodnické použití vyžadující specializované sledování se zdají být bezpečné.

Dávky 100-500 mg / den:

Klinické zkušenosti s používáním dávek nad 100 mg / den a až do 500 mg / den nejsou dostatečné.

Proto níže uvedená doporučení pro dávky 500 mg / den a vyšší platí také pro toto rozmezí dávek.

Dávky 500 mg / den a vyšší:

Inhibice syntézy prostaglandinů může nepříznivě ovlivnit těhotenství a / nebo embryofetální vývoj.Údaje z epidemiologických studií naznačují, že po použití inhibitorů syntézy. Prostaglandinů v časném těhotenství existuje zvýšené riziko potratů, srdečních malformací a gastroschízy. srdeční malformace se zvyšuje z méně než 1% na přibližně 1,5%. Předpokládá se, že riziko se zvyšuje s dávkou a délkou léčby.

U zvířat bylo prokázáno, že podávání inhibitorů syntézy prostaglandinů způsobuje reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Do 24. týdne amenorey (5. měsíc těhotenství) by se kyselina acetylsalicylová neměla podávat, pokud to není nezbytně nutné.V případě podání kyseliny acetylsalicylové ženě, která se snaží otěhotnět, nebo do 24. týdne amenorey (5. měsíc těhotenství) ), dávka by měla být co nejnižší a doba léčby co nejkratší.

Od začátku šestého měsíce těhotenství mohou všechny inhibitory syntézy prostaglandinů vystavit plod:

• kardiopulmonální toxicita (s předčasným uzavřením arteriálního kanálu a plicní hypertenzí);

• renální dysfunkce, která se může vyvinout do selhání ledvin s oligo-hydroamniem;

matka a novorozenec na konci těhotenství:

• možné prodloužení doby krvácení, protidestičkový účinek, který může nastat i při velmi nízkých dávkách;

• inhibice kontrakcí dělohy s následným zpožděním nebo prodloužením porodu.

Těhotenství

Není známo, zda se klopidogrel vylučuje do lidského mléka. Studie na zvířatech ukázaly, že klopidogrel se vylučuje do mléka. Je známo, že ASA se v omezeném množství vylučuje do lidského mléka.

Během léčby přípravkem DuoPlavin by mělo být kojení přerušeno.

Plodnost

Nejsou známy žádné údaje o plodnosti přípravku DuoPlavin. Ve studiích na zvířatech nebyl prokázán vliv klopidogrelu na fertilitu. Není známo, zda dávka ASA v přípravku DuoPlavin mění plodnost.

04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

DuoPlavin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

04.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost klopidogrelu byla hodnocena u více než 42 000 pacientů, kteří se zúčastnili klinických studií, včetně více než 30 000 pacientů léčených klopidogrelem + ASA a více než 9 000 pacientů léčených po dobu 1 roku nebo déle. Klinicky relevantní nežádoucí účinky pozorované ve čtyřech hlavních studiích, studii CAPRIE (srovnávací studie mezi klopidogrelem a ASA) a studiích CURE, CLARITY a COMMIT (studie srovnávající klopidogrel v kombinaci s ASA vs ASA samotným) jsou diskutovány níže. Ve studii CAPRIE byl klopidogrel 75 mg / den celkově srovnatelný s ASA 325 mg / den bez ohledu na věk, pohlaví a rasu pacientů. Kromě zkušeností z klinických studií byly spontánně hlášeny další nežádoucí účinky.

Krvácení je nejčastěji hlášenou reakcí jak v klinických studiích, tak v postmarketingových zkušenostech, kde byly hlášeny hlavně během prvního měsíce léčby. Ve studii CAPRIE u pacientů léčených klopidogrelem i ASA byl „celkový výskyt jakéhokoli typu krvácení bylo 9,3%. Incidence závažných případů byla u klopidogrelu a ASA podobná.

Ve studii CURE nedošlo k nadměrnému velkému krvácení s klopidogrelem + ASA během 7 dnů po bypassu koronární arterie u pacientů, kteří přerušili léčbu více než 5 dní před operací. Dny před chirurgickým bypassem byla incidence 9,6% u klopidogrelu + ASA a 6,3% pouze pro ASA.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení krvácení ve skupině klopidogrel + ASA ve srovnání se skupinou samotnou ASA. Výskyt závažného krvácení byl napříč skupinami podobný. Toto zjištění bylo konzistentní napříč podskupinami pacientů definovanými podle výchozích charakteristik a podle typu fibrinolytické nebo heparinové terapie. Ve studii COMMIT byla celková míra ne cerebrálního nebo ne cerebrálního závažného krvácení mozkových krvácení bylo u obou skupin nízké a podobné.

Tabulka nežádoucích účinků

Níže uvedená tabulka uvádí klinicky relevantní nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích nebo spontánně hlášené u samotného klopidogrelu, samotného ASA nebo u klopidogrelu v kombinaci s ASA. Jejich frekvence je definována pomocí následujících konvencí: časté (≥ 1/100,

Klasifikace systémů a orgánů běžný Méně časté Vzácný Velmi vzácné, není známo Poruchy krve a lymfatického systému Trombocytopenie, leukopenie, eozinofilie Neutropenie, včetně těžké neutropenie Trombotická trombocytopenická purpura (PTT) (viz bod 4.4), selhání kostní dřeně, aplastická anémie, pancytopenie, bilineární cytopenie, agranulocytóza, závažná trombocytopenie, získaná hemofilie, granulocytopenie, anémie, hemolytická anémie u pacientů s nedostatkem glukóza -6 -fosfátdehydrogenázy (G6) G6 Hydrogenase) (viz bod 4.4) Poruchy imunitního systému Anafylaktický šok *, sérová nemoc, anafylaktoidní reakce, zkřížená reakce přecitlivělosti mezi thienopyridiny (jako je tiklopidin, prasugrel) (viz bod 4.4) **, exacerbace příznaků alergie na potravinovou alergii * Metabolické poruchy a poruchy příjmu potravy Hypoglykémie *, dna * (viz bod 4.4) Psychiatrické poruchy Halucinace, zmatenost Poruchy nervového systému Intrakraniální krvácení (byly hlášeny některé případy se smrtelnými následky, zejména u starších osob), bolest hlavy, parestézie, závratě Změny chuti Oční poruchy Intraokulární krvácení (spojivkové, oční, sítnicové) Poruchy ucha a labyrintu Závrať Ztráta sluchu * nebo tinnitus * Cévní patologie Hematom Těžké krvácení, krvácení z chirurgických ran, vaskulitida, hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Epistaxe Krvácení z respiračního traktu (hemoptýza, plicní krvácení), bronchospasmus, intersticiální pneumonie, eozinofilní pneumonie, nekardiogenní plicní edém v souvislosti s reakcí z přecitlivělosti v důsledku chronického používání kyseliny acetylsalicylové * Gastrointestinální poruchy Gastrointestinální krvácení, průjem, bolest břicha, dyspepsie Žaludeční a dvanáctníkový vřed, gastritida, zvracení, nevolnost, zácpa, plynatost Retroperitoneální krvácení Gastrointestinální a retroperitoneální krvácení s fatálním koncem, pankreatitida, poruchy horního gastrointestinálního traktu (ezofagitida, jícnový vřed, perforace, erozivní gastritida, erozivní duodenitida, gastroduodenální vřed / perforace) *, poruchy dolního gastrointestinálního traktu (vředy tenkého střeva a ileus] a tlustého střeva [tlustého střeva a konečníku], kolitida a střevní perforace) *, poruchy horního gastrointestinálního traktu *, jako je gastralgie (viz bod 4.4), tyto gastrointestinální reakce související s kyselinou acetylsalicylovou mohou, ale nemusí být spojeny s krvácením , a může se vyskytnout při jakékoli dávce kyseliny acetylsalicylové a u pacientů s alarmujícími příznaky nebo bez nich nebo s anamnézou závažných gastrointestinálních příhod *. Kolitida (včetně ulcerózní nebo lymfocytární kolitidy), stomatitida Poruchy jater a žlučových cest Akutní selhání jater, poškození jater hlavně hepatocelulární *, hepatitida, zvýšení jaterních enzymů *, abnormální testy jaterních funkcí, chronická hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Modřiny Vyrážka, svědění, krvácení z kůže (purpura) Bulózní dermatitida (toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém), angioedém, syndrom přecitlivělosti vyvolaný léky, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), erytematózní nebo exfoliativní vyrážka, kopřivka, ekzém, lichen planus, erytém fixovaný. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Muskuloskeletální krvácení (hemartróza), artritida, artralgie, myalgie Poruchy ledvin a močových cest Hematurie Renální selhání, akutní poškození ledvin (zejména u pacientů s již existujícím poškozením ledvin, srdečním selháním, nefritickým syndromem nebo souběžnou léčbou diuretiky) *, glomerulonefritida, zvýšená hladina kreatininu v krvi Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Krvácení v místě vpichu Horečka Diagnostické testy Prodloužená doba krvácení, snížený počet neutrofilů, snížený počet krevních destiček

* Informace uvedené v literatuře pro ASA s frekvencí "není známo".

** Informace týkající se clopipdogrelu s frekvencí "není známo".

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky, které se vyskytnou po registraci léčivého přípravku, je důležité. Umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou povinni hlásit podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků.

04.9 Předávkování

Clopidogrel

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým komplikacím. Pokud je pozorováno krvácení, je třeba zvážit vhodnou léčbu.

Na farmakologickou aktivitu klopidogrelu není známo žádné antidotum. Pokud je nutná rychlá korekce prodlouženého času krvácení, může transfuze krevních destiček účinky klopidogrelu zvrátit.

JAKO

Se středně těžkou intoxikací jsou spojeny následující příznaky: závratě, bolesti hlavy, tinnitus, zmatenost a gastrointestinální příznaky (nevolnost, zvracení a bolest žaludku).

V případě těžké intoxikace dochází k vážným poruchám acidobazické rovnováhy Počáteční hyperventilace způsobuje respirační alkalózu, respirační acidóza pak nastává v důsledku depresivního účinku na dýchací centrum. Metabolická acidóza je také způsobena přítomností salicylátů, protože děti a kojenci jsou často pozorováni pouze v pokročilém stádiu intoxikace, obvykle již dosáhli fáze acidózy.

Mohou se také objevit následující příznaky: hypertermie a pocení, což vede k dehydrataci, neklidu, záchvatům, halucinacím a hypoglykémii. Deprese nervového systému může vést ke kómatu, kardiovaskulárnímu kolapsu a zástavě dýchání. Smrtelná dávka kyseliny acetylsalicylové je 25-30 g. Koncentrace salicylátů v plazmě nad 300 mg / l (1,67 mmol / l) naznačují intoxikaci.

Předávkování kombinací fixní dávky klopidogrel / ASA může být spojeno se zvýšeným krvácením a následnými krvácivými komplikacemi v důsledku farmakologické aktivity klopidogrelu a ASA.

Při akutním a chronickém předávkování kyselinou acetylsalicylovou se může objevit nekardiogenní plicní edém (viz bod 4.8).

Pokud byla požita toxická dávka, je nutná hospitalizace. V případě středně těžké intoxikace se lze pokusit vyvolat zvracení; v případě selhání je indikován výplach žaludku. Poté se podá aktivní uhlí (adsorbent) a síran sodný (projímadlo). Je indikována alkalizace moči (250 mmol hydrogenuhličitanu sodného po dobu 3 hodin) s monitorováním pH moči. V případě těžké intoxikace je upřednostňována léčba hemodialýzou. Jiné příznaky intoxikace by měly být léčeny na základě symptomů.

05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

05.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, protidestičková léčiva kromě heparinu, ATC kód: B01AC30.

Mechanismus účinku

Clopidogrel je proléčivo, jeden z jeho metabolitů je inhibitor agregace krevních destiček.Klopidogrel musí být metabolizován enzymy CYP450 za vzniku aktivního metabolitu, který inhibuje agregaci krevních destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosindifosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12, a v důsledku toho inhibuje ADP zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb-IIIa, a tím je inhibována agregace krevních destiček. Vzhledem k nevratné vazbě jsou krevní destičky vystavené klopidogrelu ovlivněny po zbytek svého života (přibližně 7–10 dní) a k obnovení normální funkce krevních destiček dochází v průběhu závislém na obratu krevních destiček. Agregace krevních destiček indukovaná jinými agonisty než ADP je také inhibována blokováním amplifikace aktivace destiček v důsledku uvolněného ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je produkován aktivitou enzymů CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo podléhají inhibici jinými léky, nebudou mít všichni pacienti adekvátní inhibici krevních destiček.

Farmakodynamické vlastnosti

Opakované dávky 75 mg klopidogrelu denně vedly k výrazné inhibici agregace krevních destiček indukované ADP od prvního dne; inhibice se postupně zvyšovala, aby se stabilizovala mezi třetím a sedmým dnem. V tomto ustáleném stavu se průměrná úroveň inhibice pozorovaná při dávce 75 mg denně pohybovala od 40 do 60%. Agregace krevních destiček a doba krvácení se postupně vrátily na výchozí hodnoty obvykle do 5 dnů od ukončení léčby.

Kyselina acetylsalicylová inhibuje agregaci krevních destiček nevratnou blokádou prostaglandin cyklooxygenázy, a tím inhibuje syntézu tromboxanu A2, induktoru agregace krevních destiček a vazokonstrikce. Tento efekt přetrvává po celý životní cyklus krevních destiček.

Experimentální data naznačují, že ibuprofen může při souběžném podávání inhibovat účinek nízkých dávek aspirinu na agregaci krevních destiček. Studie zjistila, že když byla jednorázová dávka 400 mg ibuprofenu podána do 8 hodin před nebo 30 minut po aspirinu s okamžitým uvolňováním (81 mg), došlo ke snížení účinku ASA na tvorbu tromboxanu nebo agregaci krevních destiček. omezení těchto údajů a nejistoty týkající se extrapolace údajů ex vivo z klinické situace vyplývá, že z pravidelného užívání ibuprofenu nelze vyvodit žádné pevné závěry a že při příležitostném používání ibuprofenu nejsou považovány za pravděpodobné žádné účinky klinického významu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu + ASA byla hodnocena ve třech dvojitě zaslepených studiích zahrnujících více než 61 900 pacientů: studie CURE, CLARITY a COMMIT, porovnávající klopidogrel + ASA vs ASA samostatně, obě podávané v kombinaci. S jinými standardními terapiemi. studie byla provedena u 12 562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez elevace ST segmentu (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu bez Q vlny), u nichž došlo k nástupu jejich nejnovější epizody bolesti na hrudi nebo symptomů odpovídajících ischémii za posledních 24 hodin. U pacientů bylo požadováno, aby buď změny EKG odpovídaly nové ischémii, nebo zvýšení srdečních enzymů nebo troponinu I nebo T alespoň 2krát vyšší než horní hranice normálu. Pacienti byli randomizováni ke klopidogrelu (nasycovací dávka 300 mg následovaná 75 mg / den, N = 6 259) + ASA (75-325 mg jednou denně) nebo samotná ASA (N = 6 303) (75-325 mg jednou denně) a další standardní terapie. Pacienti byli léčeni až jeden rok. Ve studii CURE dostalo 823 pacientů (6,6%) souběžnou léčbu antagonisty receptoru GPIIb / IIIa. Heparin byl podáván více než 90% pacientů a relativní rychlost krvácení u klopidogrelu + ASA a ASA samotného nebyla souběžnou léčbou heparinem významně ovlivněna.

Počet pacientů s primárním cílovým parametrem [kardiovaskulární smrt, infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda] byl 582 (9,3%) ve skupině s klopidogrelem + ASA a 719 (11,4%) ve skupině léčené samotným ASA s 20 % snížení relativního rizika (RRR) (95% CI 10% až 28%; p = 0,00009) pro skupinu klopidogrel + ASA (17% snížení rizika relativně, pokud byli pacienti léčeni konzervativně, 29% při perkutánní transluminální koronární angioplastice (PTCA) se stentem nebo bez něj a 10% při podstupování bypassu koronární arterie (CABG). Bylo zabráněno vzniku nových příhod. kardiovaskulární (primární cílový parametr) se snížením relativního rizika o 22% (CI: 8,6 až 33,4), 32% (CI: 12,8 až 46,4), 4% (CI: -26, 9 až 26,7), 6% (CI: -33,5 až 34,3) a 14% (CI: -31,6 až 44,2), během studijních intervalů 0-1, 1-3, 3 -6, 6-9 a 9-12 měsíců, v uvedeném pořadí. Proto kromě 3 měsíců od během léčby nebyl pozorovaný přínos ve skupině klopidogrel + ASA dále zvýšen, zatímco riziko krvácení přetrvávalo (viz bod 4.4).

Použití klopidogrelu v CURE bylo spojeno se snížením potřeby trombolytické léčby (RRR = 43,3%; CI: 24,3%až 57,5%) a inhibitorů GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).

Počet pacientů s koprimárním cílovým parametrem (kardiovaskulární smrt, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischemie) byl 1 035 (16,5%) ve skupině klopidogrel + ASA a 1 187 (18,8%)) ve skupině léčené samotným ASA s snížení relativního rizika o 14% (95% CI 6% až 21%, p = 0,0005) ve skupině léčené klopidogrelem + ASA. Tento přínos byl určen především statisticky významným snížením výskytu infarktu myokardu [287 (4,6 %) ve skupině léčené klopidogrelem + ASA a 363 (5,8%) ve skupině léčené samotným ASA]. Nebyl pozorován žádný vliv na rychlost opětovné hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky získané v populacích s různými charakteristikami (např. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu bez Q vln, nízké nebo vysoké rizikové úrovně, cukrovka, potřeba revaskularizace, věk, pohlaví atd.) Byly shledány v souladu s výsledky "Primárního Zejména v post-hoc analýze 2 172 pacientů (17 % z celkové populace studie CURE), kteří podstoupili zavedení stentu (Stent-CURE), data ukázala významnou RRR 26,2 % ve prospěch klopidogrelu pro co-primární cílový parametr (kardiovaskulární smrt, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) a významnou RRR 23,9% pro druhý co-primární cílový parametr (kardiovaskulární smrt, infarkt myokardu, mrtvice nebo refrakterní ischemie). Dále bezpečnostní profil klopidogrelu u tato podskupina pacientů neodhalila žádné zvláštní problémy, proto výsledky získané touto podskupinou jsou v souladu s celkovými výsledky studie.

U pacientů s akutním IM elevace ST segmentu byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu hodnocena ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích, CLARITY a COMMIT.

Do studie CLARITY bylo zařazeno 3 491 pacientů, kteří se dostavili do 12 hodin od nástupu MI elevace ST segmentu a byli kandidáty na trombolytickou terapii. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovací dávka 300 mg, poté 75 mg / den), n = 1 752) + ASA nebo samotný ASA (n = 1739) (nasycovací dávka 150 až 325 mg, poté 75-162 mg / den), fibrinolytikum a v případě potřeby heparin. Pozorováno po dobu 30 dnů. Primárním cílovým parametrem byl výskyt jednoho z následujících příhod: okluze tepny související s infarktem, zjištěná při angiografii před výbojem, nebo úmrtí nebo recidiva MI před koronární angiografií. u pacientů, kteří nepodstoupili koronární angiografii, byla primárním cílovým parametrem úmrtí nebo recidiva MI do 8. dne Populace pacientů zahrnovala 19,7% žen a 29, 2% pacientů ve věku ≥ 65 let . Celkem 99,7% pacientů dostalo fibrinolytika (specifický fibrin: 68,7%, nespecifický fibrin: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% beta blokátory, 54,7% ACE inhibitory a 63% statiny. Incidence primárního cílového parametru byla 15,0% u pacientů ve skupině s klopidogrelem + ASA a 21,7% u pacientů ve skupině se samotnou ASA, s 6,7% absolutním snížením a 36% snížením rizika ve prospěch klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; parterie související s infarktem. přínos byl konzistentní ve všech předem specifikovaných podskupinách, včetně podskupin souvisejících s věkem. a pohlaví, umístění srdečního záchvatu a typu použitého fibrinolytika nebo heparinu.

Do studie COMMIT s faktoriálním designem 2x2 bylo zařazeno 45 852 pacientů, kteří do 24 hodin od nástupu podezřelých symptomů MI vykazovali podporu s abnormalitami EKG (např. Elevace segmentu ST, snížení segmentu ST nebo zablokování). Levá větev). Pacienti dostávali klopidogrel (75 mg / den, n = 22 961) v kombinaci s ASA (162 mg / den) nebo samotnou ASA (162 mg / den) (n = 22 891) po dobu 28 dnů nebo do propuštění z nemocnice. primárními cílovými parametry byla smrt z jakékoli příčiny a první výskyt reinfarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí. Populace zahrnovala 27,8% žen, 58,4% pacientů ve věku ≥ 60 let (26% ≥ 70 let) a 54,5% pacientů dostávalo fibrinolytika.

Clopidogrel + ASA významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7% (p = 0,029) a relativní riziko kombinace reinfarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9% (p = 0,002) s absolutním snížením o 0,5% respektive 0,9%. Tato výhoda byla konzistentní s věkem, pohlavím a používáním nebo jiným způsobem fibrinolytik a byla pozorována již prvních 24 hodin.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem DuoPlavin u všech podskupin pediatrické populace v léčbě koronární aterosklerózy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

05.2 Farmakokinetické vlastnosti

Clopidogrel:

Vstřebávání

Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg / den je klopidogrel rychle absorbován. Maximální průměrné plazmatické hladiny nezměněného klopidogrelu (přibližně 2,2-2,5 ng / ml po jednorázové perorální dávce 75 mg) se dosahují přibližně 45 minut po podání dávky. Absorpce je nejméně 50% na základě vylučování metabolitů klopidogrelu močí.

Rozdělení:

Ve vitrnebo klopidogrel a jeho hlavní (neaktivní) metabolit se reverzibilně vážou na proteiny lidské plazmy (98%, respektive 94%). Vazba není saturovatelná in vitro v širokém rozsahu koncentrací.

Biotransformace

Klopidogrel je metabolizován hlavně v játrech. In vitro A in vivoklopidogrel je metabolizován dvěma hlavními metabolickými cestami: jednou esterázou zprostředkovanou vedoucí k hydrolýze na jeho neaktivní derivát karboxylové kyseliny (85% cirkulujících metabolitů) a druhou zprostředkovanou více cytochromy P450. Clopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2- oxo -clopidogrel Následná transformace intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vede k tvorbě aktivního metabolitu, thiolového derivátu klopidogrelu. In vitro tato metabolická cesta je zprostředkována CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Byl izolován aktivní metabolit thiolu ve vitrnebo se rychle a nevratně váže na receptory krevních destiček, s následnou inhibicí agregace destiček.

Po podání jedné 300 mg nasycovací dávky klopidogrelu byla Cmax aktivního metabolitu dvakrát vyšší než po podání udržovací dávky 75 mg po dobu 4 dnů. Cmax je pozorována přibližně 30 až 60 minut po podání.

Odstranění

U lidí je po perorální dávce klopidogrelu značeného 14C přibližně 50% vyloučeno močí a přibližně 46% stolicí do 120 hodin po podání dávky. Po jednorázové dávce 75 mg má klopidogrel poločas přibližně 6 poločas eliminace hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu je 8 hodin po podání jedné i opakované dávky.

Farmakogenetika

CYP2C19 se podílí na tvorbě aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu a protidestičkové účinky, měřeno metodami agregace krevních destiček ex vivo, se liší podle genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19 * 1 je zodpovědná za plně funkční metabolismus, zatímco alely CYP2C19 * 2 a CYP2C19 * 3 odpovídají nefunkčnímu metabolismu. Alely CYP2C19 * 2 a CYP2C19 * 3 tvoří většinu poškozených alel u metabolizátorů kavkazského původu (85%) a Asiaté (99%). Jiné alely spojené s chybějícím nebo sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 a * 8. Špatný metabolizátor bude mít dvě nefunkční alely, jak je uvedeno výše. Publikované frekvence pro genotypy CYP2C19 patřící slabým metabolizátorům jsou přibližně 2% u bělochů, 4% u černochů a 14% u Číňanů. K dispozici jsou testy k identifikaci genotypu CYP2C19 pacienta.

Křížová studie 40 zdravých subjektů, 10 subjektů pro každou ze 4 skupin metabolizujících CYP2C19 (ultrarychlá, rozsáhlá, střední a pomalá) hodnotila farmakokinetickou a protidestičkovou odpověď pomocí 300 mg klopidogrelu, poté 75 mg / den a 600 mg a následně 150 mg / den po dobu 5 dnů (ustálený stav) pro každou skupinu. Mezi ultra rychlými, extenzivními a intermediárními metabolizátory nebyl žádný podstatný rozdíl v expozici aktivnímu metabolitu a průměrné inhibici agregace krevních destiček (PAH). U pomalých metabolizátorů se expozice aktivnímu metabolitu snížila o 63- 71% ve srovnání s extenzivními metabolizéry. Protidestičková odpověď po dávkovacím režimu 300 mg / 75 mg klopidogrelu byla snížena u pomalých metabolizátorů s průměrnou PAH (5 mcM ADP) o 24% (24 hodin) a 37% (5. den) ve srovnání s „PAH nalezenou u extenzivních metabolizátorů o 39% (24 hodin) a 58% (5. den) a ta, která byla u přechodných metabolizátorů pozorována u 37% (24 hodin) a 60% (5. den). Dávka 600 mg / 150 mg, expozice aktivnímu metabolitu byla vyšší než expozice nalezeno ve skupině klopidogrelu 300 mg / 75 mg. Kromě toho byla PAH 32% (24 hodin) a 61% (5. den), což je hodnota vyšší než hodnota pozorovaná u skupiny pomalých metabolizátorů léčených dávkovým režimem 300 mg / 75 mg a byl podobný jako u ostatních metabolizátorů CYP2C19 léčených dávkovým režimem 300 mg / 75 mg. Výsledky z klinických studií nestanovily vhodné dávkování pro tuto populaci pacientů.

V souladu s výše uvedenými výsledky metaanalýza zahrnující 6 studií s celkem 335 subjekty léčenými klopidogrelem v ustáleném stavu ukázala pokles expozice aktivnímu metabolitu o 28% u přechodných metabolizátorů a 72% u přechodných metabolizátorů. Špatní metabolizátoři zatímco inhibice agregace krevních destiček (5 μM ADP) byla snížena s rozdíly v PAH 5,9%, respektive 21,4% ve srovnání s extenzivními metabolizéry.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinické výsledky u pacientů léčených klopidogrelem nebyl hodnocen v prospektivních, randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích.Existuje však řada retrospektivních analýz k vyhodnocení tohoto účinku u pacientů léčených klopidogrelem, u nichž existují výsledky genotypu : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) a ACTIVE-A (n = 601) a řada publikovaných kohort studie.

Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve 3 kohortových studiích (Collet, Sibbing, Giusti) hlásila kombinovaná skupina pacientů s přechodnými i pomalými metabolizátory vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu. pro extenzivní metabolizátory.

Ve studii CHARISMA a v kohortové studii (Simon) byl zvýšený výskyt příhod pozorován pouze u pomalých metabolizátorů ve srovnání s extenzivními metabolizéry.

Ve studiích CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné z kohortových studií (Trenk) nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu příhod na základě stavu metabolizátoru.

Žádná z těchto analýz nebyla dostatečně dimenzována k detekci rozdílů ve výsledcích u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není u těchto zvláštních populací známa.

Selhání ledvin

Po opakovaných denních dávkách klopidogrelu 75 mg / den u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 až 15 ml / min) byla inhibice agregace krevních destiček vyvolaná ADP nižší (25%), než byla pozorována u zdravých subjektů. prodloužení doby krvácení bylo podobné jako u zdravých subjektů, kteří dostávali klopidogrel 75 mg / den. Klinická snášenlivost byla navíc u všech pacientů dobrá.

Jaterní nedostatečnost

Po opakovaných dávkách klopidogrelu 75 mg / den po dobu 10 dnů u pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla inhibice agregace krevních destiček vyvolaná ADP podobná té, která byla pozorována u zdravých subjektů.

Průměrné prodloužení doby krvácení bylo také mezi oběma skupinami podobné.

Závod

Prevalence alel CYP2C19 vedoucí ke snížené a střední metabolické aktivitě CYP2C19 se liší podle rasy / etnického původu (viz Farmakogenetika). Z literatury jsou u asijských populací k dispozici omezené údaje k vyhodnocení klinického dopadu genotypizace tohoto CYP na klinické události.

Kyselina acetylsalicylová (ASA):

Vstřebávání

Po absorpci se ASA obsažená v přípravku DuoPlavin hydrolyzuje na kyselinu salicylovou s vrcholem kyseliny salicylové v plazmě, ke kterému dochází během 1 hodiny po podání; tyto plazmatické hladiny ASA již nejsou detekovatelné 1,5-3 hodiny po podání.

Rozdělení:

Vazba ASA na plazmatické proteiny je nízká a jeho zdánlivý distribuční objem je nízký (10 l). Jeho metabolit, kyselina salicylová, se silně váže na plazmatické bílkoviny, ale jeho vazba je závislá na koncentraci (nelineární). Při nízkých koncentracích (albumin. Kyselina salicylová je široce distribuována ve všech tkáních a tekutinách těla. Organismu, včetně centrální nervový systém, lidské mléko a tkáně plodu.

Biotransformace a eliminace

ASA obsažená v DuoPlavinu se rychle hydrolyzuje v plazmě na kyselinu salicylovou, s poločasem 0,3-0,4 hodiny při dávkách ASA mezi 75 a 100 mg. Kyselina salicylová je konjugována hlavně v játrech za vzniku kyseliny salicylurové, fenolického glukuronidu, acylglukuronidu a dalších menších metabolitů. Kyselina salicylová obsažená v přípravku DuoPlavin má plazmatický poločas přibližně 2 hodiny. Metabolismus salicylátů je saturovatelný a celkový tělesná clearance klesá při vyšších sérových koncentracích v důsledku omezené schopnosti jater tvořit jak kyselinu salicylurovou, tak fenolický glukuronid. Po toxických dávkách (10–20 g) se plazmatický poločas může prodloužit o více než 20 hodin. Při vysokých dávkách ASA se eliminace kyseliny salicylové řídí kinetikou nulového řádu (tj. Rychlost eliminace je konstantní ve vztahu k plazmatické koncentraci) , se zjevným poločasem 6 hodin nebo více. Renální vylučování nezměněné účinné látky závisí na pH moči. Když se pH v moči zvýší nad 6,5, renální clearance volného salicylátu se zvýší o 80%. Po podání terapeutických dávek se přibližně 10% vyloučí močí jako salicylová kyselina, 75% jako kyselina salicylurová, 10% jako fenolový glukuronid a 5% jako acylglukuronid kyseliny salicylové. Na základě farmakokinetických a metabolických charakteristik obou sloučenin je nepravděpodobné, že by došlo ke klinicky relevantním farmakokinetickým interakcím.

05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Clopidogrel

V neklinických studiích na potkanech a paviánech byla nejčastěji pozorovaným účinkem změna jaterních parametrů, k čemuž došlo u dávek nejméně 25krát vyšších než odpovídající klinická dávka 75 mg / den podávaná lidem a byla důsledkem účinku na jaterní metabolické enzymy. V terapeutických dávkách nebyl u lidí pozorován žádný účinek klopidogrelu na jaterní metabolické enzymy.

U velmi vysokých dávek byla u potkanů a paviánů hlášena špatná žaludeční snášenlivost (gastritida, žaludeční eroze a / nebo zvracení).

Po podání klopidogrelu u myší po dobu 78 týdnů a u potkanů po dobu 104 týdnů nebyl pozorován žádný karcinogenní účinek až do dávky 77 mg / kg / den (což představuje nejméně 25násobek expozice vyskytující se při klinické dávce 75 mg / den u lidí). Clopidogrel testován v sérii studií genotoxicity v in vitro a v vivnebo nevykazoval žádnou genotoxickou aktivitu.

Clopidogrel nevykazoval žádný účinek na plodnost u samců a samic potkanů a nevykazoval žádné teratogenní účinky ani u potkanů, ani u králíků. Při podávání laktujícím potkanům způsobil klopidogrel mírné zpoždění ve vývoji mláďat. Specifické farmakokinetické studie provedené s označeným klopidogrelem ukázaly, že hlavní sloučenina a její metabolity se vylučují do mléka. V důsledku toho nelze vyloučit přímý (mírná toxicita) nebo nepřímý (špatná chutnost) účinek.

Kyselina acetylsalicylová

Studie jednorázové dávky ukázaly, že orální toxicita ASA je nízká. Studie toxicity po opakovaném podávání ukázaly, že dávky až 200 mg / kg / den jsou u potkanů dobře snášeny; pes se zdá být citlivější, pravděpodobně kvůli vysoké citlivosti špičáků na ulcerogenní účinky NSAID. Nebyly zdůrazněny žádné významné problémy týkající se genotoxicity nebo klastogenity ASA. Ačkoli formální studie karcinogenity s ASA nebyly provedeny, neprokázalo se, že by byl promotorem rakoviny.

Údaje o reprodukční toxicitě ukázaly, že ASA je teratogenní u několika laboratorních zvířat.

U zvířat bylo prokázáno, že podávání inhibitoru syntézy prostaglandinů zvyšuje před a po implantační ztrátu a embryofetální letalitu. Kromě toho byl zvýšený výskyt různých malformací, včetně kardiovaskulárních, také zjištěn u zvířat, kterým byl během organogenetického období podáván inhibitor syntézy prostaglandinů.