Účinné látky: Trastuzumab
Herceptin 600 mg injekční roztok v injekční lahvičce
Příbalové informace Herceptin jsou k dispozici pro velikosti balení:- Herceptin 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
- Herceptin 600 mg injekční roztok v injekční lahvičce
- Herceptin 600 mg injekční roztok prostřednictvím aplikačního zařízení
Proč se přípravek Herceptin používá? K čemu to je?
Herceptin obsahuje léčivou látku trastuzumab, což je monoklonální protilátka. Monoklonální protilátky se vážou na specifické proteiny nebo antigeny. Trastuzumab je navržen tak, aby se selektivně vázal na antigen nazývaný receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2). HER2 je ve velkém množství přítomen na povrchu některých rakovinných buněk a stimuluje jejich růst. Když se Herceptin naváže na HER2, zastaví růst těchto buněk a způsobí jejich smrt.
Váš lékař může předepsat přípravek Herceptin k léčbě rakoviny prsu (rakoviny prsu), pokud:
- Máte časný karcinom prsu s vysokou hladinou bílkoviny zvané HER2.
- Máte metastazující rakovinu prsu (rakovinu prsu, která se rozšířila daleko od primární rakoviny) s vysokými hladinami HER2. Herceptin mohl být předepsán v kombinaci s chemoterapeutickými léky paklitaxelem nebo docetaxelem jako první léčba metastatického karcinomu prsu, nebo mohl být předepsán samostatně, pokud se jiná léčba ukázala jako neúčinná. Používá se také v kombinaci s léky nazývanými inhibitory aromatázy k léčbě pacientů s vysokými hladinami HER2 a metastazujícího karcinomu prsu pozitivního na hormonální receptor (rakovina, která je citlivá na přítomnost ženských pohlavních hormonů).
Kontraindikace Kdy by Herceptin neměl být používán
Nepoužívejte Herceptin, pokud:
- jste alergický (á) na trastuzumab (léčivá látka v přípravku Herceptin), na myší bílkoviny nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
- máte závažné problémy s dýcháním v klidu kvůli rakovině nebo pokud potřebujete léčbu kyslíkem.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Herceptin
Váš lékař vás bude během terapie pečlivě sledovat.
Srdeční kontroly
Léčba Herceptinem podávaným samostatně nebo s taxanem může ovlivnit srdce, zvláště pokud jste nikdy nepoužívali „antracyklin (taxany a antracykliny jsou dva další typy léků používaných k léčbě rakoviny). Účinky mohou být závažné. Středně závažné až závažné způsobit smrt. Vaše srdeční funkce bude proto zkontrolována před, během (každé tři měsíce) a po (až dva až pět let) léčbě přípravkem Herceptin k pumpování krve), můžete mít častější kontroly funkce srdce (každých šest až osm týdnů), podstupujte léčbu srdečního selhání nebo musíte přestat užívat přípravek Herceptin.
Před užitím přípravku Herceptin se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud:
- měli srdeční selhání, onemocnění koronárních tepen, onemocnění srdečních chlopní (srdeční šelesty), vysoký krevní tlak, užívali nebo v současné době užíváte nějaké léky k léčbě vysokého krevního tlaku.
- užívali nebo v současné době užíváte lék nazývaný doxorubicin nebo epirubicin (léky používané k léčbě rakoviny). Tyto léky (nebo jakýkoli jiný antracyklin) mohou při užívání přípravku Herceptin poškodit srdeční sval a zvýšit riziko srdečních problémů.
- trpíte dušností, zvláště pokud právě užíváte taxan. Herceptin může způsobit potíže s dýcháním, zvláště při prvním podání. To může být vážnější, pokud již trpíte dušností. Velmi zřídka zemřeli pacienti s vážnými dýchacími obtížemi před léčbou, když dostali Herceptin.
- někdy absolvovali jinou léčbu rakoviny.
Pokud dostáváte léčbu Herceptinem v kombinaci s jakýmikoli dalšími léky používanými k léčbě rakoviny, jako je paklitaxel, docetaxel, inhibitor aromatázy, kapecitabin, 5-fluoruracil nebo cisplatina, měli byste si také přečíst příbalovou informaci těchto léků.
Děti a dospívající
Herceptin se nedoporučuje pod 18 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Herceptin
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Vyčištění Herceptinu z těla může trvat až 7 měsíců. Pokud tedy do 7 měsíců od ukončení léčby začnete užívat jakýkoli nový lék, měli byste svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře říci, že jste přípravek Herceptin užili.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství
- Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, řekněte to prosím svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře dříve, než začnete tento přípravek užívat.
- Během léčby přípravkem Herceptin a nejméně 7 měsíců po ukončení léčby musíte používat účinnou antikoncepci.
- Váš lékař s vámi prodiskutuje rizika a přínosy užívání přípravku Herceptin během těhotenství.Ve vzácných případech bylo u těhotných žen léčených přípravkem Herceptin pozorováno snížení množství (plodové) tekutiny obklopující vyvíjející se dítě v děloze. Tento stav by mohl poškodit dítě v děloze a byl spojen s neúplným zráním plic, které mělo za následek smrt plodu.
Čas krmení
Během užívání přípravku Herceptin a 7 měsíců po poslední dávce přípravku Herceptin nekojte, protože Herceptin může přecházet na dítě prostřednictvím mateřského mléka.Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není známo, zda Herceptin ovlivní vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud však pocítíte příznaky jako zimnice nebo horečka, neměli byste řídit ani obsluhovat stroje, dokud tyto příznaky nezmizí.
Dávkování a způsob použití Jak používat Herceptin: Dávkování
Před zahájením léčby určí lékař množství HER2 přítomné ve vašem nádoru. Herceptinem budou léčeni pouze pacienti s velkým množstvím HER2. Herceptin by měl podávat pouze lékař nebo zdravotní sestra.
Existují dva různé typy (formulace) přípravku Herceptin:
- jedna se podává infuzí do žíly (intravenózní infuze)
- druhý je podáván injekcí pod kůži (subkutánní injekce).
Je důležité zkontrolovat etiketu výrobku a ujistit se, že je podáván správný přípravek předepsaný lékařem Subkutánní fixní dávka přípravku Herceptin není určena k intravenóznímu podání a měla by být podávána pouze subkutánní injekcí.
Aby se předešlo chybám v medikaci, je důležité zkontrolovat etikety na lahvičkách a ujistit se, že připravovaný a podávaný lék je Herceptin (trastuzumab) a ne trastuzumab emtansin.
Doporučená fixní dávka je 600 mg. Herceptin se podává injekcí pod kůži (pod kůži) po dobu 2–5 minut každé tři týdny.
Místo vpichu je třeba střídat mezi levým a pravým stehnem. Nové injekce by měly být podány nejméně 2,5 cm od místa předchozího vpichu. Nepodávejte injekci do oblastí, kde je kůže červená, pohmožděná, citlivá nebo tvrdá.
Pokud během léčby přípravkem Herceptin užíváte jiné podkožní léky, měly by být injekčně podány na jiné místo.
Herceptin nesmí být mísen ani ředěn s jinými přípravky.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Herceptin
Předávkování přípravkem Herceptin nemá žádné známé účinky.
Jestliže jste přestal (a) používat přípravek Herceptin
Nepřestávejte používat tento lék, aniž byste si nejprve promluvili se svým lékařem. Vezměte si všechny dávky pravidelně každé tři týdny. To pomáhá léku fungovat co nejlépe.
Bude trvat až 7 měsíců, než se Herceptin z vašeho těla vymaže. Váš lékař se proto může rozhodnout pokračovat ve sledování funkce vašeho srdce i po ukončení léčby.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Herceptin
Podobně jako všechny léky, může mít i Herceptin nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a mohou vyžadovat hospitalizaci.
Během léčby přípravkem Herceptin se může objevit zimnice, horečka a další příznaky podobné chřipce. Tyto účinky jsou velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí). Mezi další příznaky patří: nevolnost, zvracení, bolest, zvýšené svalové napětí a třes, bolest hlavy, závratě, potíže s dýcháním, sípání, vysoký nebo nízký krevní tlak, poruchy srdečního rytmu (bušení srdce, rychlý nebo nepravidelný srdeční tep), otok obličeje nebo rtů, kožní vyrážky a pocit únavy. Některé z těchto příznaků mohou být závažné a někteří pacienti zemřeli (viz bod „Upozornění a opatření“).
Během podávání, šest hodin po zahájení prvního podávání a dvě hodiny po zahájení dalších podání, vás bude sledovat zdravotnický pracovník.
Problémy se srdcem se někdy mohou objevit během léčby a příležitostně po jejím ukončení a mohou být závažné. Zahrnují oslabení srdečního svalu, které může vést k srdečnímu selhání, zánětu (otok, zarudnutí, teplo a bolest) výstelky srdce a poruch srdečního rytmu. To může vést k příznakům, jako jsou:
- dušnost (i v noci),
- kašel,
- zadržování tekutin (otoky) v nohou nebo pažích,
- bušení srdce (rychlý nebo nepravidelný srdeční tep).
Váš lékař bude pravidelně sledovat vaše srdce během léčby a po léčbě, ale měli byste to okamžitě sdělit svému lékaři, pokud si všimnete některého z výše uvedených příznaků.
Pokud po ukončení léčby přípravkem Herceptin zaznamenáte některý z výše uvedených příznaků, měli byste navštívit svého lékaře a informovat ho o své předchozí léčbě přípravkem Herceptin.
Existují dva různé typy (formulace) přípravku Herceptin:
- jeden se podává infuzí do žíly po dobu 30 až 90 minut
- druhý se má podávat subkutánní injekcí po dobu 2-5 minut.
V klinické studii porovnávající tyto dvě formulace byly infekce a srdeční příhody vedoucí k hospitalizaci častější u subkutánní formulace. Kromě toho došlo k více lokálním reakcím v místě vpichu a zvýšení krevního tlaku. Ostatní vedlejší účinky se ukázaly být podobné.
Velmi časté nežádoucí účinky přípravku Herceptin (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):
- infekce
- průjem
- zácpa
- popáleniny na hrudi (dyspepsie)
- slabost
- vyrážka
- bolest na hrudi
- bolest břicha
- bolest kloubů
- nízký počet červených krvinek a bílých krvinek (které pomáhají v boji proti infekcím) někdy spojené s horečkou
- svalová bolest
- zánět spojivek
- nadměrné trhání
- krvácení z nosu
- rýma
- ztráta vlasů
- třes
- návaly horka
- závrať
- problémy s nehty
- ztráta váhy
- ztráta chuti k jídlu
- nespavost (nespavost)
- změněná chuť
- nízký počet krevních destiček
- necitlivost nebo brnění v prstech na rukou a nohou
- zarudnutí, otok nebo puchýře v ústech a / nebo v krku
- bolest, otok, zarudnutí nebo necitlivost rukou a / nebo nohou
Časté nežádoucí účinky přípravku Herceptin (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
- alergické reakce
- sucho v ústech a na kůži
- infekce hrdla
- suché oči
- infekce močového měchýře a kůže
- pocení
- Pásový opar
- únava a malátnost
- zánět dutin
- byl nervózní
- zánět slinivky břišní nebo jater
- Deprese
- poruchy ledvin
- změny v myšlení
- zvýšený svalový tonus nebo napětí (hypertonie)
- astma
- bolest v pažích a / nebo nohou
- plicní poruchy
- svědivá vyrážka
- bolest zad
- ospalost
- bolest krku
- pohmožděniny
- bolest kostí
- hemoroidy
- akné
- svědění
- křeče v nohou
Méně časté nežádoucí účinky přípravku Herceptin mohou postihnout až 1 ze 100 lidí:
- hluchota
- vyrážka s puchýřky
Vzácné nežádoucí účinky přípravku Herceptin: mohou postihnout až 1 z 1000 lidí:
- slabost
- žloutenka
- zánět / zjizvení plic
Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny při používání přípravku Herceptin: frekvenci nelze z dostupných údajů určit:
- abnormální nebo nedostatečné srážení krve
- anafylaktické reakce
- vysoké hladiny draslíku
- otok mozku
- otok nebo krvácení za očima
- otok srdeční membrány
- pomalý srdeční tep
- šokovat
- otok výstelky srdce
- pomalý srdeční tep
- abnormální srdeční rytmus
- dýchací obtíže
- respirační selhání
- akutní akumulace tekutiny v plicích
- akutní zúžení dýchacích cest
- abnormální snížení hladiny kyslíku v krvi
- potíže s dýcháním při ležení
- poškození jater / selhání jater
- otok obličeje, rtů a hrdla
- selhání ledvin
- abnormální snížení hladin tekutin kolem dítěte v děloze
- otok hrdla.
- selhání vývoje plic v děloze
- abnormální vývoj ledvin v děloze
Některé z vedlejších účinků, které se vyskytují, mohou být důsledkem rakoviny prsu. Pokud dostáváte přípravek Herceptin v kombinaci s chemoterapií, některé z těchto nežádoucích účinků mohou být také důsledkem chemoterapie.
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to prosím svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku lahvičky za „EXP“. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C).
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem.
Chraňte před mrazem.
Po otevření lahvičky by měl být roztok okamžitě použit.
Nepoužívejte tento přípravek, pokud si před podáním všimnete jakýchkoli částic nebo barevných změn.
Nevyhazujte žádné léky do odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co přípravek Herceptin obsahuje
- Léčivou látkou je trastuzumab. Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 600 mg.
- Dalšími složkami jsou rekombinantní lidská hyaluronidáza (rHuPH20), L-histidin, monohydrát L-histidin hydrochloridu, dihydrát α, a-trehalózy, L-methionin, polysorbát 20, voda na injekci.
Jak vypadá Herceptin a obsah balení
Herceptin je injekční roztok, který je dodáván ve skleněné lahvičce s butylovou gumovou zátkou obsahující 5 ml (600 mg) trastuzumabu. Roztok je čirý až opalizující, bezbarvý až nažloutlý.
Každé balení obsahuje jednu injekční lahvičku.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
HERCEPTIN 600 MG ROZTOK PRO INJEKCI V INJEKČNÍ LAHVIČCE
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje 600 mg trastuzumabu, humanizované monoklonální protilátky IgG1 produkované buněčnou kulturou savců (buňky vaječníků čínského křečka) v suspenzi, čištěné afinitní chromatografií a iontovou výměnou, se specifickými virovými postupy deaktivace a odstranění.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok
Čirý až opalizující, bezbarvý až nažloutlý roztok.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Rakovina prsu
Metastatický karcinom prsu
Herceptin je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu (MBC):
• jako monoterapie pro léčbu pacientů, kteří obdrželi alespoň dva režimy chemoterapie pro metastatické onemocnění. Dříve podávaná chemoterapie musela obsahovat alespoň jeden "antracyklin a jeden taxan, pokud pacient není pro takové léčby vhodný. Pacienti s pozitivním hormonálním receptorem také nemuseli reagovat na hormonální terapii, pokud pacient není pro takové léčby vhodný."
• v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostali chemoterapii pro své metastatické onemocnění a u nichž není léčba antracykliny indikována.
• v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostali chemoterapii pro své metastatické onemocnění.
• v kombinaci s inhibitorem aromatázy při léčbě pacientů po menopauze s MBC pozitivním na hormonální receptory, kteří nebyli dříve léčeni trastuzumabem.
Počáteční fáze rakoviny prsu
Herceptin je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu (EBC):
• po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (je -li k dispozici) (viz bod 5.1).
• po adjuvantní chemoterapii doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem.
• v kombinaci s adjuvantní chemoterapií s docetaxelem a karboplatinou.
• v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií, následovanou adjuvantní terapií Herceptinem, u lokálně pokročilého onemocnění (včetně zánětlivé formy) nebo u nádorů o průměru> 2 cm (viz body 4.4 a 5.1).
Herceptin by měl být používán pouze u pacientů s metastazujícím nebo časným stádiem rakoviny prsu, jejichž nádory vykazují nadměrnou expresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2, jak bylo stanoveno přesným a validovaným testem (viz body 4.4 a 5.1).
04.2 Dávkování a způsob podání
Měření exprese HER2 je povinné před zahájením terapie (viz body 4.4 a 5.1) Léčbu přípravkem Herceptin by měl zahájit pouze lékař se zkušenostmi s podáváním cytotoxické chemoterapie (viz bod 4.4) a měl by být podáván pouze zdravotnickým pracovníkem .
Je důležité zkontrolovat označení léčivého přípravku a ujistit se, že je pacientovi podáván správný přípravek (intravenózní nebo subkutánní fixní dávka) podle předpisu. Herceptin subkutánní přípravek není určen k intravenóznímu podání a měl by být podáván pouze subkutánní injekcí .
Ve studii MO22982 byl zkoumán přechod z léčby intravenózním přípravkem Herceptin na léčbu subkutánní formou Herceptin a naopak, podávanou každé tři týdny (3krát) (viz bod 4.8).
Aby se předešlo chybám v medikaci, je důležité zkontrolovat etikety na injekčních lahvičkách a ujistit se, že připravovaný a podávaný lék je Herceptin (trastuzumab) a ne Kadcyla (trastuzumab emtansin).
Dávkování
Doporučená dávka pro subkutánní přípravek Herceptin je 600 mg bez ohledu na hmotnost pacienta. Není nutné zvyšovat dávku. Tato dávka by měla být podávána subkutánně po dobu 2-5 minut každé tři týdny.
V klíčové studii (BO22227) byl podkožní přípravek Herceptin podáván v neoadjuvantním / adjuvantním režimu pacientům s časným karcinomem prsu. Předoperační režim chemoterapie sestával z docetaxelu (75 mg / m2) následovaného standardní dávkou FEC (5FU, epirubicin a cyklofosfamid).
Dávku kombinované chemoterapie viz bod 5.1.
Trvání léčby
Pacienti s MBC by měli být léčeni přípravkem Herceptin až do progrese onemocnění.Pacienti s EBC by měli být léčeni přípravkem Herceptin 1 rok nebo dokud nedojde k relapsu, podle toho, co nastane dříve. Prodloužení léčby v EBC na více než jeden rok se nedoporučuje (viz bod 5.1).
Snížení dávky
V klinických studiích nebylo provedeno žádné snížení dávky přípravku Herceptin. Pacienti mohou pokračovat v terapii v obdobích reverzibilní myelosuprese vyvolané chemoterapií, ale během tohoto období by měli být pečlivě sledováni kvůli komplikacím souvisejícím s neutropenií. Informace o tom, jak snížit nebo oddálit dávkování, najdete v souhrnu údajů o přípravku paclitaxelu, docetaxelu nebo inhibitoru aromatázy (SmPC).
Pokud se procento ejekční frakce levé komory (LVEF) sníží o ≥ 10 bodů oproti výchozím hodnotám A klesne pod 50%, dávkování by mělo být pozastaveno a hodnocení LVEF by mělo být opakováno přibližně o 3 týdny později. Pokud se LVEF nezlepší nebo dále klesá, nebo pokud se vyvine symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF), mělo by být vážně zváženo přerušení léčby přípravkem Herceptin, pokud přínos pro jednotlivce není považován za prospěšný. Pacient převáží rizika. Všichni tito pacienti budou muset být vyšetřeni kardiologem a sledováni v průběhu času.
Zmeškané dávky
Pokud pacient vynechal dávku subkutánního přípravku Herceptin, doporučuje se podat další dávku 600 mg (tj. Vynechanou dávku) co nejdříve. Interval mezi po sobě následujícími dávkami subkutánního přípravku Herceptin by neměl být kratší než tři týdny.
Zvláštní populace pacientů
Nebyly provedeny žádné specifické farmakokinetické studie u starších osob a subjektů s poruchou funkce ledvin nebo jater. V populační farmakokinetické analýze věk a porucha funkce ledvin neovlivnily dostupnost trastuzumabu.
Pediatrická populace
Neexistuje žádné označení pro specifické použití přípravku Herceptin v pediatrické populaci.
Způsob podání
Dávka 600 mg by měla být podávána pouze subkutánní injekcí po dobu 2-5 minut každé tři týdny. Místo vpichu je třeba střídat mezi levým a pravým stehnem. Nové injekce by měly být podány nejméně 2,5 cm od předchozího místa vpichu a nikdy do oblastí, kde je kůže červená, pohmožděná, citlivá nebo tvrdá. Během léčby subkutánní formou přípravku Herceptin by mělo být subkutánní podání jiných léků pravděpodobně injekcí do jiných míst. Pacienti by měli být šest hodin po první injekci a dvě hodiny po dalších injekcích sledováni, zda nevykazují jakékoli známky nebo příznaky reakcí souvisejících s podáním (viz body 4.4 a 4.8).
Pokyny k použití a zacházení se subkutánním přípravkem Herceptin viz bod 6.6.
04.3 Kontraindikace
• Přecitlivělost na trastuzumab, myší proteiny, hyaluronidázu nebo na kteroukoli další pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těžká dušnost v klidu v důsledku komplikací pokročilých maligních novotvarů nebo vyžadujících doplňkovou kyslíkovou terapii.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčiv, musí být obchodní název a číslo šarže podávaného přípravku jasně zaznamenány (nebo deklarovány) ve zdravotnické dokumentaci pacienta.
Test na HER2 musí být proveden ve specializované laboratoři, která může zaručit „adekvátní validaci analytických postupů (viz bod 5.1).
V současné době nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o opakované léčbě pacientů, kteří byli dříve vystaveni přípravku Herceptin k adjuvantní léčbě.
Srdeční dysfunkce
Obecná ohleduplnost
Pacienti léčení přípravkem Herceptin mají zvýšené riziko vzniku CHF) (třída II-IV podle New York Heart Association [NYHA]) nebo asymptomatická srdeční dysfunkce. Tyto příhody byly pozorovány u pacientů léčených samotným Herceptinem nebo v kombinované terapii paklitaxelem nebo docetaxelem, zejména po chemoterapii antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin), byly středně závažné až závažné a byly spojeny se smrtí (viz bod 4.8). Kromě toho je třeba při léčbě pacientů se zvýšeným srdečním rizikem, např. hypertenze, potvrzené onemocnění koronárních tepen, CHF, ejekční frakce levé komory (LVEF) stáří.
Všichni kandidáti na léčbu přípravkem Herceptin, ale zejména pacienti dříve vystavení léčbě antracyklinem a cyklofosfamidem, by měli podstoupit základní posouzení srdečního stavu, včetně anamnézy a fyzického vyšetření, elektrokardiogramu (EKG), echokardiogramu a / nebo skenování s akvizicí. Více bran (MUGA) nebo MRI. Monitorování může pomoci identifikovat pacienty, u kterých se rozvine srdeční dysfunkce. Vyhodnocení funkce srdce, provedené způsobem původním, by se mělo opakovat každé 3 měsíce během léčby a každých 6 měsíců po ukončení léčby až 24 měsíců po posledním podání přípravku Herceptin. Před rozhodnutím o léčbě. „Pečlivý prospěch- posouzení rizika by mělo být provedeno s Herceptinem. “
Na základě populační farmakokinetické analýzy všech dostupných údajů (viz bod 5.2) může trastuzumab zůstat v oběhu až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herceptin. U pacientů užívajících antracykliny po ukončení léčby přípravkem Herceptin může být zvýšené riziko srdeční dysfunkce. Pokud je to možné, lékaři by se měli vyhýbat léčbě antracykliny po dobu až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herceptin.Pokud jsou použity antracykliny, měla by být pacientova srdeční funkce pečlivě sledována.
U pacientů, kteří mají po počátečním screeningu kardiovaskulární problémy, je třeba zvážit formální srdeční vyšetření. U všech pacientů (např. Každých 12 týdnů) je třeba během léčby sledovat srdeční funkce. Monitorování může pomoci při identifikaci pacientů, u nichž se rozvine srdeční dysfunkce.U pacientů, u kterých se rozvine asymptomatická srdeční dysfunkce, může těžit z častějšího sledování (např. Každých 6-8 týdnů) .U pacientů, u nichž dochází k pokračujícímu poklesu funkce levé komory, ale zůstávají bez příznaků, lékař by měl zvážit ukončení léčby, pokud Herceptin nepřinesl žádný klinický přínos.
Bezpečnost pokračování nebo opětovného zahájení léčby přípravkem Herceptin u pacientů se srdeční dysfunkcí nebyla v prospektivních studiích zkoumána. Pokud se LVEF sníží o ≥ 10 bodů oproti výchozím hodnotám a klesne pod 50%, je třeba podávání přerušit a vyšetření LVEF opakovat přibližně po 3 týdnech. Pokud LVEF ano pokud nedojde ke zlepšení nebo k dalšímu poklesu, nebo se vyvine symptomatický CHF, mělo by být vážně zváženo přerušení léčby přípravkem Herceptin, pokud přínos pro jednotlivého pacienta nepřeváží rizika. Všichni tito pacienti budou muset být posouzeni kardiologem a v průběhu času sledováni.
Pokud během léčby přípravkem Herceptin dojde k „symptomatickému srdečnímu selhání“, mělo by být léčeno standardní medikamentózní terapií CHF. Většina pacientů, u nichž se v pivotních studiích vyvinul CHF nebo asymptomatická srdeční dysfunkce, se zlepšila standardní léčbou CHF na základě inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátoru receptoru pro angiotensin (ARB) a beta-blokátoru Většina pacientů se srdečními příznaky a známkami klinického přínos spojený s léčbou Herceptinem pokračující terapie bez dalších srdečních klinických příhod.
Metastatický karcinom prsu
Herceptin by neměl být podáván současně s antracykliny v kontextu MBC.
Pacienti s MBC, kteří dříve dostávali antracykliny, jsou také při léčbě přípravkem Herceptin ohroženi srdeční dysfunkcí, i když toto riziko je nižší než při souběžném používání přípravku Herceptin a antracyklinů.
Počáteční fáze rakoviny prsu
U pacientů s EBC by mělo být kardiologické vyšetření provedené způsobem úvodním opakováno každé 3 měsíce během léčby a každých 6 měsíců po ukončení léčby, až 24 měsíců po posledním podání Herceptinu. U pacientů léčených chemoterapií na bázi antracyklinů se doporučuje další sledování, které by mělo probíhat každoročně po dobu až 5 let po posledním podání přípravku Herceptin nebo déle, pokud je pozorován pokračující pokles LVEF.
Pacienti s anamnézou infarktu myokardu (MI), anginy pectoris vyžadující lékařské ošetření, předchozí nebo aktuální CHF (NYHA třída II - IV), kardiomyopatie LVEF, srdeční arytmie vyžadující lékařské ošetření, klinicky relevantní valvulární srdeční choroba, nízká hypertenze kontrolovaná (hypertenze kontrolovaná) vhodnou standardní lékařskou léčbou) a perikardiální výpotek s hemodynamickým účinkem byly vyloučeny z pivotních studií adjuvantní a neoadjuvantní léčby EBC přípravkem Herceptin, proto nelze léčbu u těchto pacientů doporučit.
Adjuvantní léčba
V rámci adjuvantní léčby by přípravek Herceptin neměl být podáván současně s antracykliny.
Zvýšený výskyt symptomatických a asymptomatických srdečních příhod byl pozorován u pacientů s EBC, když byl Herceptin (intravenózní přípravek) podáván po chemoterapii na bázi antracyklinů ve srovnání s režimem s docetaxelem a neantracyklinovou karboplatinou a byl výraznější, když byl Herceptin (intravenózní přípravek) byl podáván souběžně s taxany ve srovnání s tím, když byl podáván postupně s taxany. Bez ohledu na použitý režim se většina symptomatických srdečních příhod objevila během prvních 18 měsíců. V jedné ze 3 klíčových studií provedených následovat medián 5,5 roku (BCIRG006) bylo pozorováno trvalé zvýšení kumulativní četnosti symptomatických srdečních příhod nebo LVEF (až 2,37%) u pacientů, kteří po léčbě antracyklinem dostávali přípravek Herceptin současně s taxanem, ve srovnání s přibližně 1% ve dvou srovnávacích ramenech ( antracyklin plus cyklofosfamid následovaný taxanem a taxanem, karboplatinou a Herceptinem).
Čtyři velké studie provedené v adjuvantním prostředí identifikovaly rizikové faktory pro srdeční příhodu, včetně: vyššího věku (> 50 let), nízkého LVEF (antihypertenziva. U pacientů léčených Herceptinem po dokončení adjuvantní chemoterapie bylo riziko dysfunkce spojeno s vyšším kumulativní dávka antracyklinů podaných před zahájením léčby přípravkem Herceptin a index tělesné hmotnosti (BMI)> 25 kg / m2.
Neoadjuvantně-adjuvantní léčba
U pacientů s kandidáty EBC na neoadjuvantní-adjuvantní léčbu by měl být Herceptin podáván současně s antracykliny pouze u pacientů dosud neléčených chemoterapií a pouze s nízkými dávkami antracyklinových režimů, tj. Maximální kumulativní dávky doxorubicinu 180 mg / m2 nebo epirubicinu 360 mg / m2.
Pokud byli pacienti v neoadjuvantním prostředí souběžně léčeni úplným cyklem nízkých dávek antracyklinů a přípravku Herceptin, neměla by být po operaci podána žádná další cytotoxická chemoterapie. V jiných situacích musí být o potřebě další cytotoxické chemoterapie rozhodnuto podle individuálních faktorů.
Dosud jsou zkušenosti se souběžným podáváním trastuzumabu a režimů s nízkou dávkou antracyklinů omezeny na dvě klinické studie (MO16432 a BO22227).
V klíčové studii MO16432 byl Herceptin podáván souběžně se třemi cykly neoadjuvantní chemoterapie obsahující doxorubicin (kumulativní dávka doxorubicinu 180 mg / m2).
Incidence symptomatické srdeční dysfunkce byla 1,7% v rameni s obsahem Herceptinu.
V klíčové studii BO22227 byl Herceptin podáván souběžně s neoadjuvantní chemoterapií obsahující čtyři cykly epirubicinu (kumulativní dávka 300 mg / m2); při mediánu sledování 40 měsíců byla incidence městnavého srdečního selhání 0,0% v intravenózním rameni Herceptin a 0,7% v subkutánním rameni Herceptin.
U pacientů s nízkou tělesnou hmotností (
Klinické zkušenosti u pacientů starších 65 let jsou omezené.
Reakce související s podáním
U subkutánního přípravku Herceptin byly pozorovány reakce související s podáním (ARR). Ke snížení rizika ARR lze použít premedikaci.
Ačkoli v klinických studiích se subkutánním přípravkem Herceptin nebyly hlášeny žádné závažné ARR, jako je dušnost, hypotenze, sípání, bronchospasmus, tachykardie, snížená saturace kyslíkem a respirační tíseň, je třeba postupovat opatrně, protože tyto reakce se vyskytly u intravenózního přípravku. pro ARR šest hodin po první injekci a dvě hodiny po dalších injekcích.Tyto reakce lze léčit analgetiky / antipyretiky, jako je meperidin nebo paracetamol, nebo antihistaminiky, jako je difenhydramin. Závažné reakce na intravenózní podání Herceptinu byly úspěšně léčeny s podpůrnou terapií, jako je kyslík, beta agonisté a kortikosteroidy.Ve vzácných případech byly tyto reakce spojeny s klinickým průběhem, který kulminoval fatálně. Pacienti, u kterých se v klidu projeví dušnost v důsledku komplikací pokročilých malignit a komorbidit, mohou mít vyšší riziko vzniku fatální ARR. Tito pacienti by proto neměli být léčeni přípravkem Herceptin (viz bod 4.3).
Plicní příhody
U subkutánních přípravků Herceptin se doporučuje opatrnost, protože při použití intravenózního přípravku po uvedení na trh byly hlášeny závažné plicní příhody (viz bod 4.8). Tyto příhody byly příležitostně smrtelné a mohou se objevit jako součást reakce související s infuzí nebo s pozdním nástupem. Byly také hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění včetně plicních infiltrátů, syndromu akutní respirační tísně, zápalu plic, zánětu plic, pleurálního výpotku, respirační tísně, akutního plicního edému a respiračního selhání. Mezi rizikové faktory spojené s intersticiálním plicním onemocněním patří předchozí nebo souběžná terapie s jinými protinádorovými léčbami, jako jsou taxany, gemcitabin, vinorelbin a radioterapie, u nichž je tato asociace již známá. Pacienti, u kterých se v klidu projeví dušnost v důsledku komplikací pokročilých malignit a komorbidit, mohou mít vyšší riziko vzniku plicních příhod. Tito pacienti by proto neměli být léčeni přípravkem Herceptin (viz bod 4.3). Při přítomnosti zánětu plic je třeba dbát opatrnosti, zejména u pacientů souběžně léčených taxany.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí. Během klinických studií nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce mezi přípravkem Herceptin a současně podávanými léčivými přípravky.
Účinek trastuzumabu na farmakokinetiku jiných cytostatik
Farmakokinetické údaje ze studií BO15935 a M77004 provedených u žen s HER2 pozitivním MBC naznačovaly, že expozice paclitaxelu a doxorubicinu (a jejich hlavním metabolitům 6-α-hydroxypaclitaxel, POH a doxorubicinol, DOL) nebyla v přítomnosti trastuzumabu (8 mg / kg) změněna nebo 4 mg / kg i.v. nasycovací dávka následovaná 6 mg / kg každé 3 týdny nebo 2 mg / kg týdně i.v.)
Trastuzumab však může zvýšit celkovou expozici metabolitu doxorubicinu (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinon, D7D). Bioaktivita D7D a klinický dopad zvýšení tohoto metabolitu nebyly jasné.
Data ze studie JP16003, jednoramenné studie Herceptinu (4 mg / kg i.v. a 2 mg / kg i.v. týdenní nasycovací dávka) a docetaxelu (60 mg / m2 i.v.) provedené u japonských žen s HER2 pozitivním MBC naznačovaly, že současné podávání Herceptin neměl žádný vliv na farmakokinetiku jednorázové dávky docetaxelu. Studie JP19959 byla podskupinou studie BO18255 (ToGA), která byla provedena u japonských pacientů obou pohlaví s pokročilým karcinomem žaludku, aby se vyhodnotila farmakokinetika kapecitabinu a cisplatiny používané s Herceptinem nebo bez něj. Výsledky této dílčí studie naznačily, že expozice bioaktivním metabolitům (např. 5-FU) kapecitabinu nebyla ovlivněna souběžným užíváním cisplatiny ani souběžným používáním cisplatiny a Herceptinu, kapecitabin však vykazoval vyšší koncentrace a delší polovinu. -život v kombinaci s Herceptinem. Údaje také naznačily, že farmakokinetika cisplatiny nebyla změněna souběžným užíváním kapecitabinu ani souběžným užíváním kapecitabinu a přípravku Herceptin.
Farmakokinetické údaje ze studie H4613g / GO01305 u pacientek s HER2 pozitivním metastazujícím nebo lokálně pokročilým inapetovatelným karcinomem prsu naznačovaly, že trastuzumab neovlivňuje farmakokinetiku karboplatiny.
Účinek cytostatik na farmakokinetiku trastuzumabu
Porovnáním simulovaných sérových koncentrací trastuzumabu po podání Herceptininu v monoterapii (4 mg / kg / 2 mg / kg týdenní nasycovací dávka IV) a sérových koncentrací pozorovaných u japonských žen s HER2 pozitivním MBC (studie JP16003) nebyl zjištěn žádný důkaz účinek na trastuzumab PK vyplývající ze souběžného podávání docetaxelu.
Srovnání výsledků PK ze dvou studií fáze II (BO15935 a M77004) a jedné studie fáze III (H0648g), ve které byli pacienti souběžně léčeni přípravkem Herceptin a paklitaxel, a dvou studií fáze II, ve kterých byl Herceptin podáván jako monoterapie (W016229 a MO16982), u žen s HER2 pozitivním MBC naznačuje, že jednotlivé a průměrné minimální sérové koncentrace intrastudia a interstudy trastuzumabu byly různé, ale nebyl jasný účinek souběžného podávání paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabem. Porovnání farmakokinetických dat trastuzumabu ze studie M77004, ve které ženy s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu dostaly souběžnou léčbu přípravkem Herceptin, paklitaxel a doxorubicin, a farmakokinetické údaje trastuzumabu ve studiích, ve kterých byl Herceptin podáván v monoterapii (H0649g) nebo v kombinaci s antracyklinem plus cyklofosfamid nebo paklitaxel (studie H0648g), naznačují, že doxorubicin a paklitaxel nemají žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu.
Farmakokinetické údaje ze studie H4613g / GO01305 naznačují, že karboplatina nemá žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu.
Zdá se, že současné podávání anastrozolu neovlivnilo farmakokinetiku trastuzumabu.
04.6 Těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce
Ženy ve fertilním věku by měly být poučeny o nutnosti používat účinnou antikoncepci během léčby přípravkem Herceptin a 7 měsíců po ukončení léčby (viz bod 5.2).
Těhotenství
Reprodukční studie byly provedeny u opic Cynomolgus v dávkách až 25krát vyšší než je týdenní udržovací dávka pro člověka 2 mg / kg intravenózní formulace Herceptinu a neodhalila žádné známky poškození plodnosti nebo poškození plodu. Během vývojového období byl pozorován placentární přenos trastuzumabu. ) a pozdě (120–150 dní těhotenství). Není známo, zda může Herceptin ovlivnit reprodukční schopnost. Jelikož reprodukční studie na zvířatech ne vždy předpovídají účinky v části „U mužů se přípravku Herceptin v těhotenství vyhněte, pokud potenciální přínos pro matka převáží potenciální rizika pro plod.
U těhotných žen léčených přípravkem Herceptin byly hlášeny případy abnormálních renálních funkcí plodu a / nebo růstu v souvislosti s oligohydramniem, některé spojené s fatální plicní hypoplazií plodu. Pokud dojde k otěhotnění, žena by měla být informována o možnosti poškození plodu. Je -li těhotná žena léčena přípravkem Herceptin nebo pokud dojde k otěhotnění během léčby přípravkem Herceptin nebo do 7 měsíců po poslední dávce léku, je žádoucí pečlivé sledování multidisciplinárním týmem.
Čas krmení
Studie na opicích Cynomolgus Během laktace v dávkách 25krát vyšších, než je týdenní udržovací dávka pro člověka 2 mg / kg intravenózní formulace Herceptinu, ukázalo, že trastuzumab se vylučuje do mléka. Přítomnost trastuzumabu v séru opic novorozenců nebyla spojena s žádnými nežádoucími účinky na růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku. Není známo, zda je trastuzumab vylučován do lidského mateřského mléka. Protože se lidský IgG1 vylučuje do lidského mateřského mléka a potenciální riziko poškození novorozence není známo, ženy by neměly kojit během léčby přípravkem Herceptin a 7 měsíců po poslední dávce.
Plodnost
Nejsou k dispozici žádné údaje o plodnosti.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Herceptin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se objeví příznaky související s podáním (viz bod 4.4), by však měli být poučeni, aby neřídili a neobsluhovali stroje, dokud příznaky neustoupí.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Mezi nejzávažnější a / nebo běžné nežádoucí účinky, které byly dosud hlášeny při použití přípravku Herceptin (intravenózní a subkutánní), patří: srdeční dysfunkce, reakce související s podáním, hematotoxicita (zejména neutropenie), infekce a plicní nežádoucí reakce.
Bezpečnostní profil subkutánní formulace Herceptin (hodnoceno u 298 a 297 pacientů léčených intravenózními a subkutánními přípravky) v pivotní studii EBC byl celkově podobný známému bezpečnostnímu profilu intravenózní formulace.
Těžké nežádoucí příhody (definované podle společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody) Národní onkologický institut (NCI CTCAE stupeň ≥ 3) verze 3.0) byly rovnoměrně rozděleny mezi obě přípravky Herceptin (52,3%, resp. proti 53,5% pro intravenózní přípravek ve srovnání se subkutánním přípravkem).
Některé nežádoucí příhody / reakce byly hlášeny s vyšší frekvencí pro subkutánní přípravek:
• Závažné nežádoucí účinky (identifikované většinou v souvislosti s pobytem v nemocnici nebo prodloužením pobytu v nemocnici): 14,1% pro intravenózní přípravek oproti 21,5% pro subkutánní přípravek Rozdíl v míře závažných nežádoucích účinků mezi přípravky byl způsoben hlavně infekcemi spojenými nebo bez neutropenie (4,4% oproti 8,1%) a srdečních příhod (0,7% proti 1,7%).
• Pooperační infekce chirurgických ran (těžké a / nebo těžké): 1,7% oproti 3,0% pro intravenózní a subkutánní přípravek;
• Reakce související s podáním: 37,2% proti 47,8% pro intravenózní přípravek a subkutánní přípravek s fixní dávkou během léčebné fáze.
• Hypertenze: 4,7% oproti 9,8% pro intravenózní a subkutánní přípravek.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků vyskytujících se u intravenózního přípravku
V této části byly použity následující kategorie četnosti: velmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s použitím intravenózního přípravku Herceptin samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v klíčových klinických studiích a po uvedení přípravku na trh.
Všechny zahrnuté termíny se vztahují k nejvyššímu procentu pozorovanému v klíčových klinických studiích.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při intravenózní monoterapii Herceptinem nebo v kombinaci s chemoterapií v klíčových klinických studiích (N = 8386) a v období po uvedení přípravku na trh
+ Udává nežádoucí účinky hlášené v souvislosti se smrtelnými následky.
1 Označuje nežádoucí účinky hlášené převážně v souvislosti s reakcemi souvisejícími s podáním. Nejsou k dispozici žádná konkrétní procenta.
* Pozorováno u kombinované terapie po léčbě antracyklinem a v kombinaci s taxany.
Popis specifických nežádoucích účinků
Srdeční dysfunkce
Kongestivní srdeční selhání (třída NYHA II-IV) je běžnou nežádoucí reakcí spojenou s používáním přípravku Herceptin a je spojeno s fatálním koncem.Znaky a příznaky srdeční dysfunkce, jako je dušnost, ortopnoe, zvýšený kašel, plicní edém, cval S3 , snížená ejekční frakce komor (viz bod 4.4).
Ve 3 klíčových klinických studiích adjuvantní léčby EBC intravenózním přípravkem Herceptin podávaným v kombinaci s chemoterapií byl výskyt srdeční dysfunkce stupně 3/4 (konkrétně symptomatické městnavé srdeční selhání) podobný u pacientů léčených samotnou chemoterapií (tj. U těch, kteří měli nedostal Herceptin) a u pacientů, kteří dostávali Herceptin podávaný postupně po taxanu (0,3-0,4%). Procento bylo vyšší u pacientů, kteří dostávali přípravek Herceptin souběžně podávaný s taxanem (2,0%). V neoadjuvantním prostředí jsou zkušenosti se souběžným podáváním přípravku Herceptin a nízkých dávek antracyklinových režimů omezené (viz bod 4.4).
Když byl přípravek Herceptin podán po dokončení adjuvantní chemoterapie, bylo srdeční selhání NYHA třídy III-IV pozorováno u 0,6% pacientů v léčeném rameni po dobu jednoho roku po mediánu sledování 12 měsíců. Ve studii BO16348 po mediánu sledování 8 let byl výskyt těžkého CHF (třída NYHA III a IV) v rameni Herceptin 1 rok léčby Herceptinem (kombinovaná analýza dvou ramen Herceptinu) 0,8% a četnost mírně symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé komory bylo 4,6%.
Těžká reverzibilita CHF (definovaná jako sekvence alespoň dvou po sobě jdoucích hodnot LVEF ≥ 50% po příhodě) byla pozorována u 71,4% pacientů léčených přípravkem Herceptin.Reverzibilita byla prokázána u 79,5% pacientů. Mírně symptomatické a asymptomatické levé ventrikulární dysfunkce Přibližně 17% událostí souvisejících se srdeční dysfunkcí se vyskytlo po ukončení léčby přípravkem Herceptin
V klíčových studiích léčby metastatického onemocnění intravenózním přípravkem Herceptin se incidence srdeční dysfunkce pohybovala mezi 9% a 12%, když byl lék podáván v kombinaci s paklitaxelem, ve srovnání s 1% - 4% pro samotný paklitaxel. Pokud jde o monoterapii, míra byla 6% - 9%. Nejvyšší míra srdeční dysfunkce byla pozorována u pacientů užívajících přípravek Herceptin současně s antracykliny / cyklofosfamidem (27%) a byla významně vyšší než u samotných antracyklinů / cyklofosfamidu (7% - 10%). V následné klinické studii s prospektivním sledováním srdečních funkcí byl zjištěn výskyt symptomatického městnavého srdečního selhání u pacientů léčených přípravkem Herceptin a docetaxel 2,2% ve srovnání s 0% u pacientů léčených docetaxelem v monoterapii. Část pacientů (79% ), u kterých se v těchto klinických studiích vyvinula srdeční dysfunkce, se zlepšila po obdržení standardní lékařské léčby městnavého srdečního selhání.
Reakce / přecitlivělost související s podáním
V klinických studiích s Herceptinem byly pozorovány reakce související s podáním (ARR) / reakce z přecitlivělosti, jako je zimnice a / nebo horečka, dušnost, hypotenze, sípání, bronchospasmus, tachykardie, snížená saturace kyslíkem, respirační potíže, vyrážka, nevolnost. Zvracení a bolest hlavy (viz bod 4.4) Všechny stupně ARR se mezi studiemi lišily v závislosti na indikaci, způsobu sběru dat a podávání trastuzumabu souběžně s chemoterapií nebo monoterapií.
V ojedinělých případech byly pozorovány anafylaktoidní reakce.
Hematotoxicita
Febrilní neutropenie a leukopenie jsou velmi často pozorovanými událostmi. Mezi běžně se vyvíjející nežádoucí účinky patří: anémie, trombocytopenie a neutropenie. Frekvence epizod hypoprotrombinémie není známa. Riziko neutropenie může být mírně zvýšeno, pokud je trastuzumab podáván s docetaxelem po léčbě antracyklinem.
Plicní příhody
V souvislosti s používáním přípravku Herceptin se vyskytují závažné plicní nežádoucí reakce, které jsou spojeny s fatálními následky. Mezi ně patří, ale nejsou omezeny na, plicní infiltráty, syndrom akutní respirační tísně, zápal plic, zánět plic, pleurální výpotek, respirační tíseň, plicní edém akutní a respirační selhání (viz bod 4.4).
Popis vybraných nežádoucích účinků spojených s podkožním přípravkem
Reakce související s podáním
V klíčové studii byl výskyt ARR všech stupňů 37,2% u intravenózního přípravku Herceptin a 47,8% u subkutánního přípravku Herceptin; závažné příhody stupně 3 byly hlášeny u 2,0% a u „1,7% pacientů během léčebné fáze; Nebyly pozorovány žádné závažné příhody stupně 4 nebo 5. Všechny závažné ARR související se subkutánní formou přípravku Herceptin se vyskytly během souběžného podávání chemoterapie. Nejčastější závažnou příhodou byla přecitlivělost na léky.
Systémové reakce zahrnovaly přecitlivělost, hypotenzi, tachykardii, kašel a dušnost. Místní reakce zahrnovaly erytém, pruritus, edém, vyrážku a bolest v místě vpichu.
Infekce
Výskyt závažných infekcí (stupeň NCI CTCAE ≥ 3) byl 5,0% proti 7,1% v rameni s intravenózní formou přípravku Herceptin, respektive v rameni s podkožním přípravkem Herceptin.
Míra závažných nežádoucích účinků z hlediska infekcí (z nichž většina byla identifikována v souvislosti s pobytem v nemocnici nebo prodloužením pobytu v nemocnici) byla 4,4% v rameni s intravenózní formou přípravku Herceptin a 8,1% v ramenu s podkožním podáváním Herceptin. Rozdíl mezi formulacemi byl pozorován hlavně během fáze adjuvantní léčby (monoterapie) a byl způsoben hlavně pooperačními infekcemi ran, ale také několika dalšími infekcemi, jako jsou infekce dýchacích cest, akutní pyelonefritida a sepse. Všechny příhody odezněly v průměru do 13 dnů v intravenózním rameni Herceptin a v průměru do 17 dnů v subkutánním rameni Herceptin.
Hypertenzní akce
V klíčové studii BO22227 více než dvakrát více pacientů uvedlo hypertenzi všech stupňů v rameni se subkutánní formou přípravku Herceptin (4,7% proti 9,8% pro intravenózní a subkutánní přípravky), s vyšším procentem pacientů s těžkými příhodami (stupeň NCI CTCAE ≥ 3) oproti 2,0% pro intravenózní a subkutánní přípravky. Všichni pacienti kromě jednoho, kteří hlásili těžkou hypertenzi, měli v anamnéze hypertenzi před vstupem do studie. Některé závažné příhody se objevily v den injekce.
Imunogenita
V prostředí neoadjuvantně-adjuvantní léčby EBC se u 8,1% (24/296) pacientů léčených intravenózním přípravkem Herceptin a 14,9% (44/295) pacientů léčených subkutánním přípravkem Herceptin vytvořily protilátky proti trastuzumabu (bez ohledu na přítomnost protilátek základní linie). Neutralizační protilátky proti trastuzumabu byly detekovány v post-výchozích vzorcích u 2 z 24 pacientů léčených intravenózním Herceptinem a u 4 ze 44 pacientů léčených subkutánním Herceptinem. 20,0% pacientů léčených subkutánním přípravkem Herceptin si vytvořilo protilátky proti pomocné látce hyaluronidáze (rHuPH20).
Klinický význam těchto protilátek není znám; Farmakokinetika, účinnost (na základě patologické úplné odpovědi [pCR]) a bezpečnost intravenózního Herceptinu a subkutánního Herceptinu, jak je určeno výskytem reakcí souvisejících s podáváním (ARR), se však nezdá být těmito protilátkami ohrožena.
Podrobné informace o opatřeních, která je třeba přijmout k minimalizaci rizik, v souladu s plánem EU pro řízení rizik, jsou uvedena v odstavci 4.4.
Přechod z léčby intravenózní formou přípravku Herceptin na léčbu subkutánní formou přípravku Herceptin a naopak.
Studie MO22982 zkoumala přechod z léčby přípravkem Herceptin pro intravenózní podání k léčbě přípravkem Herceptin pro podkožní podání, přičemž primárním cílem bylo posoudit preference pacienta pro intravenózní nebo subkutánní podání trastuzumabu. Studie analyzovala 2 kohorty (jedna léčená formou subkutánní lahvičky a druhá formulací zařízení pro subkutánní podání) pomocí 2-ramenného zkříženého designu, přičemž 488 pacientů bylo randomizováno do dvou různých léčebných sekvencí Herceptinu podávaných každé tři týdny (iv [Cykly 1-4] → sc [Cykly 5-8] nebo sc [Cykly 1-4] → iv [Cykly 5-8]). buď dosud neléčený IV Herceptinem (20,3%), nebo dříve vystavený IV Herceptinu (79,7%). Pro sekvenci IV → sc (kombinované kohorty formulace subkutánní lahvičky a formulace zařízení pro subkutánní podání) byly míry související s nežádoucími účinky (všech stupňů) popsány před přechodem (cykly 1-4) a po přechodu (cykly 5-8) jako 53,8% vs. 56,4%; pro sekvenci sc → ev (kombinované kohorty scin lahvička a s.c. prostřednictvím dodávacího zařízení) byly míry nežádoucích účinků (všechny stupně) popsány před přechodem a po přechodu jako 65,4% vs. 48,7%.
Před přechodem (cykly 1-4) byla míra nástupu závažných nežádoucích účinků, nežádoucích účinků stupně 3 a přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům nízká (
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. "Adresa www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Předávkování
Byly podány jednotlivé dávky subkutánního přípravku Herceptin až do maximální dávky 960 mg bez nežádoucích účinků.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC03
Subkutánní přípravek Herceptin obsahuje rekombinantní lidskou hyaluronidázu (rHuPH20), enzym používaný ke zvýšení disperze a absorpce léčiv podávaných souběžně subkutánní cestou.
Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 proti receptoru 2 lidského epiteliálního růstového faktoru 2 (HER2). Nadměrná exprese HER2 je pozorována u 20-30% primárních nádorů prsu.Studie ukázaly, že pacienti s rakovinou prsu s nadměrnou expresí HER2 mají kratší přežití bez onemocnění než pacienti s rakovinou bez nadměrné exprese HER2. Extracelulární doménu receptoru (ECD, p105) lze uvolnit do krevního oběhu a změřit ve vzorcích séra.
Mechanismus účinku
Trastuzumab se váže s „vysokou afinitou a specificitou na subdoménu IV, perimembranózní oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 inhibuje signalizaci HER2 nezávislou na ligandu a brání proteolytickému štěpení její extracelulární domény, což je mechanismus aktivace HER2. V důsledku toho byl trastuzumab prokázán, oba in vitro že u zvířat je schopen inhibovat proliferaci lidských nádorových buněk, které nadměrně exprimují HER2. Kromě toho je trastuzumab silným mediátorem buněčně zprostředkované cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC). In vitro trastuzumabem zprostředkovaný ADCC se ukázal být přednostně aplikován na nádorové buňky nadměrně exprimující HER2 před nádorovými buňkami neexprimujícími HER2.
Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2
Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u rakoviny prsu
Herceptin by měl být používán pouze u pacientů s rakovinou s nadměrnou expresí HER2 nebo amplifikací genu HER2, jak bylo stanoveno přesným a validovaným testem. Nadměrná exprese HER2 by měla být detekována imunohistochemickým (IHC) vyšetřením fixních nádorových řezů (viz bod 4.4) Amplifikace genu HER2 by měla být detekována hybridizací in situ fluorescencí (FISH) nebo hybridizací in situ chromogenní (CISH) fixovaných nádorových řezů. Pacienti vykazující výraznou nadměrnou expresi HER2 s indikací skóre IHC 3+ nebo pozitivního výsledku FISH nebo CISH jsou kandidáty na léčbu přípravkem Herceptin.
Aby byly zajištěny přesné a reprodukovatelné výsledky, musí být testy prováděny ve specializovaných laboratořích schopných zaručit validaci analytických postupů.
Doporučený systém pro hodnocení modelů značení IHC je uveden v tabulce 2:
Tabulka 2: Doporučený systém pro hodnocení vzorů značení IHC
Test FISH je obecně považován za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2 nebo pokud existují více než 4 kopie HER2 gen na buňku. nádor, pokud chromozom 17 není použit jako referenční.
Test CISH je obecně považován za pozitivní, pokud ve více než 50% rakovinných buněk existuje více než 5 kopií genu HER2 na jádro.
Úplné pokyny k provádění a interpretaci testů najdete v příbalových letácích k ověřeným testovacím balíčkům FISH a CISH. Mohou také platit oficiální doporučení pro testování HER2.
U jakékoli jiné metody, kterou lze použít k vyhodnocení exprese proteinu nebo genu HER2, by analýzy měly provádět pouze laboratoře, které zajišťují optimální výkon validovaných metod. Tyto metody musí být jasné, přesné a dostatečně přesné, aby prokázaly nadměrnou expresi HER2, a musí být schopny rozlišit střední (úroveň 2+) od vysoké (úroveň 3+) nadměrné exprese HER2.
Klinická účinnost a bezpečnost
Metastatický karcinom prsu
Intravenózní formulace
Herceptin byl použit v klinických studiích samostatně u pacientů s MBC s nádory charakterizovanými nadměrnou expresí HER2 a selháním jednoho nebo více režimů chemoterapie pro metastatické onemocnění (samotný Herceptin).
Herceptin byl také použit v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nepodstupují chemoterapii pro jejich metastatické onemocnění. Pacienti předléčení adjuvantní chemoterapií na bázi antracyklinů byli léčeni paklitaxelem (175 mg / m2 podávaným formou infuze po dobu 3 hodin) s přípravkem Herceptin nebo bez něj. V klíčové studii s docetaxelem (100 mg / m2 podávaným jako infuze za 1 hodinu) s Herceptinem nebo bez něj 60% pacientů dříve podstoupilo adjuvantní chemoterapii na bázi antracyklinů. Pacienti byli léčeni přípravkem Herceptin až do progrese onemocnění.
Účinnost přípravku Herceptin v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří dříve nedostávali adjuvantní antracykliny, nebyla studována. Kombinace přípravku Herceptin a docetaxelu však byla účinná bez ohledu na to, zda pacienti již dříve dostávali adjuvantní antracyklinovou terapii.
Metoda použitá k analýze nadměrné exprese HER2 a stanovení způsobilosti pacientů účastnit se klíčových klinických studií monoterapie Herceptin a Herceptin plus paclitaxel využívala imunohistochemické barvení HER2 fixovaného materiálu z nádorů prsu pomocí myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tyto tkáně byly fixovány ve formalinu nebo Bouinův fixátor. Tato testovací metoda používaná v klinických studiích a prováděná v centrální laboratoři používala stupnici 0 až 3+. Zahrnuti byli pacienti klasifikovaní barvením 2+ nebo 3+, zatímco pacienti s barvením 0 nebo 1+ byli vyloučeni . Více než 70% zařazených pacientů mělo 3+ „nadměrnou expresi“. Získaná data naznačují, že příznivé účinky byly větší u pacientů s vyšší úrovní nadměrné exprese HER2 (3+).
Primární analytickou metodou používanou ke stanovení pozitivity HER2 v pivotní studii s docetaxelem, s nebo bez Herceptinu, byla imunohistochemie.Menšina pacientů byla testována hybridizací. in situ fluorescencí (FISH). V této studii bylo 87% zařazených pacientů charakterizováno onemocněním IHC3 + a 95% onemocněním pozitivním na IHC3 + a / nebo FISH.
Týdenní podávání u metastazujícího karcinomu prsu
Výsledky účinnosti ze studií monoterapie a kombinované terapie jsou shrnuty v tabulce 3:
Tabulka 3: Výsledky účinnosti ze studií monoterapie a kombinované terapie
TTP = čas do progrese; "n.a." naznačuje, že nebylo možné jej vyhodnotit nebo že dosud nebylo dosaženo.
1. Studie H0649g: subpopulace pacientů IHC3 +
2. Studie H0648g: subpopulace pacientů s IHC3 +
3. Studie M77001: Populace určená k léčbě, výsledky po 24 měsících
Kombinovaná léčba herceptinem s anastrozolem
Herceptin byl studován v kombinaci s anastrozolem pro léčbu první linie u postmenopauzálních pacientek s HER2 pozitivním na hormonální receptor HER2 nadměrně exprimujícím MBC (např. Estrogenový receptor (ER) a / nebo progesteronový receptor (PR)). Přežití bez progrese se v rameni Herceptin plus anastrozol zdvojnásobilo ve srovnání s monoterapeutickou skupinou s anastrozolem (4,8 měsíce versus 2,4 měsíce). U ostatních parametrů byla zlepšení pozorovaná v kombinované větvi: celková odpověď (16,5% oproti 6,7%), klinický přínos (42,7% oproti 27,9%), doba do progrese (4, 8 měsíce oproti 2,4 měsícům). Mezi oběma rameny nebyl žádný rozdíl, pokud jde o čas do odpovědi a dobu trvání odpovědi. Medián celkového přežití byl u pacientů v kombinovaném rameni prodloužen o 4,6 měsíce. Rozdíl nebyl statisticky významný, nicméně více než polovina pacientů zařazených do ramene monoterapie anastrozolem po progresi onemocnění přešla na režim obsahující Herceptin.
Podávání každé tři týdny u metastazujícího karcinomu prsu
Výsledky účinnosti z nekomparativních studií prováděných v monoterapii a v kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4:
Tabulka 4: Výsledky účinnosti z nekomparativních studií prováděných v monoterapii a v kombinované terapii
TTP = čas do progrese; "n.a." naznačuje, že nebylo možné jej vyhodnotit nebo že dosud nebylo dosaženo.
1. Studie WO16229: úvodní dávka 8 mg / kg, následovaná 6 mg / kg každé 3 týdny
2. Studie MO16982: nasycovací dávka 6 mg / kg za týden 3krát; následované 6 mg / kg každé 3 týdny
3. Studie BO15935
4. Studie MO16419
Progresivní stránky
Rychlost progrese jater byla významně snížena u pacientů léčených kombinací Herceptin-paclitaxel ve srovnání se samotným paklitaxelem (21,8% proti 45,7%; p = 0,004). Progrese centrálního nervového systému zažilo více pacientů léčených Herceptinem a paklitaxelem než pacientů léčených samotným paklitaxelem (12,6% proti 6,5%; p = 0,377).
Počáteční fáze rakoviny prsu (adjuvantní nastavení)
Intravenózní formulace
Počáteční fáze rakoviny prsu je definována jako invazivní, nemetastázující primární rakovina prsu.
Použití přípravku Herceptin v rámci adjuvantní terapie bylo zkoumáno ve 4 velkých, multicentrických, randomizovaných studiích:
• Studie BO16348 byla navržena tak, aby porovnávala léčbu přípravkem Herceptin každé tři týdny po dobu jednoho a dvou let a pozorování pouze u pacientů s HER2 pozitivním EBC po chirurgickém zákroku, standardní chemoterapii a radioterapii (je -li k dispozici). Bylo také provedeno srovnání mezi léčbou přípravkem Herceptin po dobu jednoho roku a léčbou přípravkem Herceptin po dobu dvou let. Pacientům, kterým byl určen přípravek Herceptin, byla podána úvodní nasycovací dávka 8 mg / kg, po nichž následovalo 6 mg / kg každé tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.
• Studie NSAPB B-31 a NCCTG N9831 zahrnující souhrnnou analýzu byly navrženy tak, aby zhodnotily klinickou užitečnost kombinace léčby přípravkem Herceptin s paklitaxelem po AC chemoterapii; navíc studie NCCTG N9831 hodnotila také postupné přidávání přípravku Herceptin versus chemoterapie s AC → P u pacientů s HER2 pozitivním EBC po operaci.
• Studie BCIRG 006 byla navržena tak, aby vyhodnotila souvislost léčby přípravkem Herceptin s docetaxelem po AC chemoterapii nebo docetaxelem a karboplatinou u pacientů s HER2 pozitivním EBC po operaci.
Časný karcinom prsu ve studii BO16348 byl omezen na operativní, invazivní primární adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními lymfatickými uzlinami nebo negativními axilárními lymfatickými uzlinami, pokud má nádor průměr alespoň 1 cm.
V souhrnné analýze NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl EBC omezen na ženy s operabilním vysoce rizikovým karcinomem prsu, definovaným jako HER2 pozitivní a axilární lymfatická uzlina pozitivní nebo HER2 pozitivní a axilární lymfatická uzlina negativní s vysoce rizikovými charakteristikami (nádor velikost> 1 cm a ER negativní nebo velikost tumoru> 2 cm, bez ohledu na hormonální stav).
Ve studii BCIRG 006 byl HER2 pozitivní EBC omezen na pacienty s pozitivním uzlem nebo s negativním uzlem s vysokým rizikem definovaným jako chybějící postižení lymfatických uzlin (pN0) a alespoň 1 z následujících: velikost tumoru větší než 2 cm, estrogenové receptory a pro progesteron negativní, histologický a / nebo nukleární stupeň 2-3 nebo věk
Tabulka 5 shrnuje výsledky účinnosti ze studie BO16348 po mediánu sledování 12 měsíců *a 8 let **:
Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie BO16348
* 1letý DFS co-primární cílový parametr versus pozorování dosáhl výchozího statistického limitu
** Konečná analýza (včetně přechodu 52% pacientů z pozorovacího ramene na Herceptin)
*** Existuje celkový nesoulad ve vzorku kvůli malému počtu pacientů randomizovaných po datu ukončení pro 12měsíční medián následnou analýzu
Výsledky prozatímní analýzy účinnosti překročily předem stanovený statistický limit protokolu pro srovnání přípravku Herceptin po dobu 1 roku s pozorováním. Po mediánu sledování 12 měsíců byl poměr rizika (HR) pro přežití bez onemocnění (DFS) 0,54 (95 % CI 0,44-0,67), což se promítá do absolutního přínosu, pokud jde o 2letou míru přežití bez onemocnění, 7,6 procentních bodů (85,8 % proti 78,2%) ve prospěch ramene Herceptin.
Po mediánu sledování 8 let byla provedena závěrečná analýza, která zjistila, že léčba přípravkem Herceptin po dobu jednoho roku byla spojena se snížením rizika o 24% ve srovnání se samotným pozorováním (HR = 0,76, CI při 95% 0,67 - 0,86) se promítá do absolutního přínosu z hlediska 8letého přežití bez progrese 6,4 procentního bodu ve prospěch léčby přípravkem Herceptin po dobu jednoho roku.
V této konečné analýze neprokázalo prodloužení léčby přípravkem Herceptin o dva roky žádný další přínos oproti léčbě po dobu 1 roku [HR DFS v 2leté versus 1leté populaci Intent-to-Treat (ITT) = 0,99 (95% CI: 0,87 - 1,13), hodnota p = 0,90 a HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); hodnota p = 0,78] Míra asymptomatické dysfunkce levé komory byla v léčebném rameni zvýšena na 2 roky (8,1% oproti 4,6% v rameno léčby po dobu 1 roku). Více pacientů mělo alespoň jeden nežádoucí účinek stupně 3 nebo 4 v rameni 2leté léčby (20,4%) oproti ramenu s roční léčbou (16,3%).
Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl přípravek Herceptin podáván v kombinaci s paklitaxelem po AC chemoterapii.
Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:
• intravenózní push doxorubicin, 60 mg / m2, podávaný každé 3 týdny po 4 cykly.
• intravenózní cyklofosfamid, 600 mg / m2 po dobu 30 minut, podávaný každé 3 týdny po 4 cykly.
Paclitaxel v kombinaci s Herceptinem byl podáván následovně:
• intravenózní paklitaxel - 80 mg / m2 jako kontinuální intravenózní infuze podávaná jednou týdně po dobu 12 týdnů,
nebo
• intravenózní paklitaxel - 175 mg / m2 jako kontinuální intravenózní infuze podávaný jednou za 3 týdny po 4 cykly (1. den každého cyklu).
Výsledky účinnosti ze souhrnné analýzy NSABP B-31 a NCCTG 9831 v době konečné analýzy DFS * jsou shrnuty níže v tabulce 6. Medián doby sledování byl 1,8 roku u pacientů v rameni AC → P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC → PH.
Tabulka 6: Souhrn výsledků účinnosti ze souhrnné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG 9831 v době konečné analýzy DFS *
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paclitaxel; H: trastuzumab
* Při mediánu trvání sledování 1,8 roku u pacientů v rameni AC → P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC → PH.
** Hodnota p pro OS nepřekročila předem stanovený statistický limit pro srovnání AC → PH versus AC → P.
Ve vztahu k "koncový bod primární, DFS, přidání Herceptinu k paklitaxelové chemoterapii vedlo k 52% snížení rizika recidivy onemocnění. Poměr rizik se promítá do absolutního přínosu, pokud jde o 3leté přežití bez onemocnění. 11,8 pps (87,2% proti 75,4%) ve prospěch paže AC → PH (Herceptin).
V době aktualizace zabezpečení, po a následovat medián 3,5–3,8 roku, „analýza DFS znovu potvrdila rozsah přínosu ukázaného v konečné analýze DFS. cross-over k Herceptinu v kontrolní větvi, přidání Herceptinu k paklitaxelové chemoterapii vedlo k 52% snížení rizika recidivy onemocnění. Přidání Herceptinu k paklitaxelové chemoterapii také vedlo k 37% snížení recidivy onemocnění. riziko úmrtí.
Konečná předem naplánovaná analýza OS ze souhrnné analýzy NSABP B-31 a NCCTG 9831 byla provedena v době 707 úmrtí (medián sledování 8,3 roku ve skupině AC → PH). Ve srovnání s tím, co bylo pozorováno při léčbě AC → P, léčba AC → PH vedla ke statisticky významnému zlepšení OS (stratifikovaná HR = 0,64; 95% CI [0,55-0,74]; log-rank hodnoty p
Konečné výsledky OS ze souhrnné analýzy NSABP B-31 a NCCTG 9831 jsou shrnuty v tabulce 7 níže.
Tabulka 7: Konečná analýza celkového přežití z kombinované analýzy NSABP B-31 a NCCTG 9831
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paclitaxel; H: trastuzumab
Analýza DFS byla také provedena v konečné analýze OS, která vzešla z kombinované analýzy NSABP B -31 a NCCTG N9831. Aktualizované výsledky analýzy DFS (stratifikovaná HR = 0,61; 95% CI [0,54 - 0,69]) vykazovaly Přínos DFS podobný tomu, který byl pozorován v konečné primární analýze DFS, navzdory 24,8% pacientů v rameni AC → P přecházejícího do léčby přípravkem Herceptin. Míra přežití bez onemocnění 77,2% (95% CI: 75,4% - 79,1% ) v rameni AC → PH byla odhadnuta na 8 let, s absolutním přínosem 11, 8% ve srovnání s ramenem AC → P.
Ve studii byl BCIRG 006 Herceptin podáván v kombinaci s docetaxelem, po chemoterapii AC (AC → DH) nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou (DCarbH).
Docetaxel byl podáván následovně:
• intravenózní docetaxel - 100 mg / m2 jako intravenózní infuze po dobu 1 hodiny, podávaná každé 3 týdny po 4 cykly (den 2 prvního cyklu docetaxelu, poté den 1 každého dalšího cyklu)
nebo
• intravenózní docetaxel - 75 mg / m2 jako intravenózní infuze po dobu 1 hodiny, podávaná každé 3 týdny po 6 cyklů (den 2 prvního cyklu, poté den 1 každého dalšího cyklu)
následován:
• karboplatina - cílová AUC = 6 mg / ml / min podávaná formou intravenózní infuze po dobu 30–60 minut opakovaná každé 3 týdny po dobu celkem šesti cyklů.
Herceptin byl podáván jednou týdně v kombinaci s chemoterapií a poté každé 3 týdny po dobu celkem 52 týdnů.
Výsledky účinnosti ze studie BCIRG 006 jsou shrnuty v níže uvedených tabulkách 8 a 9. Medián doby sledování byl 2,9 roku v rameni AC → D a 3,0 roku v každém z ramen AC → DH a DCarbH.
Tabulka 8: Souhrn analýz účinnosti ze studie BCIRG 006 AC → D proti AC → DH
AC → D = doxorubicin v kombinaci s cyklofosfamidem, následovaný docetaxelem; AC → DH = doxorubicin v kombinaci s cyklofosfamidem, následovaný docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem; CI = interval spolehlivosti.
Tabulka 9: Souhrn analýz účinnosti studie BCIRG 006 AC → D proti DCarbH
AC → D = doxorubicin v kombinaci s cyklofosfamidem, následovaný docetaxelem; DCarbH = docetaxel,
karboplatina a trastuzumab; CI = interval spolehlivosti
Ve studii BCIRG 006 pro primární cílový parametr, DFS, se poměr rizik promítá do absolutního přínosu, pokud jde o 3leté přežití bez onemocnění, 5,8 procentních bodů (86,7% proti 80,9%) ve prospěch ramene AC → DH (Herceptin) a 4,6 procentního bodu (85,5% proti 80,9%) ve prospěch paže DCarbH (Herceptin) nad AC → D.
Ve studii BCIRG 006 mělo výkon Karnofsky 213/1075 pacientů v rameni DCarbH (TCH), 221/1074 pacientů v rameni AC → DH (AC → TH) a 217/1073 v rameni AC → D (AC → T) stav ≤90 (80 nebo 90). V této podskupině pacientů nebyl pozorován žádný prospěch z přežití bez onemocnění (DFS) (poměr rizik = 1,16; 95% CI [0,73; 1,83] pro rameno DCarbH (TCH) proti AC → D (AC → T); poměr nebezpečí 0,97; 95% CI [0,60; 1,55] pro rameno AC → DH (AC → TH) proti AC → D).
Kromě toho byla provedena analýza post-hoc průzkumná data ze společné analýzy (JA) NSABP B-31 / NCCTG N9831 a klinické studie BCIRG006, kombinující DFS a symptomatické srdeční příhody, shrnuté v tabulce 10.
Tabulka 10: Analýza post-hoc průzkum výsledků společné analýzy (JA) NSABP B-31 / NCCTG N9831 a klinické studie BCIRG006, kombinující DFS a symptomatické srdeční příhody
A: doxurobicin; C: cyklofosfamid; P: paclitaxel; D: docetaxel; Sacharidy: karboplatina; H: trastuzumab
CI = interval spolehlivosti
* V době konečné analýzy DFS byl medián doby sledování 1,8 roku v rameni AC → P a 2,0 roku v rameni AC → PH.
Počáteční fáze rakoviny prsu (neoadjuvantní-adjuvantní nastavení)
Intravenózní formulace
K dnešnímu dni nejsou k dispozici žádné výsledky srovnávající účinnost přípravku Herceptin podávaného s chemoterapií v adjuvantním prostředí oproti neoadjuvantnímu / adjuvantnímu nastavení.
V souvislosti s neoadjuvantně-adjuvantní léčbou byla studie MO16432, multicentrická, randomizovaná klinická studie, navržena tak, aby vyhodnotila klinickou účinnost souběžného podávání přípravku Herceptin s neoadjuvantní chemoterapií obsahující jak antracyklin, tak taxan, následovanou přípravkem Herceptin jako adjuvans. celkem na 1 rok léčby. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovanou lokálně pokročilou (fáze III) nebo zánětlivým EBC. Pacienti s nádory HER2 + byli randomizováni k podávání neoadjuvantní chemoterapie souběžně s neoadjuvantně-adjuvantní Herceptinem nebo neoadjuvantní chemoterapií samotnou.
Ve studii MO16432 byl Herceptin (úvodní dávka 8 mg / kg, následovaná udržovací dávkou 6 mg / kg každé 3 týdny) podáván souběžně s 10 cykly neoadjuvantní chemoterapie takto:
• Doxorubicin 60 mg / m2 a paklitaxel 150 mg / m2, podávaný každé 3 týdny po 3 cykly,
následován
• Paclitaxel 175 mg / m2 podávaný každé 3 týdny po 4 cykly,
následován
• CMF 1. a 8. den každé 4 týdny po 3 cykly,
následoval po operaci
• další kurzy adjuvantního Herceptinu (po dokončení 1 roku terapie).
Výsledky účinnosti ze studie MO16432 jsou shrnuty v tabulce 11. Medián doby sledování v rameni Herceptin byl 3,8 roku.
Tabulka 11: Výsledky účinnosti ze studie MO16432
* definováno jako absence invazivního karcinomu v prsních a axilárních lymfatických uzlinách
Absolutní přínos 13 procentních bodů ve prospěch ramene Herceptin, pokud jde o tříletou míru přežití bez událostí (65% proti 52%).
Subkutánní formulace
Studie BO22227 byla navržena tak, aby prokázala noninferioritu léčby subkutánní formou přípravku Herceptin ve srovnání s intravenózní formou přípravku Herceptin na základě primárních koncových bodů farmakokinetiky a účinnosti (Ctrough trastuzumab 8. cyklus před dávkou a rychlost pCR při definitivním chirurgickém zákroku) . Celkem 595 pacientek s operabilním nebo lokálně pokročilým HER2 pozitivním karcinomem prsu (LABC), včetně zánětlivého karcinomu prsu, bylo souběžně s chemoterapií podáno osm cyklů Herceptinu pro intravenózní podání nebo Herceptinu pro subkutánní podání (4 cykly docetaxelu, 75 mg / m2 intravenózní infuzí , následované 4 cykly FEC ([5-fluoruracil, 500 mg / m2 epirubicin, 75 mg / m2 cyklofosfamid, 500 mg / m2 pro každý intravenózní bolus nebo infuzi]), následovaný chirurgickým zákrokem a pokračující terapií intravenózním přípravkem Herceptin nebo Subkutánní přípravek Herceptin podle původní randomizace pro dalších 10 cyklů, celkem po dobu jednoho roku léčby.
Analýza souběžného koncového ukazatele účinnosti, pCR, definovaného jako absence invazivních neoplastických buněk v prsu, odhalila v ošetřovaném rameni 40,7% (95% CI: 34,7-46,9) s intravenózním přípravkem Herceptin a 45,4% ( 95% CI: 39,2–51,7%) v rameni pro subkutánní podávání přípravku Herceptin: rozdíl 4,7 procentního bodu ve prospěch ramene pro subkutánní přípravek Herceptin Spodní hranice jednostranného 97,5% intervalu spolehlivosti pro rozdíl v sazbách pCR byla- 4.0 stanovení subkutánní noninferiority Herceptinu pro co-primární cílový parametr.
Tabulka 12: Souhrn patologické úplné odpovědi (pCR)
* Interval spolehlivosti pro binomický vzorek pomocí metody Pearson-Clopper
** Pro tento výpočet byla použita korekce kontinuity Andersona a Haucka
Analýzy s delším sledovacím obdobím se střední dobou trvání delší než 40 měsíců podpořily non-nižší účinnost přípravku Herceptin subkutánně ve srovnání s IV Herceptinem se srovnatelnými výsledky EFS a OS (3leté míry EFS 73% v rameni IV Herceptin a 76% v podkoží Herceptin a 3letá míra OS 90% v rameni Herceptin IV a 92% v podkoží Herceptin).
Pokud jde o méněcennost PK primárního cílového parametru, hodnotu Ctrough v ustáleném stavu trastuzumabu na konci léčebného cyklu 7, viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti.
Srovnávací bezpečnostní profil viz bod 4.8.
Studie MO28048, která zkoumala bezpečnost a snášenlivost subkutánní formulace Herceptin jako adjuvantní terapie u pacientů s HER2 pozitivním EBC, kteří byli zařazeni, nebo v kohortě Herceptin pro subkutánní formulaci (N = 1868 pacientů, včetně 20 pacientů podstupujících neoadjuvantní léčbu) nebo v kohortě léčené Subkutánní formulace Herceptinu prostřednictvím aplikačního zařízení (N = 710 pacientů, včetně 21 pacientů podstupujících neoadjuvantní terapii), nevykazovala žádné nové bezpečnostní signály. Výsledky byly v souladu se známým bezpečnostním profilem pro intravenózní přípravek Herceptin a subkutánní přípravek Herceptin. Navíc adjuvantní léčba subkutánní fixní dávkou přípravku Herceptin u pacientů s EBC s nižší tělesnou hmotností nebyla spojena se zvýšeným rizikem bezpečnosti, nežádoucích účinků a závažných nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty s vyšší tělesnou hmotností.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky zrušila povinnost předkládat výsledky studií s přípravkem Herceptin ve všech podskupinách pediatrické populace s rakovinou prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika trastuzumabu v dávce 600 mg podávaná subkutánně každé tři týdny byla porovnána s intravenózní cestou (nasycovací dávka 8 mg / kg, udržovací dávka 6 mg / kg každé tři týdny) ve studii fáze III BO22227. Farmakokinetické výsledky koprimárního cílového parametru, Ctrough předdávkový cyklus 8, prokázaly noninferioritu subkutánního Herceptinu vůči intravenóznímu Herceptinu upravenému podle hmotnosti.
Průměrný Ctrough během fáze neoadjuvantní léčby, v bodě před dávkou cyklu 8, byl vyšší v podkožním rameni s Herceptinem (78,7 μg / ml) ve srovnání s intravenózním Herceptinovým ramenem studie (57, 8 mcg / ml). Během fáze adjuvantní léčby byly v bodě detekce před dávkou cyklu 13 pozorované průměrné hodnoty Ctrough 90,4 mcg / ml, respektive 62,1 mcg / ml. Na základě údajů pozorovaných ve studii BO22227 bylo ustáleného stavu s intravenózní formou dosaženo v cyklu 8. Při subkutánním podání přípravku Herceptin byly koncentrace po cyklu 7 (cyklus 8 před dávkou) přibližně v ustáleném stavu s malým zvýšením koncentrace (
Medián Tmax po subkutánním podání byl přibližně 3 dny s „vysokou interindividuální variabilitou (rozmezí: 1–14 dní). Jak se dalo očekávat, průměrná hodnota Cmax byla nižší u subkutánního přípravku Herceptin (149 mcg / ml). Ve srovnání s intravenózním ramenem ( hodnota na konci infuze: 221 mcg / ml).
Průměrná AUC0-21 dní po cyklu 7 dávky byla přibližně o 10% vyšší u subkutánního přípravku Herceptin ve srovnání s intravenózním přípravkem Herceptin, s průměrnými hodnotami AUC 2268 mcg / ml / den, respektive 2056 mcg / ml. / Den. AUC0-21 dní po dávce cyklu 12 byla přibližně o 20% vyšší u subkutánního přípravku Herceptin než u intravenózního přípravku Herceptin, s průměrnými hodnotami AUC 2610 mcg / ml / den a 2179 mcg / ml / den. S ohledem na významný vliv tělesné hmotnosti na clearance trastuzumabu a použití fixní dávky pro subkutánní podání byl rozdíl v expozici mezi subkutánním a intravenózním podáním závislý na hmotnosti: u pacientů s tělesnou hmotností 90 kg) byla AUC O 20% nižší po subkutánní léčbě ve srovnání s intravenózní léčbou.
Za účelem popisu farmakokinetických koncentrací pozorovaných po podání přípravku Herceptin IV a Herceptin SC u pacientů s EBC byl vyvinut populační farmakokinetický model s paralelní lineární a nelineární eliminací z centrálního kompartmentu za použití souhrnných údajů o farmakokinetice Herceptinu IV a Herceptinu SC ze studie fáze III BO22227 Biologická dostupnost trastuzumabu podávaného jako subkutánní přípravek byla odhadována na 77,1% a konstantní rychlost absorpce prvního řádu byla odhadována na 0,4 dne-1. Lineární clearance byla 0,111 l / den a objem centrálního kompartmentu (Vc ) bylo 2,91 L. Hodnoty parametrů Michaelis-Menten byly 11,9 mg / den a 33,9 mcg / ml pro Vmax, respektive Km. Tělesná hmotnost a sérová alaninaminotransferáza (SGPT / ALT) vykazovaly statisticky významný vliv na farmakokinetiku; Simulace však ukázaly, že u pacientů s EBC není nutná úprava dávky. Populační predikované hodnoty parametru farmakokinetické expozice (5. - 95. percentil) pro dávkovací režimy Herceptin SC u pacientů s EBC jsou uvedeny v tabulce 13 níže.
Tabulka 13 Hodnoty farmakokinetické expozice předpokládané pro populaci (5. - 95. percentil) pro režim podávání q3w přípravku Herceptin SC 600 mg u pacientů s EBC
Vymývání trastuzumabu
Doba vymývání trastuzumabu byla hodnocena po subkutánním podání pomocí populačního farmakokinetického modelu. Výsledky těchto simulací naznačují, že nejméně 95% pacientů dosáhne koncentrací
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Intravenózní Herceptin
Ve studiích trvajících až 6 měsíců nebyly žádné důkazy o akutní toxicitě nebo toxicitě související s opakovanou dávkou, ani o reprodukční toxicitě ve studiích teratogenity, ženské plodnosti nebo toxicity v posledním gestačním / přechodném období. Herceptin není genotoxický. Studie trehalózy , jedna z hlavních pomocných látek formulace, neprokázala žádnou toxicitu.
Nebyly provedeny dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení karcinogenního potenciálu Herceptinu ani ke stanovení jeho účinků na mužskou plodnost.
Herceptin subkutánně
Byla provedena studie s jednorázovou dávkou u králíků a 13týdenní studie toxicity po opakovaném podávání u opic cynomolgus. Studie na králících byla konkrétně provedena za účelem zkoumání aspektů místní snášenlivosti. Byla provedena 13týdenní studie, která potvrdila, že změna způsobu podání a použití nové pomocné látky rekombinantní lidská hyaluronidáza (rHuPH20) neměla žádný vliv na bezpečnostní vlastnosti přípravku Herceptin. Subkutánní přípravek Herceptin byl dobře snášen na obou úrovních. .
Hyaluronidáza se nachází ve většině tkání lidského těla. Neklinické údaje pro rekombinantní lidskou hyaluronidázu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních studií toxicity po opakovaných dávkách, které zahrnovaly bezpečnostní farmakologické koncové body. Studie reprodukční toxicity provedené s rHuPH20 odhalily embryo-fetotoxicitu u myší při vysokých systémových expozicích, ale neprokázaly teratogenní potenciál.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Rekombinantní lidská hyaluronidáza (rHuPH20)
L-histidin
Monohydrát hydrochloridu L-histidinu
dihydrát α, α- trehalózy
L- methionin
Polysorbát 20
Voda na injekci
06.2 Neslučitelnost
Herceptin subkutánní přípravek je roztok připravený k použití, který nesmí být mísen ani ředěn s jinými přípravky.
06.3 Doba platnosti
18 měsíců
Jakmile je lék přenesen z injekční lahvičky do injekční stříkačky, je fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při teplotě 2 ° C - 8 ° C a poté po dobu 6 hodin při pokojové teplotě (maximálně 30 ° C) za rozptýleného denního světla.
Jelikož Herceptin neobsahuje konzervační látky a antimikrobiální látky, z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem.
Po vyjmutí z chladničky by měl být subkutánní přípravek Herceptin podán do 6 hodin a skladován při teplotě nepřesahující 30 ° C.
Podmínky skladování po prvním otevření viz body 6.3 a 6.6.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Jedna 6ml injekční lahvička z čirého skla typu I s butylovou gumovou zátkou laminovanou fluorovanou fólií obsahující 5 ml roztoku (600 mg trastuzumabu).
Každé balení obsahuje jednu injekční lahvičku.
06.6 Návod k použití a zacházení
Herceptin by měl být před podáním vizuálně zkontrolován, aby se zajistilo, že nejsou přítomny žádné částice nebo změna barvy.
Herceptin je určen pouze k jednorázovému použití.
Jelikož Herceptin neobsahuje konzervační látky a antimikrobiální látky, z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě. Pokud není lék použit okamžitě, musí příprava probíhat za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Po přenosu roztoku do injekční stříkačky se doporučuje nahradit přenosovou jehlu víčkem injekční stříkačky, aby se zabránilo vysychání roztoku v jehle a aby nedošlo ke snížení kvality léčivého přípravku. Hypodermická injekční jehla by měla být připevněna ke stříkačce bezprostředně před podáním a poté upravena na objem až 5 ml.
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration Limited
6 Sokolí cesta
Shire Park
Zahradní město Welwyn
AL7 1TW
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/00/145/002
034949026
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28. srpna 2000
Datum posledního prodloužení: 28. srpna 2010
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Září 2015
.jpg)
