Příčinou Duchennovy svalové dystrofie je mutace genu kódujícího dystrofin, protein nezbytný pro zdraví a fungování svalů.
Duchennova svalová dystrofie se začíná projevovat v prvních letech života a ovlivňuje činnost hlavních svalů končetin; od této chvíle se podmínky pacientů zhoršují pomalu, ale postupně: v dětství je nutí na invalidní vozík a mezi dospíváním a začátkem dospělosti způsobuje první problémy se srdcem a dýcháním, jejichž vývoj bude ve věku do 30 let nejčastější příčinou smrti.
Bohužel na Duchennovu svalovou dystrofii stále neexistuje lék; nemocní se však mohou spolehnout na různé symptomatické léčby, schopné symptomy zmírnit a prodloužit délku života.
Krátká připomínka genetiky
Co je DNA?
DNA obsažená v buněčném jádru je biologická makromolekula, která obsahuje všechny informace nezbytné pro správný vývoj a fungování buněk živých organismů, ve kterých je přítomna.
Co jsou chromozomy?
Chromozomy jsou strukturální jednotky, ve kterých je organizována DNA.
Každá buňka zdravé lidské bytosti obsahuje 22 párů autozomálních (nebo bez pohlaví) chromozomů a jeden pár pohlavních chromozomů (jedná se o X a Y, u mužů a dva X, u žen).
Jeden chromozom z každého páru z 23 je od matky, zatímco druhý je od otce.
Co jsou geny?
Geny jsou krátké úseky (nebo sekvence) DNA se zásadním biologickým významem: z nich ve skutečnosti odvozují molekuly zásadní pro život: proteiny.
Pro každý gen existují dvě verze, nazývané alely, které patří, jedna, k mateřskému chromozomu a druhá k otcovskému chromozomu.
Co je to genetická mutace?
Je to „změna sekvence DNA, která tvoří gen.
V důsledku této změny je výsledný protein buď defektní, nebo zcela chybí; v obou případech mohou být účinky škodlivé jak pro život buňky, ve které k mutaci dochází, tak pro život organismu jako celku.
Duchennova svalová dystrofie: Které svaly to ovlivňuje?
Duchennova svalová dystrofie nejprve postihuje dobrovolné svaly dolních a horních končetin, které mají určitý vztah k trupu. Typickými cíli onemocnění jsou tedy: kvadricepsy, iliopsoas a hýždě, pokud jde o dolní končetiny, a deltoidy, prsní, subscapularis, pokud jde o horní končetiny.
V pozdější fázi se DMD rozšiřuje na dýchací svaly a myokard, i když to nejsou zrovna dobrovolné svaly.
Je třeba poznamenat, že první svaly trpící Duchennovou svalovou dystrofií jsou svaly dolních končetin.
Epidemiologie: Jak častá je Duchennova svalová dystrofie?
U genetických mechanismů, které budou diskutovány později, Duchennova svalová dystrofie postihuje hlavně muže a jen zřídka ženy.
Podle epidemiologických údajů by se jeden z každých 3 500–6 000 mužů narodil s DMD.
Existují různé formy svalové dystrofie; mezi nimi je to Duchennovo nejběžnější.
Věděli jste, že ...
V Itálii by bylo asi 2 000 lidí s Duchennovou svalovou dystrofií.
Další informace: Typy svalové dystrofie .Mutace zodpovědná za DMD vede k úplné absenci dystrofinu.
Dystrofin
Dystrofin je protein obsažený v buňkách tvořících svalové vlákno. Vykonává různé funkce, zejména:
- Spojuje membránu svalového vlákna, zvanou sarkolemma, s buněčnou membránou a extracelulární matrix.
- Reguluje pohyby iontu vápníku uvnitř buňky (POZN .: vápník je zodpovědný za svalovou kontrakci).
Při nedostatku dystrofinu proto tyto procesy selžou a svalová buňka prochází smrtelným oxidačním stresem.
Duchennova svalová dystrofie: patogeneze
Absence dystrofinu má různé důsledky:
- Dochází k nadměrnému pronikání kalciových iontů do sarkolemmatu.Tato událost způsobuje nadměrný vstup vody do mitochondrií svalových buněk (myocytů), které „prasknou“.
- Plazmatické membrány svalových buněk se stávají křehkými a snadno se lámou.
Tato křehkost membrán, spojená se ztrátou mitochondrií, vede k nekróze buněk. - Výše popsané události mají rozhodně rychlejší čas než buněčné mechanismy zodpovědné za opravu a výměnu narušených myocytů. To nevyhnutelně vede k postupnému zhoršování situace.
- Náhradou mrtvých myocytů jsou pojivové (nebo fibrotické) tkáně a tukové buňky. Tento proces je zdůrazněn jediným zjevným zvětšením některých svalů, zvětšením, které odborníci definují termínem pseudohypertrofie.
Duchennova svalová dystrofie: Genetika
Duchennova svalová dystrofie je onemocnění, které se řídí recesivním dědičným vzorcem spojeným s X:
- Spojeno s chromozomem X to znamená, že nemoc závisí na mutaci genu lokalizovaného na pohlavním chromozomu X;
- Recesivní to znamená, že obě alely odpovědného genu musí být mutovány, aby se patologie projevila.
DMD postihuje hlavně mužské pohlaví z velmi specifického genetického důvodu: muž má pouze jeden chromozom X (druhý je chromozom Y), v důsledku čehož mutace genu v něm přítomného připravuje celý organismus o kódovaný protein. gen; žena má naopak dva chromozomy X a v případě genetických onemocnění s recesivní dědičností mutace pouze jednoho z nich nestačí k určení patologie (zdravý chromozom kompenzuje nedostatky zmutovaný).
Aby žena trpěla Duchennovou svalovou dystrofií, musí být v genu dystrofinu zmutovány oba chromozomy X: je to vzácná, ale ne nemožná okolnost, která se vyskytuje asi u jedné z každých 50 000 žen.
Ve skutečnosti je třeba poznamenat, že z řady komplexních genetických důvodů, které zde nejsou podrobně popsány, se DMD může vyskytnout také u některých žen s pouze jedním mutovaným chromozomem X.
Duchennova svalová dystrofie: Dědičnost a přenos
Duchennova svalová dystrofie může být dědičná nemoc; genetické onemocnění je stav způsobený mutacemi přenesenými od jednoho z rodičů (nebo dokonce od obou).
Ve většině případů je dědičná DMD vyvolána „setkáním zdravého muže a ženy, která je zdravým nositelem nemoci. Mutace v genu kódujícím dystrofin.
V takové situaci mohou být nemocné pouze děti mužského pohlaví; dcery naopak mohou být pouze zdravými přenašečkami nemoci.
To vše se děje z výše vysvětleného důvodu, týkajícího se různého počtu chromozomů X přítomných u obou pohlaví.
Zde je podrobněji, co se může stát, když zdravý muž a zdravá žena s DMD počnou dítě:
- THE synové mají 50% šanci, že budou nemocní nebo zdraví. Jsou nemocní, pokud zdědí mutovaný chromozom X po své matce, zatímco jsou zdraví, pokud zdědí chromozom X bez mutací po své matce.
- The dcery mít 50% šanci, že bude zdravý nebo zdravý přenašeč nemoci. Jsou zdraví, pokud zdědí zdravý chromozom X po matce, zatímco jsou zdravými nositeli, pokud obdrží mutovaný X od matky.
Jak je vidět, ve zkoumané situaci, jak u synů, tak u dcer, hraje vždy klíčovou roli matka.
Je třeba poznamenat, že dědičná Duchennova svalová dystrofie může být také výsledkem setkání mezi nemocným mužem a zdravou ženou, která je nositelem této nemoci.
Za těchto zvláštních okolností mají děti mužského pohlaví i nadále 50% šanci, že budou zdravé nebo nemocné (ze stejných důvodů jako v předchozím případě), zatímco dcery ženy mohou být zdravými nositelkami nemoci nebo nemocné (s přihlédnutím k tomu, že od jejich dcery otce vždy dědí zmutovaný X, jsou nemocné, pokud dostanou také zmutovaný chromozom X matky).
Ve srovnání s prvním analyzovaným případem je tato druhá situace rozhodně vzácnější, důkazem toho je, že jedna žena z 50 000 se narodila s DMA.
Získaná Duchennova svalová dystrofie
Ačkoli je velmi vzácná, Duchennova svalová dystrofie může být také stavem vyvinutým brzy po početí, během embryonálního vývoje, v důsledku spontánní mutace.
V tomto případě mluvíme o získané Duchennově svalové dystrofii.
V získaných formách DMD jsou rodiče oba zdraví a mutační událost je zcela nezměnitelná.
a běžet; následně se také snaží hýbat rukama a krkem.
Mezi dospíváním a začátkem dospělosti slabost postupuje dále a postihuje téměř všechny svaly, včetně mimovolních, zodpovědných za dýchání a myokardu.
Je třeba poznamenat, že v průběhu onemocnění se u některých pacientů také vyvine kognitivní deficit a poruchy chování.
Další informace: Příznaky svalové dystrofie DuchenneDuchennova svalová dystrofie: motorické příznaky
Charakteristické motorické projevy Duchennovy svalové dystrofie jsou:
- Zpoždění prvních kroků (POZN .: může se vyskytnout i u zdravých dětí);
- Obtížná chůze, běh, skákání a stoupání po schodech kvůli slabosti svalů dolních končetin;
- Procházka je houpavá, podobná jako u „husy“ (vrtivá nebo naklápěcí chůze);
- Hypostenie svalů horních končetin a krku;
- Obtížné vstávání ze země. Pacient „leze“ na sebe, podepírá si horní končetiny a kolena (Gowerův znak);
- Zvětšení telat v důsledku již zmíněného jevu známého jako pseudohypertrofie;
- Lumbální skolióza a hyperlordóza v důsledku oslabení svalů flexoru kyčle;
- Kontrakty kvůli prodloužené nehybnosti, následované poruchami kloubů.
Mezi koncem dětství a začátkem puberty jsou motorické potíže postihující dolní končetiny takové, že nutí pacienta používat invalidní vozík.
Ve věku 21 let je pacient s DMD obvykle paralyzován od krku dolů.
Duchennova svalová dystrofie: Kognitivní příznaky
Jak se očekávalo, u některých pacientů s DMD se v průběhu času objevily kognitivní deficity a poruchy chování.
Mezi tyto stavy patří například dyslexie, ADHD (porucha pozornosti s hyperaktivitou) a deficity krátkodobé paměti.
Duchennova svalová dystrofie: Komplikace
Duchennova svalová dystrofie obvykle začíná v dospívání nebo v pozdním dospívání a zasahuje do srdečních svalů (myokardu), což vede k formě dilatační kardiomyopatie.
Následně nemoc zahrnuje také nedobrovolné dýchací svaly (bránice a mezižeberní svaly) a svaly zodpovědné za žvýkání; toto další zhoršení zpočátku pouze předurčuje infekci dýchacích cest (např. zápal plic) a později způsobuje respirační selhání.
Je třeba poznamenat, že mezitím se také objevuje osteoporóza (v důsledku nucené nehybnosti) a gastrointestinální problémy (zácpa) související se ztrátou funkce hladkých svalů střeva.
Kardiomyopatie a respirační problémy postupují až do smrtelného konce: obvykle ve skutečnosti ke smrti u pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií dochází na kardiorespirační komplikace.
Věk úmrtí je u většiny pacientů kolem 30 let.
(vyšetření);Měření kreatinkinázy
Krev obsahuje enzym, kreatinkinázu (CK nebo CPK).
Bylo zjištěno, že pacienti s DMD mají velmi vysoké dávky kreatinkinázy, 10 až 100krát vyšší než normálně.
Měření hladin kreatinkinázy v krvi je užitečné při identifikaci abnormálního stavu postihujícího svaly, ale není příliš specifické: kromě DMD ve skutečnosti několik dalších stavů způsobuje významné zvýšení CK.
Svalová biopsie
Svalová biopsie je obvykle dalším krokem po testu kreatinkinázy. Analýza vzorku svalové tkáně ve skutečnosti umožňuje studovat buňky, které ji tvoří, vyhodnotit stav svalových vláken a kvantifikovat hladiny dystrofinu.
Odebrání kusu svalu zahrnuje malou operaci v lokální anestezii.
Svalová biopsie u pacienta s DMD: výsledky analýz
- Úplná absence dystrofinu (nízké hladiny charakterizují jiné formy svalové dystrofie).
- Přítomnost fibro-tukové tkáně místo svalu (známka pseudohypertrofie).
- Svalová vlákna degenerují.
Elektromyografie
Elektromyografie je diagnostický postup zaměřený na posouzení zdraví svalů a periferních nervů, které kontrolují jejich činnost.
Na základě použití elektrod, jehlových elektrod a nástroje zvaného elektromyograf nám tento test umožňuje analyzovat svalovou aktivitu v reakci na nervové podněty.
U lidí s Duchennovou svalovou dystrofií elektromyografie ukazuje, že svaly nereagují na nervové impulsy jako za normálních podmínek.
Elektromyografie pomáhá diagnostikovat DMD, protože rozlišuje patologie způsobené svalovými dysfunkcemi (jako jsou svalové dystrofie) od chorob nervového původu, které mají dopad na sval (např. Onemocnění motorických neuronů).
Genetický test
Genetická analýza chromozomálního profilu jedince umožňuje identifikovat jakékoli genetické mutace ovlivňující chromozomy.
Genetický test chromozomálního profilu je obvykle diagnostickým vyšetřením, které potvrzuje přítomnost nebo nepřítomnost Duchennovy svalové dystrofie.
Genetické hodnocení lze provádět nejen v postnatální fázi (po porodu), ale také před porodem (prenatální).
Pro postnatální test stačí vzorek krve a následná analýza vzorku krve; u prenatálního testu jsou naopak dvě možnosti: fetální DNA (která má malou chybovost) a analýza vzorku plodové vody odebraného amniocentézou nebo CVS (malé riziko potratu).
Fyzioterapie, motorická aktivita a ortopedické pomůcky
Pro zpomalení atrofie a oslabení svalů je nezbytná fyzioterapie a pravidelná motorická aktivita.
Povzbuzení pacienta k pohybu, očividně tak daleko, jak je to možné, slouží k tonizaci svalů a předchází (nebo alespoň odkládá) některé komplikace; fyzické cvičení je ve skutečnosti proti osteoporóze, zácpě a skolióze.
Neustálá fyzioterapie, posturální výchova a používání ortopedických pomůcek alespoň částečně zachovávají pohyblivost kloubů, šlach a svalů.
Pamatuj si to ...
Když je funkce svalů dolních končetin zcela narušena, je pacient s DMD upoután na invalidní vozík.
V přítomnosti DMD může užívání kortikosteroidů pomoci udržet pacientovu svalovou hmotu a sílu.
Kortikosteroidy běžně používané u pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií zahrnují prednisolon a deflazacort.
Léčba a prevence komplikací
Když DMD komplikuje zdraví srdce a dýchacích svalů, pacient potřebuje léky na kontrolu dilatační kardiomyopatie, přenosné dýchací zařízení pro mechanickou ventilaci a někdy i kardiostimulátor.
Kromě toho lékaři vždy, když nemoc dosáhne tohoto stádia, doporučují získat vakcínu proti chřipce a pneumokokovou vakcínu, aby se předešlo nejčastějším infekcím dýchacích cest u pacientů s DMD.
V přítomnosti těžké skoliózy je nutná operace; totéž platí, když je funkce žvýkání zcela narušena (gastrostomie).
Vakcíny:
- Proti chřipce
- Anti-pneumokokové
Periodické kontroly:
- Test funkce plic
- Hladina kyslíku v krvi.
Léky pro léčbu kardiomyopatie:
- Beta-blokátory;
- Diuretika;
- ACE inhibitory.
Periodické kontroly:
- Elektrokardiogram;
- Echokardiogram;
- Ultrazvuk.
Léky:
- Laxativa proti zácpě.
Chirurgická operace:
- Gastrostomie pro pacienty s obtížemi při žvýkání a polykání.
Aby byly vaše kosti „silnější“:
- Podávání vitaminu D a vápníku;
- Vystavení slunečnímu světlu.
Chirurgická operace:
- Tenotomie kyčelního flexoru;
- Zejména natažení šlach. to achilleo
Schválené léky pro Duchennovu svalovou dystrofii
- V roce 2014 schválila EMA (Evropská agentura pro léčivé přípravky) Ataluren, lék, u kterého bylo prokázáno, že zlepšuje příznaky pacientů s cystickou fibrózou a Duchennovou svalovou dystrofií.
Je třeba poznamenat, že účinky přípravku Ataluren u pacienta s DMD jsou patrné pouze tehdy, když je subjekt stále schopen chůze.
Ataluren není přesně schválený lék na Duchennovu svalovou dystrofii. - V roce 2016 ve Spojených státech FDA (Úřad pro kontrolu potravin a léčiv) schválil první specifický lék proti Duchennově svalové dystrofii: je to Exondys 51, známý také jako eteplirsen.
Zdá se, že tento léčivý přípravek podporuje produkci dystrofinu, čímž se staví proti průběhu onemocnění.
Exondys 51 je indikován pouze k použití u pacientů s formou DMD charakterizovanou „změnou“ exonu 51 genu dystrofinu, která postihuje 13% celkových případů Duchennovy svalové dystrofie. - V roce 2019 a 2020 FDA schválil Vyondys 53 (golodirsen) a Viltepso (viltolarsen), dva specifické léky pro léčbu Duchennovy svalové dystrofie.
Tyto léky jsou indikovány k použití pouze u pacientů s formou DMD charakterizovanou „změnou“ exonu 53 dystrofinového genu, která postihuje 8% celkových případů Duchennovy svalové dystrofie.
.jpg)
-e-bpco.jpg)
