Endothelin

Biologická role

Jak naznačuje samotný termín, endotelin je rodina peptidů vylučovaných endotelovými buňkami. Jejich působení je vazokonstrikční a výrazně hypertenzní.

Fyziologie endotelu

Endotelové buňky dohromady tvoří nejvnitřnější výstelku cév, proto představují kontaktní prvek mezi krví a arteriální stěnou. Toto rozhraní, kdysi považováno za pouhý povlak, je v současné době popisováno jako skutečný orgán, dynamický a komplexní. Mezi nejznámější látky vylučované asi 3 kg endotelu přítomnými v průměrném organismu si pamatujeme:

• Oxid dusnatý: plyn, který se rychle uvolňuje v reakci na různé vazodilatační podněty a poté se během několika sekund deaktivuje, má „vazodilatační a tedy hypotenzní účinek a inhibuje produkci ET-1
• Endotelin (ET-1): peptid s vazokonstrikčním účinkem, tedy hypertenzní, který vzniká pomalu a trvá od minut do hodin. Jeho syntéza také zřejmě zvyšuje syntézu oxidu dusnatého, což zase snižuje vazokonstrikci indukovanou endotelinem s rebalancováním účinku
• Prostacykliny (PGI2): inhibují agregaci krevních destiček a působí jako vazodilatátory

Normálně existuje rovnováha mezi vazokonstrikčními a vazodilatačními faktory, ale když jsou endoteliny syntetizovány v nadměrném množství, přispívají k nástupu hypertenze a srdečních chorob.

V současné době jsou známy tři izoformy endotelinu:

Endothelin-1 (ET-1) je peptid s 21 aminokyselinami: je to jediná nebo v každém případě hlavní izoforma syntetizovaná endotelem, izolovaná poprvé Yanagisawou v roce 1988; syntetizuje se také v menší míře hladkým svalem, ze střeva a nadledvinek a v dobrém množství také z ledvin a mozku

Endoteliny ET-2 a ET-3 jsou místo toho peptidy, vždy tvořené 21 aminokyselinami, syntetizované na jiných místech těla: ET-2 je distribuován mnohem méně široce a je převážně přítomen v ledvinách a střevě; ET-3 je koncentrován v mozku, plicích, střevech a nadledvinách

Syntéza a biologické funkce

Syntéza ET-1, schematicky znázorněná na obrázku, je velmi složitá: začíná z velké prekurzorové molekuly, preproendothelin, který poté podstoupí řadu enzymatických intervencí, které jej nejprve redukují na „velký endotelin“ (velký ET) a poté - působením „endothelin konverzního enzymu (ECE -1 nebo Enzym konvertující endotelin) - na Endothelin 1 (ET -1).

Syntéza endotelinu-1 je stimulována řadou faktorů s vazokonstrikčním účinkem, uvolňovaných během traumatu nebo zánětlivých stavů

trombin, angiotensin II, katecholaminy, vazopresin, bradykinin, hypoxie, prozánětlivé cytokiny (interleukin-1, tumor nekrotizující faktor-α)

zatímco je inhibováno:

oxid dusnatý, natriuretické peptidy, heparin, PGE2, PGI2, vysoké napětí při tečení

Funkce

Kromě svých silných vazokonstrikčních vlastností, zvláště zaměřených na koronární, renální a mozkové cévy s „intenzitou 10krát větší než angiotensin - endotelin 1 také provádí“ akci:

• pozitivní inotropní na srdce (zvyšuje sílu kontrakce)
• stimulace buněčné proliferace s mitogenním účinkem na buňky hladkého svalstva cév
• modulátor aktivit sympatického systému a reninového angiotensinového systému

Klinický význam

Za fyziologických podmínek je koncentrace ET-1 v krvi poměrně nízká a v každém případě nižší než koncentrace schopná vyvinout vazokonstrikční účinek. Endotelin proto hraje vedoucí úlohu při udržování bazálního cévního tonusu a působí synergicky s ostatními faktory. .

Kromě zvýšení krevního tlaku hraje entothelin-1 důležitou roli při zánětech a aterogenezi. Ve skutečnosti dochází k masivnímu zvýšení plazmatického endotelinu během závažných kardiovaskulárních příhod, jako je kardiogenní šok, akutní srdeční infarkt. Srdeční onemocnění, velká operace a transplantace jater.

• plazmatická koncentrace ET je maximální v časných stádiích akutního infarktu myokardu a postupně klesá v následujících hodinách
• v případě komplikovaného akutního infarktu myokardu zůstávají hodnoty endotelinu zvýšené i několik dní.

Jako laboratorní marker se proto hladiny endotelinu-1 zdají být nepřímo úměrné době přežití pacienta (čím vyšší a trvalejší jsou, tím závažnější je stav pacienta):

Hladiny endotelinu-1 jsou také zvýšené za přítomnosti:

• Plicní Hypertenze
• srdeční selhání
• selhání ledvin
• ischemie ledvin
• cirhóza a ascites

zatímco v přítomnosti arteriální hypertenze se experimentální data zdají poněkud nesouhlasná, natolik, že obecně jsou hladiny endotelinu srovnatelné s hladinami zjištěnými u normotenzních pacientů. Obecně jsou však hladiny ET-1 vyšší u hypertoniků s pokročilým onemocněním, pravděpodobně v důsledku cévních komplikací souvisejících s hypertenzí.

Receptory endotelinu

Aby mohl endothelin provádět svou činnost, interaguje s alespoň dvěma různými podtypy receptorů:

• STÁŘÍ:
  • HYPERTENZIVNÍ EFEKT → vazokonstrikce, zvýšená kontrakční síla srdce a koncentrace aldosteronu v krvi, s následnou retencí sodíku
  • vysoká afinita pro ET-1 a v menší míře pro ET-2
  • vyjádřeno hlavně na úrovni hladkého svalstva cév
• ET-B:
  • HYPOTENZIVNÍ EFEKT → stimulace těchto receptorů - sekundární ke zvýšení produkce oxidu dusnatého - indukuje vazodilataci s cílem modulovat (tlumit) vazokonstrikční a mitogenní účinky endotelinu
  • stejnou afinitu pro tři izoformy
  • exprimované hlavně v buňkách endotelu a hladkého svalstva

Byla také navržena existence třetího typu receptoru

• ATD:
  • HYPOTENZIVNÍ ÚČINEK
  • vysoká afinita k ET-3
  • vyjádřeno hlavně v nervovém systému

Endotelin a antihypertenziva

Po přinejmenším objasnění biologické úlohy endotelinu se úsilí výzkumných pracovníků zaměřilo na syntézu léčiv schopných blokovat jejich vazbu na receptor ET-A nebo omezit jejich syntézu blokováním aktivity enzymu ECE-1. (Enzym konvertující endotelin); v obou případech bylo účelem léku zrušit vazokonstrikční, a tedy hypertenzní účinek endotelinu, čímž se získají velmi užitečné léky při léčbě hypertenze a při prevenci jejích komplikací, zejména v ledvinách.

Lékem, který nedávno vstoupil do terapie, je bosentan, dvojitý antagonista receptorů ETa a ETB, užívaný orálně a používaný při léčbě plicní arteriální hypertenze. Další léky, jako je ambrisentan a sitaxentan, působí jako selektivní antagonisté receptorů Age.