Účinné látky: methotrexát
METHOTREXATE 2,5 mg tablety
METHOTREXATE 5 mg prášek pro injekční roztok
METHOTREXATE 7,5 mg / ml injekční roztok
METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml injekční roztok
METHOTREXATE 15 mg / 2 ml injekční roztok
METHOTREXATE 20 mg / 2,66 ml injekční roztok.
Methotrexátové příbalové letáky jsou k dispozici pro velikosti balení: - METHOTREXATE 50 mg prášek pro injekční roztok, METHOTREXATE 500 mg prášek pro injekční roztok, METHOTREXATE 1 g prášek pro injekční roztok, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injekční roztok, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injekční roztok, METHOTREXATE 1 g / 10 ml injekční roztok, METHOTREXATE 5 g / 50 ml injekční roztok
- METHOTREXATE 2,5 mg tablety, METHOTREXATE 5 mg prášek pro injekční roztok, METHOTREXATE 7,5 mg / ml injekční roztok, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml injekční roztok, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml injekční roztok, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml injekčního roztoku.
Proč se používá methotrexát? K čemu to je?
FARMAKOTERAPEUTICKÁ KATEGORIE
Antineoplastické a antirevmatické.
TERAPEUTICKÉ INDIKACE
Onkologické indikace
Methotrexát je indikován k léčbě akutní leukémie
Klinický výzkum ukázal, že je u dětské leukémie výrazně účinnější než u dospělých leukémií. V některých případech akutní leukémie přineslo klinické zlepšení a prodloužilo dobu přežití po dobu od několika týdnů do 2 let. Hematologický obraz, získaný z krevních testů a nátěrů kostní dřeně po podání methotrexátu se mohou po různě dlouhou dobu téměř nerozlišovat od normálu. Nejlepší účinky byly pozorovány u akutních leukémií charakterizovaných přítomností vysoce nezralých forem v kostní dřeni a krvi. Byly hlášeny příznivé výsledky dosažené s methotrexátem u ženského choriokarcinomu. Použitá dávka byla podstatně vyšší než dávka běžně používaná. Léčba sestávala z 5denního léčebného cyklu v denní dávce 10 - 30 mg podávaného intramuskulárně a orálně. Opakované cykly lze implementovat podle potřeb případu. Obvyklý interval mezi cykly se může pohybovat od 7 do 12 dnů a podávání léčiva musí být pozastaveno, dokud nezmizí všechny příznaky toxicity způsobené předchozím cyklem.
Revmatoidní artritida
Tablety Methotrexate 2,5 mg, lyofilizovaný prášek Methotrexate 5 mg a injekční roztoky methotrexátu v předplněné injekční stříkačce jsou také indikovány k léčbě „revmatoidní artritidy u dospělých“. Využití této léčby je indikováno v případě nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivosti terapie první linie.
Psoriatická artritida
Tablety Methotrexate 2,5 mg, lyofilizovaný prášek Methotrexate 5 mg a injekční roztoky methotrexátu v předplněné injekční stříkačce jsou také indikovány k léčbě psoriatické artritidy u dospělých. Použití této léčby je indikováno v případě nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivosti terapie první linie.
Parenterální podání methotrexátu je indikováno v případě, že nereaguje na zvýšení perorální dávky, s ohledem na reverzibilní příčiny střevní toxicity a správné použití jakékoli folátové terapie.
Polyartikulární juvenilní revmatoidní artritida
Methotrexát je indikován k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní revmatoidní artritidy u dětí.Tato léčba je indikována v případě nedostatečné odpovědi nebo intolerance na léčbu první linie (včetně NSAID).
Lupénka
Tablety Methotrexate 2,5 mg, lyofilizovaný prášek Methotrexate 5 mg a injekční roztoky Methotrexate v předplněné injekční stříkačce jsou indikovány ke kontrole symptomů závažné, relabující a invalidizující psoriázy, která nereaguje adekvátně na jiné formy terapie. Je důležité zajistit, aby vzplanutí psoriázy nebylo způsobeno souběžným imunitním onemocněním.
Parenterální podání methotrexátu je indikováno v případě, že nereaguje na zvýšení perorální dávky, s ohledem na reverzibilní příčiny střevní toxicity a správné použití jakékoli folátové terapie.
Kontraindikace Kdy by neměl být methotrexát používán
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
Methotrexát je během těhotenství kontraindikován. Jeho použití může při podávání těhotným ženám způsobit teratogenní účinky, úmrtí plodu, embryotoxicitu a potrat. Methotrexát je kontraindikován u těhotných pacientů s těžkou renální insuficiencí, psoriázou nebo revmatoidní artritidou a měl by být použit k léčbě neoplastických onemocnění pouze tehdy, pokud potenciální přínosy převažují nad rizikem pro plod.
Ženy ve fertilním věku by neměly zahájit léčbu methotrexátem, dokud nebude vyloučeno těhotenství; musí být plně informováni o závažných rizicích pro plod, pokud během léčby methotrexátem dojde k otěhotnění. Pokud je kterýkoli z partnerů léčen methotrexátem, je třeba se vyvarovat těhotenství. Optimální časový interval mezi ukončením léčby přípravkem Methotrexate jedním z partnerů a otěhotněním nebyl dosud jasně stanoven (viz „Zvláštní upozornění“). Doporučené časové intervaly z publikované literatury se pohybují od 3 měsíců do roku Methotrexát se nachází v lidském mateřském mléce. Methotrexát je kontraindikován u kojících žen kvůli jeho potenciálu vyvolat závažné nežádoucí reakce u kojenců.
Nejvyšší poměr koncentrací methotrexátu v mateřském mléce k plazmě byl 0,08: 1.
Formulace a ředidla methotrexátu, které obsahují konzervační látky, by neměly být používány k intratekálnímu podávání nebo k léčbě vysokými dávkami methotrexátu. Methotrexát by neměl být používán k léčbě revmatoidní artritidy, pokud pacient trpí: alkoholismem, alkoholickým onemocněním jater, jinými chronickými onemocněními jater; syndromy imunodeficience manifestované nebo prokázané laboratorním vyšetřením; již existující krevní dyskrazie, jako je hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo významná anémie nebo pokud jste těhotná.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před podáním Methotrexátu
Lékař musí být dobře informován o různých charakteristikách léčiva a jeho klinickém použití.
Pacienti podstupující léčbu methotrexátem by měli být pečlivě sledováni, aby co nejdříve identifikovali a vyhodnotili známky a příznaky možných toxických nebo vedlejších účinků. Pro použití methotrexátu v chemoterapii je nutná kontrola před léčbou a periodické hematologické kontroly kvůli možnému supresivnímu účinku na hematopoetickou funkci, který je způsoben léčivem.
Může se objevit náhle kdykoli a dokonce i v nízkých dávkách.
Jakýkoli prudký pokles počtu krvinek naznačuje, že podávání léčiva by mělo být okamžitě přerušeno a měla by být zahájena příslušná terapie. Methotrexát se vylučuje hlavně ledvinami.
V případě poruchy funkce ledvin by měl být methotrexát podáván s extrémní opatrností a ve sníženém dávkování, protože snížená funkce ledvin má za následek opožděnou eliminaci methotrexátu. Renální funkce pacienta by měla být stanovena před a během léčby methotrexátem s velkou opatrností, pokud je zjištěna závažná renální insuficience. V tomto případě by měla být dávka snížena nebo léčivo pozastaveno, dokud se funkce ledvin nezlepší.
Methotrexát způsobuje hepatotoxicitu, jaterní fibrózu a cirhózu, ale obecně pouze po delším používání.
Často byl pozorován akutní nástup jaterních enzymů; ty jsou obvykle přechodné a asymptomatické a nezdá se, že by předpovídaly následné onemocnění jater. Po dlouhodobém používání biopsie jater často ukazuje histologické změny a byla hlášena fibróza a cirhóza; tomu druhému také nemusí předcházet symptomy nebo abnormální testy jaterních funkcí v populaci psoriázy.
Periodické jaterní biopsie se obecně doporučují u pacientů s psoriázou na dlouhodobé léčbě. Trvalé abnormality v testech jaterních funkcí mohou předcházet nástupu fibrózy nebo cirhózy v populaci revmatoidní artritidy.
Methotrexát způsobil reaktivaci infekce hepatitidy B nebo zhoršení infekce hepatitidou C, v některých případech s následkem smrti. Některé případy reaktivace hepatitidy B se vyskytly po vysazení Methotrexátu. K vyhodnocení již existujícího onemocnění jater u pacientů s předchozími infekcemi hepatitidy B a C by mělo být provedeno klinické a laboratorní hodnocení. Na základě těchto hodnocení nemusí být léčba Methotrexátem u některých pacientů indikována.
Pacienti podstupující léčbu methotrexátem by měli být pečlivě sledováni, aby bylo možné včas diagnostikovat toxické účinky.
Pacienti léčení methotrexátem by měli být velmi pečlivě sledováni. Methotrexát může způsobit vážnou toxicitu. V každém případě, když se Methotrexát používá v chemoterapii, musí lékař vyhodnotit nezbytnost a užitečnost přípravku z hlediska rizika toxických účinků nebo vedlejších účinků.Toxické účinky mohou souviset s četností a závažností dávky nebo frekvence podávání, ale toxicita byla pozorována u všech dávek a může se objevit kdykoli během léčby. Většina nežádoucích účinků je reverzibilních, pokud jsou diagnostikována včas. Pokud k takovým reakcím dojde, je třeba dávku snížit nebo lék vysadit a zahájit vhodnou léčbu (viz Předávkování). Pokud je to nutné, taková léčba může zahrnovat použití folinátu vápenatého a / nebo přerušovanou hemodialýzu dialyzátorem s vysokým tokem. Pokud je léčba methotrexátem obnovena, mělo by to být provedeno s velkou opatrností s adekvátním zvážením další potřeby léku a se zvýšenou pozorností k možnému opakování toxicity.
Pacienta je třeba upozornit na to, že doporučená dávka pro revmatoidní artritidu, psoriatickou artritidu a psoriázu je jednou týdně a že stejné dávky denně omylem vedly k fatální toxicitě.
Pacienti s revmatoidní artritidou jsou vystaveni riziku rozvoje revmatoidní artritidy plicního onemocnění často spojeného s intersticiálním plicním onemocněním.
Doba krvácení, doba srážení a stanovení krevní skupiny by měly být provedeny před transfuzí nebo operací.
Methotrexát musí být podáván pod osobním a pečlivým dohledem lékaře, který by neměl pacientovi předepisovat jednorázově množství větší, než je dávka potřebná pro 6-7denní terapii. Kompletní krevní obraz by měl být proveden týdně. Dávkování by mělo být přerušeno nebo by mělo být sníženo ihned poté, co se objeví první známky ulcerace, krvácení, průjmu nebo výrazné deprese.
Methotrexát, jako většina protinádorových a imunosupresivních léčiv, vykazoval za určitých experimentálních podmínek u zvířat karcinogenní vlastnosti. Methotrexát by měli používat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s antimetabolity
Pacienti by měli být informováni o možných rizicích a přínosech užívání methotrexátu (včetně počátečních příznaků a známek toxicity), o potřebě rychlé konzultace se svým lékařem, je-li to nutné, a o potřebě pečlivého sledování, včetně lékařských testů. toxicita Rizika účinků na reprodukční schopnost by měla být projednána s pacienty, ženami i muži, kteří jsou léčeni methotrexátem.
Stavy nedostatku folátu mohou zvýšit toxicitu methotrexátu.
Snášenlivost
Gastrointestinální systém
Dojde -li ke zvracení, průjmu, stomatitidě vedoucí k dehydrataci, je třeba zahájit podpůrnou léčbu a methotrexát vysadit, dokud příznaky neustoupí.
Hematopoetický systém
Methotrexát může potlačit krvetvorbu a způsobit anémii, aplastickou anémii, pancytopenii, leukopenii, neutropenii a / nebo trombocytopenii. Methotrexát by měl být používán s opatrností u pacientů s již existujícím hematopoetickým deficitem (viz bod 4.5) .Nejnižší počet leukocytů, neutrofilů a cirkulujících krevních destiček je obvykle dosaženo za 5-13 dní po podání bolusové dávky IV (s obnovou za 14-28 dní). Leukocyty a neutrofily mohou někdy vykazovat dvě redukce: první za 4-7 dní a druhá nejnižší po 12-21 dnech s následným zotavením. Mohou nastat klinické následky, jako je horečka, infekce a krvácení z různých míst. Při léčbě malignit by měl methotrexát pokračovat pouze tehdy, pokud potenciální přínosy převažují nad rizikem závažné myelosuprese. Při psoriáze a revmatoidní artritidě by měl být methotrexát okamžitě zastaveno v případě výrazného poklesu krevního obrazu. krevních buněk.
Jaterní systém
Methotrexát způsobuje akutní hepatitidu a chronickou hepatotoxicitu (fibróza a cirhóza). Chronická toxicita je život ohrožující a obecně se objevuje po delším používání (obvykle 2 roky a více) a po kumulativní kumulativní dávce nejméně 1,5 gramu. Ve studiích u pacientů s psoriázou se zdá, že hepatotoxicita je funkcí celkové kumulativní dávky a zdá se být zvýšen alkoholismem, obezitou, cukrovkou a stářím. Po podání methotrexátu jsou často pozorovány přechodné abnormality jaterních parametrů, které obvykle nepředstavují důvod pro úpravu léčby. Trvalé jaterní abnormality a / nebo snížení sérového albuminu mohou naznačovat závažnou jaterní toxicitu.
V případě psoriázy by měly být před podáním opakovaně provedeny testy jaterních funkcí a poškození jater, včetně měření sérového albuminu a protrombinového času. Hodnoty testů jaterních funkcí jsou během vývoje fibrózy nebo cirhózy často normální.
Tyto léze lze detekovat pouze pomocí biopsie. Doporučuje se jaterní biopsie:
4) před zahájením léčby nebo bezprostředně po zahájení terapie (2-4 měsíce);
5) po dosažení kumulativní celkové dávky 1,5 g;
6) po každé další dávce 1,0 až 1,5 g.
V případě středně těžké fibrózy nebo jakéhokoli typu cirhózy přerušte léčbu. U mírné fibrózy se obvykle doporučuje opakovat biopsii za 6 měsíců. Mírnější histologické změny, jako je ztučnění jater a portální zánět nízkého stupně, jsou před zahájením terapie poměrně časté. Ačkoli tyto drobné změny obvykle nepředstavují důvod pro přerušení nebo předepisování léčby methotrexátem, lék by měl být používán s opatrností.
U revmatoidní artritidy byl jako rizikový faktor hepatotoxicity uváděn věk pacienta v době prvního podání methotrexátu a doba trvání léčby. Trvalé abnormality v testech jaterních funkcí mohou předcházet nástupu fibrózy nebo cirhózy v populaci revmatoidní artritidy. U pacientů s revmatoidní artritidou léčených methotrexátem by měly být na začátku a ve 4-8 týdenních intervalech provedeny testy jaterních funkcí.
Před léčbou by měla být provedena jaterní biopsie u pacientů s anamnézou nadměrné konzumace alkoholu; Výchozí hodnoty trvale abnormálních testů jaterních funkcí nebo chronické hepatitidy typu B nebo C. Během léčby by měla být provedena biopsie jater v případě přetrvávajících abnormalit jaterních testů nebo pokud hladiny sérového albuminu klesnou pod normální hodnoty (v " v kontextu „dobře kontrolované revmatoidní artritidy).
Pokud výsledky jaterní biopsie vykazují mírné změny (Roenigkova stupnice I, II, IIIa), lze v léčbě methotrexátem pokračovat sledováním pacienta podle výše uvedených doporučení. Léčba methotrexátem by měla být ukončena u všech pacientů, kteří vykazují trvalé abnormality testů jaterních funkcí a odmítají podstoupit jaterní biopsii, a u všech pacientů, u nichž biopsie jater vykazuje středně závažné až závažné změny (stupnice Roenigk IIIb nebo IV).
Imunologické stavy
Methotrexát by měl být používán s extrémní opatrností v přítomnosti aktivních infekcí a je obvykle kontraindikován u pacientů se zjevnými nebo laboratorně prokázanými syndromy imunodeficience.
Imunizace
Očkování může být během léčby methotrexátem méně imunogenní. Imunizace živými virovými vakcínami se obecně nedoporučuje.U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy diseminované vakcinační infekce po imunizaci virem neštovic.
Infekce
Může dojít k zápalu plic (což v některých případech může vést k respiračnímu selhání). Při léčbě methotrexátem se mohou objevit život ohrožující oportunní infekce, zejména pneumonie způsobená Pneumocystis carinii. Pokud se u pacienta projeví plicní příznaky, měla by být vždy zvážena možnost pneumonie způsobené Pneumocystis carinii.
Nervový systém
Po intravenózním podání methotrexátu byly hlášeny případy leukoencefalopatie u pacientů podstupujících kraniospinální ozařování. U pediatrických pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií léčených středními dávkami methotrexátu podávaného intravenózně (1 g / m2) byla s neočekávaně zvýšenou frekvencí hlášena těžká neurotoxicita, často se projevující jako fokální nebo generalizované záchvaty. U symptomatických pacientů byla ve studiích využívajících diagnostické zobrazovací metody běžně pozorována mikroangiopatická leukoencefalopatie a / nebo kalcifikace. Chronická leukoencefalopatie byla také hlášena u pacientů, kteří opakovaně dostávali vysoké dávky methotrexátu se záchranou folinátu vápenatého, a to i bez ozáření lebky. Byly také zaznamenány případy leukoencefalopatie u pacientů užívajících perorální methotrexát. Stažení Methotrexátu nevede vždy k úplnému uzdravení.
U pacientů léčených vysokými dávkovými režimy byl pozorován přechodný akutní neurologický syndrom. Projevy tohoto neurologického syndromu mohou zahrnovat abnormality v chování, fokální senzoricko-motorické příznaky, včetně přechodné slepoty a abnormální reflexy. Přesná příčina není známa. Po intratekálním použití methotrexátu lze toxicitu, která se může vyskytnout v centrálním nervovém systému, klasifikovat následovně: akutní chemická arachnoiditida projevující se příznaky jako bolest hlavy, bolest zad, ztuhlost krku a horečka; subakutní myelopatie charakterizovaná např. Paraparézou / paraplegií spojenou s postižení jednoho nebo více kořenů míšního nervu; chronická leukoencefalopatie projevující se např. zmatením, podrážděností, somnolencí, ataxií, demencí, záchvaty a kómatem. centrální nervový systém může být progresivní a dokonce smrtelný. Bylo prokázáno kraniální ozařování v kombinaci s intratekálním podáním methotrexátu zvýšit výskyt leukoencefalopatie.Po intratekálním podání methotrexátu je třeba sledovat příznaky neurotoxicity (meningeální podráždění, trvalá nebo přechodná paréza, encefalopatie).
Intratekální a intravenózní podání methotrexátu může způsobit akutní encefalitidu a akutní encefalopatii s fatálním koncem.
Byly hlášeny případy pacientů s periventrikulárním lymfomem centrálního nervového systému, u nichž se vyvinula mozková kýla při intratekálním podání methotrexátu.
Případy závažných neurologických nežádoucích účinků od bolestí hlavy po paralýzu, koma a epizody podobné mrtvici byly hlášeny hlavně u mladých lidí a dospívajících, kteří dostávali methotrexát v kombinaci s cytarabinem.
Dýchací systém
Plicní příznaky a symptomy, jako je suchý neproduktivní kašel, horečka, kašel, bolest na hrudi, dušnost, hypoxémie a rentgenový infiltrát hrudníku nebo nespecifická pneumonie vyskytující se během léčby methotrexátem, mohou naznačovat potenciálně škodlivé poranění a vyžadují přerušení léčby a pečlivé sledování. Plicní léze se mohou objevit při jakékoli dávce. Infekce (včetně zápalu plic) by měla být vyloučena.
Testy plicních funkcí mohou být užitečné v případě podezření na plicní onemocnění, zejména pokud jsou k dispozici základní údaje.
Močový systém
Methotrexát může způsobit poškození ledvin, které může vést k akutnímu selhání ledvin. Doporučuje se věnovat extrémní pozornost renálním funkcím, včetně adekvátní hydratace, alkalizace moči, dávkování methotrexaty a vyhodnocení renální funkce.
Pokud je to možné, je třeba se vyhnout souběžnému užívání inhibitorů protonové pumpy (PPI) a vysokých dávek methotrexátu a u pacientů s poruchou funkce ledvin je nutná opatrnost.
Kůže
Po jedné nebo více dávkách methotrexátu byly hlášeny závažné, příležitostně smrtelné kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a multiformní erytém.
Reakce se objevily během několika dnů po perorálním, intramuskulárním, intravenózním nebo intratekálním podání methotrexátu. Po přerušení léčby bylo hlášeno uzdravení
Léze psoriázy se mohou zhoršit současným vystavením ultrafialovému záření. Radiační dermatitida a spálení sluncem může být zhoršeno léčbou methotrexátem.
Laboratorní testy
Všeobecné
Pacienti na léčbě methotrexátem by měli být pečlivě sledováni, aby byly okamžitě detekovány toxické účinky.
Pro řádné klinické hodnocení pacientů, kteří podstoupí nebo podstupují léčbu methotrexátem, by měly být provedeny následující laboratorní testy: kompletní krevní obraz s počtem krevních destiček, hematokrit, analýza moči, test funkce ledvin a test funkce jater, „infekce hepatitidy B a hepatitidy C. Musí být také proveden rentgen. Účelem těchto testů je zjistit přítomnost jakýchkoli dysfunkcí a je nutné je provést před, během a na konci terapie. Častější sledování může být také indikováno na začátku terapii nebo při změně dávky, nebo v obdobích zvýšeného rizika vysokých hladin methotrexátu v krvi (např. dehydratace). Kompletní krevní obraz by měl být prováděn denně po dobu prvního měsíce léčby a poté 3krát týdně.Během dlouhodobé nebo vysoké dávky terapie může být užitečná nebo důležitá jaterní biopsie nebo biopsie kostní dřeně.
Během léčby revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a psoriázy se doporučuje sledování následujících parametrů: alespoň jednou měsíčně hematologie, hladiny jaterních enzymů a funkce ledvin každé 1-2 měsíce. Během léčby rakoviny se doporučuje častější sledování. Doporučuje se častější sledování na začátku léčby nebo při změně dávky nebo v obdobích zvýšeného rizika vysokých hladin methotrexátu v krvi (např. Dehydratace).
Test plicní funkce
Testy plicních funkcí mohou být užitečné v případě podezření na plicní onemocnění, zejména pokud jsou k dispozici základní údaje.
Sérové hladiny methotrexátu
Monitorování sérových hladin methotrexátu může významně snížit jeho toxicitu a úmrtnost. Pacienti s následujícími stavy jsou náchylní k rozvoji vysokých nebo prodloužených hladin methotrexátu a mají prospěch z pravidelného monitorování hladin: pleurální výpotek, ascites, okluze gastrointestinálního traktu, předchozí léčba cisplatinou, dehydratace, acidurie, zhoršená funkce ledvin.
Někteří pacienti mohou mít prodlouženou clearance methotrexátu bez těchto charakteristik. Je důležité, aby tito pacienti byli identifikováni do 48 hodin, protože toxicita methotrexátu nemusí být reverzibilní, pokud je záchrana kalcium-folinátu zpožděna o více než 42-48 hodin.
Způsob monitorování koncentrací methotrexátu se liší od centra k centru.
Monitorování koncentrací methotrexátu by mělo zahrnovat stanovení hladin methotrexátu po 24, 48 nebo 72 hodinách a zhodnocení rychlosti snížení koncentrací methotrexátu (s cílem určit, jak dlouho bude pokračovat záchrana kalcium -folinátu).
Interakce Které léky nebo potraviny mohou ovlivnit účinek methotrexátu
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které jste v nedávné době užíval (a), a to i bez lékařského předpisu.
Perorálně podávaný neomycin způsobuje malabsorpční jevy mnoha látek, včetně methotrexátu. Aminoglykosidy se stejným mechanismem jako neomycin mohou způsobit sníženou střevní absorpci methotrexátu. Salicyláty, některé sulfonamidy, kyselina para-amino-benzoová (PABA), fenylbutazon, difenylhydantoin, tetracykliny a chloramfenikol mohou vytlačit methotrexát z vazby na plazmatické bílkoviny. Metotrexatóza se částečně váže na sérový albumin a toxicitu lze zvýšit vytlačením způsobeným jinými léky se silnou vazba na plazmatické proteiny, jako jsou salicyláty, fenylbutazon, fenytoin a sulfonamidy, a některá antibiotika, jako jsou peniciliny, tetracyklin, pristinamycin, probenecid a chloramfenikol.
Vzhledem k tomu, že je methotrexát vylučován v nezměněné formě renální exkrecí po glomerulární filtraci, aktivní tubulární sekreci a pasivní tubulární reabsorpci, může jakékoli nefrotoxické léčivo snížit renální exkreci methotrexátu, a proto je vhodné tyto léky během léčby methotrexátem nepodávat. Renální tubulární transport methotrexátu je snížen probenecidem, použití methotrexátu s tímto léčivem by mělo být pečlivě sledováno. Fenylbutazon v kombinaci s methotrexátem v některých případech způsobil toxicitu s horečkou a ulcerací kůže, útlumem kostní dřeně a smrtí při septikémii. Mechanismus tohoto účinku je trojí: vytlačení methotrexátu z vazby na plazmatické proteiny, inhibice renální tubulární sekrece a deprese kostní dřeně. Kromě toho se zdá, že fenylbutazon také způsobuje poškození ledvin, což může vést k hromadění methotrexátu.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) by neměly být podávány před nebo v kombinaci s vysokodávkovými režimy methotrexátu, jako jsou přípravky používané při léčbě osteosarkomu. Bylo hlášeno, že současné podávání NSAID s vysokými dávkami terapie methotrexátem zvyšuje a prodlužuje sérové hladiny methotrexátu v průběhu času a způsobuje smrt v důsledku závažné hematologické a gastrointestinální toxicity (viz „ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ“). NSAID a salicyláty byly hlášeny na zvířecím modelu, které snižují tubulární sekreci methotrexátu a mohou ji potencovat. toxicita zvýšením methotrexatémie Proto je třeba opatrnosti v případě souběžného podávání NSAID nebo salicylátů s nižšími dávkami methotrexátu (viz „ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ“).
Během léčby revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy methotrexátem lze pokračovat v příjmu nízkých dávek aspirinu, NSAID a / nebo steroidů.
Možnost zvýšené toxicity při souběžném užívání NSAID, včetně salicylátů, nebyla plně prozkoumána. Steroidy mohou být postupně snižovány u pacientů, kteří reagují na methotrexát. Kombinované použití methotrexátu se zlatem, penicilaminem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem nebo cytotoxickými látkami nebylo studováno a může zvýšit výskyt nežádoucích účinků.Navzdory potenciálním interakcím studie Methotrexátu u pacientů s revmatoidní artritidou obvykle zahrnovaly souběžné podávání režimů konstantní dávky NSAID, bez obtíží. Dávky methotrexátu používané pro revmatoidní artritidu a psoriatickou artritidu jsou však poněkud nižší než dávky používané pro psoriázu a vyšší dávky mohou vést k neočekávané toxicitě.
Methotrexát v kombinaci s leflunomidem může zvýšit riziko pancytopenie.
Při podávání v kombinaci s potenciálně nefrotoxickými chemoterapeutiky (např. Cisplatinou) bylo pozorováno zvýšení nefrotoxicity vyvolané vysokými dávkami methotrexátu.
Při podávání vysokých dávek methotrexátu v kombinaci s potenciálně nefrotoxickými chemoterapeutiky (např. Cisplatinou) lze pozorovat zvýšenou nefrotoxicitu. Clearance methotrexátu je snížena cisplatinou. Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a širokospektrá gastrointestinální (neabsorbovatelná) antibiotika, mohou snížit střevní absorpci methotrexátu nebo interferovat s enterohepatální cirkulací tím, že inhibují střevní flóru a potlačují metabolismus léčiva bakteriemi.
Peniciliny a sulfonamidy mohou snížit renální clearance methotrexátu; Při nízkých i vysokých dávkách byly pozorovány zvýšené sérové koncentrace methotrexátu se souběžnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou. Proto by mělo být používání methotrexátu s peniciliny pečlivě sledováno. Potenciál zvýšené hepatotoxicity související se souběžným podáváním methotrexátu s jinými hepatotoxickými látkami nebyl hodnocen. V takových případech však byla hlášena hepatotoxicita.
Pacienti na Methotrexátu, kteří užívají jiná potenciálně hepatotoxická léčiva (např. Leflunomid, azathioprin, retinoidy, sulfasalazin), by proto měli být pečlivě sledováni z hlediska možného zvýšeného rizika hepatotoxicity.
Bylo hlášeno, že trimethoprim / sulfamethoxazol má ve vzácných případech za následek zvýšenou supresi kostní dřeně u pacientů léčených methotrexátem, pravděpodobně v důsledku snížené tubulární sekrece a / nebo aditivního antipholického účinku.
Souběžné užívání antiprotozoálního pyrimetaminu může zvýšit kumulativní antifolický účinek toxických účinků methotrexátu.
Methotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinů. Kombinace methotrexátu a merkaptopurinu proto může vyžadovat úpravu dávkování.
Vitamínové přípravky, které obsahují kyselinu listovou nebo deriváty, mohou snížit odpověď na systémově podávaný methotrexát, ale stavy nedostatku folátu mohou zvýšit toxicitu methotrexátu. Vysoké dávky leukovorinu mohou snížit účinnost methotrexátu podávaného intratekálně.
Methotrexát podávaný současně s radioterapií může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy.
Methotrexát podávaný intratekálně s intravenózním cytarabinem může zvýšit riziko závažných neurologických nežádoucích účinků včetně bolestí hlavy, paralýzy, kómatu a záchvatů podobných cévní mozkové příhodě (viz „OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ“).
Koncentrované erytrocyty (zabalené červené krvinky)
Při současném podávání koncentrovaných červených krvinek a methotrexátu je nutná opatrnost. U pacientů, kteří dostávali 24hodinovou infuzi methotrexátu a následné transfuze, došlo ke zvýšené toxicitě, pravděpodobně v důsledku prodloužených a zvýšených koncentrací methotrexátu v séru.
Psoralen a radiační terapie UVA (PUVA)
Rakovina kůže byla hlášena u některých pacientů s psoriázou nebo mycosis fungoides (kožní T-buněčný lymfom) léčených kombinovanou léčbou methotrexátem a PUVA terapií (xanthotoxin a ultrafialové záření).
Inhibitory protonové pumpy
Současné podávání inhibitorů protonové pumpy (PPI) a methotrexátu může snížit clearance methotrexátu, což má za následek zvýšené plazmatické hladiny methotrexátu s klinickými příznaky a příznaky toxicity methotrexátu. Pokud je to možné, je třeba se vyvarovat souběžného užívání PPI a vysokých dávek methotrexátu a u pacientů s poruchou funkce ledvin je nutná opatrnost.
Anestézie oxidu dusného
Oxid dusný používaný jako anestetikum zesiluje účinek methotrexátu na metabolismus folátu, což má za následek těžkou a nepředvídatelnou stomatitidu a myelosupresi. Tento účinek může být snížen použitím kyseliny listové jako záchrany. Methotrexát může snížit clearance teofylinu; hladiny teofylinu by měly být monitorovány při současném podávání s methotrexátem.
Diuretika
Při současném podávání triamterenu a methotrexátu byla hlášena myelosuprese a snížené hladiny folátu.
Amiodaron
Podávání amiodaronu pacientům léčeným metotrexátem na ulcerózní kožní léze vyvolané psoriázou.
L-asparagináza
Bylo hlášeno, že podávání L-asparaginázy antagonizuje účinek methotrexátu.
Ciprofloxacin
Transport do renálních tubulů je snížen ciprofloxacinem; užívání methotrexátu s tímto lékem by mělo být pečlivě sledováno.
Účinky jídla
Biologická dostupnost orálně podávaného methotrexátu je snížena potravou, zejména mlékem a deriváty
Varování Je důležité vědět, že:
- Předepisující lékař může na receptu určit den podání
- Pacienti by si měli být vědomi důležitosti dodržování příjmu jednou týdně
Zvláště u starších pacientů byly hlášeny fatální toxicity způsobené chybným denním a nikoli týdenním příjmem. Pacienti by měli být zdůrazněni, že doporučená dávka by měla být užívána týdně pro revmatoidní artritidu a psoriázu.
Vzhledem k možnosti závažných toxických reakcí (které mohou být smrtelné) by měl být methotrexát používán pouze u život ohrožujících neoplastických onemocnění nebo u pacientů s revmatoidní artritidou s těžkým, tvrdohlavým, invalidizujícím a nedostatečně reagujícím onemocněním na jiné formy terapie. Při používání methotrexátu při léčbě novotvarů, psoriázy a revmatoidní artritidy byly hlášeny případy úmrtí. Vzhledem k možnosti závažných toxických reakcí musí být pacient informován lékařem o rizicích a musí zůstat pod nepřetržitým lékařským dohledem.
Zvláštní pozornost vyžaduje použití vysokých dávek methotrexátu doporučených při léčbě osteosarkomu. Režimy vysokých dávek pro jiná neoplastická onemocnění jsou studovány a terapeutická výhoda nebyla prokázána.
Formulace methotrexátu s ředidly, která obsahují konzervační látky, by neměly být používány k intratekálnímu podávání nebo k léčbě vysokými dávkami methotrexátu. Methotrexát způsobuje hepatotoxicitu, jaterní fibrózu a cirhózu, ale obecně pouze po delším používání. Často byl pozorován akutní nástup jaterních enzymů; tyto jsou obecně přechodné a asymptomatické a také se nezdají být prediktivní pro následné onemocnění jater. Biopsie jater po dlouhodobém používání často ukazuje histologické změny a byla hlášena fibróza a cirhóza; těmto posledně uvedeným lézím nemusí předcházet symptomy nebo změněné testy jaterních funkcí v populaci pacientů s psoriázou. Periodické jaterní biopsie se obecně doporučují u pacientů s psoriázou na dlouhodobé léčbě. U pacientů s revmatoidní artritidou mohou nástupu fibrózy nebo cirhózy předcházet trvalé abnormality v testech jaterních funkcí.
Methotrexát způsobil reaktivaci infekce hepatitidy B nebo zhoršení infekce hepatitidou C, v některých případech s následkem smrti. Po vysazení methotrexátu došlo k některým případům reaktivace hepatitidy B. K vyhodnocení již existujícího onemocnění jater u pacientů s předchozími infekcemi hepatitidy B a C by mělo být provedeno klinické a laboratorní hodnocení. Na základě těchto hodnocení nemusí být léčba methotrexátem indikována pro někteří pacienti.
Během léčby psoriasis vulgaris:
Pokud je to možné, ústní dutina a hltan by měly být denně kontrolovány na případné změny sliznice: slizniční ulcerace předcházejí depresi leukocytů a krevních destiček. Hematologie a testy jaterních funkcí by měly být prováděny nejméně jednou za měsíc. Léčba by měla být okamžitě zastavena, pokud dojde k významnému zvýšení v transaminázách nebo pokles neutrofilních granulocytů pod 2000 / mm3 nebo krevních destiček pod 150 000 / mm3 tak dlouho, jak přetrvává.
Methotrexát je po absorpci částečně vázán na sérový albumin a jeho toxicita může být zvýšena po vytěsnění vyvolaném některými léky, jako jsou salicyláty, sulfonamidy, difenylhydantoin a různá antibakteriální činidla, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a paraaminobenzoikum. Tyto léky, zejména salicyláty a sulfonamidy, ať už antibakteriální, hypoglykemické nebo diuretické, by neměly být podávány současně s methotrexátem, dokud nebude stanovena důležitost a význam těchto klinických údajů.Vitaminové přípravky obsahující kyselinu listovou nebo její deriváty mohou změnit odpověď na methotrexát, dokud úplná neutralizace.
K eliminaci methotrexátu ze třetího prostoru (např. Pleurální výpotek nebo ascites) dochází pomalu, což má za následek prodloužení terminálního plazmatického poločasu a neočekávanou toxicitu. U pacientů se značnou akumulací tekutin ve třetím prostoru je vhodné před léčbou methotrexátem aspirovat výpotek a sledovat plazmatické hladiny.
Methotrexát by měl být používán s extrémní opatrností v přítomnosti infekcí, peptického vředu, ulcerózní kolitidy, oslabení a u velmi mladých nebo velmi starých pacientů. Průjem a ulcerózní stomatitida vyžadují přerušení léčby, jinak může dojít k hemoragické enteritidě a úmrtí po perforaci střeva.
Methotrexát by měl být používán s extrémní opatrností v přítomnosti stávajících infekcí a je obvykle kontraindikován u pacientů s manifestním nebo laboratorně prokázaným syndromem imunodeficience.
Pokud se během léčby objeví závažná leukopenie, může dojít k bakteriální infekci; v tomto případě je vhodné přerušit užívání léku a zahájit adekvátní antibiotickou léčbu.
Při těžké depresi aktivity kostní dřeně jsou nutné transfuze krve nebo krevních destiček.
Stejně jako ostatní cytotoxické léky může Methotrexate u pacientů s rychle rostoucími nádory vyvolat „syndrom rozpadu nádoru“. Vhodná podpůrná a farmakologická opatření mohou této komplikaci zabránit nebo ji zmírnit.
Při léčbě methotrexátem se mohou objevit život ohrožující oportunní infekce, zejména pneumonie způsobená Pneumocystis carinii.
Při současném podávání methotrexátu (obvykle ve vysokých dávkách) a NSAID byly hlášeny neočekávaně závažné (někdy fatální) potlačení aktivity kostní dřeně, aplastická anémie a gastrointestinální toxicita.
Methotrexátem indukované plicní onemocnění, včetně akutní nebo chronické intersticiální pneumonie a pleurálního výpotku, se může objevit kdykoli během terapie; bylo hlášeno při nízkých dávkách. Není vždy plně reverzibilní a byly hlášeny fatální následky. Plicní příznaky (zejména suchý, neproduktivní kašel) mohou vyžadovat přerušení léčby a pečlivé vyšetření Bylo zjištěno, že metotrexát má imunosupresivní účinek; tento účinek by měl být vzat v úvahu při hodnocení užívání drog, kdy může být imunologická odpověď u pacienta důležitá nebo zásadní.
Je třeba mít na paměti, že během léčby vysokými dávkami methotrexátu je nezbytné zajistit diurézu alespoň 2 litry za 24 hodin a pH moči nejméně 6,5.
Methotrexát může způsobit těžkou depresi krvetvorné tkáně a měl by být používán s opatrností u pacientů s poruchou kostní dřeně a předchozí nebo souběžnou radioterapií v širokém poli. Všichni pacienti podstupující léčbu methotrexátem by měli být pečlivě sledováni a je třeba poznamenat, že následující příznaky jsou projevy jeho toxicity: gastrointestinální ulcerace a krvácení, včetně stomatitidy, deprese kostní dřeně, postihující především prvky bílé řady, a alopecie. Obecně u každého jedince je toxicita přímo úměrná dávce.
Methotrexát podávaný současně s radioterapií může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy.
Tablety obsahují laktózu, takže v případě zjištěné nesnášenlivosti cukrů kontaktujte svého lékaře před užitím léku.
Prášek pro injekční roztoky i injekční roztoky obsahují sodík, takže nejsou vhodné pro lidi, kteří musí dodržovat dietu s nízkým obsahem sodíku
Těhotenství, kojení a plodnost
Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Plodnost
Bylo hlášeno, že methotrexát způsobuje poruchu plodnosti, oligospermii a menstruační dysfunkci u lidí během léčby a krátce po jejím ukončení.
Těhotenství
Rizika reprodukčních účinků je třeba prodiskutovat s pacienty obou pohlaví, kteří dostávají methotrexát.
Methotrexát je během těhotenství kontraindikován. Jeho použití může při podávání těhotným ženám způsobit teratogenní účinky, úmrtí plodu, embryotoxicitu a potrat. Methotrexát je kontraindikován u těhotných pacientek s psoriázou nebo revmatoidní artritidou a měl by být používán k léčbě neoplastických onemocnění pouze tehdy, pokud potenciální přínosy převažují nad rizikem pro plod.
Ženy ve fertilním věku by neměly zahájit léčbu methotrexátem, dokud nebude vyloučeno těhotenství; musí být plně informováni o závažných rizicích pro plod, pokud během léčby methotrexátem dojde k otěhotnění. Pokud je kterýkoli z partnerů léčen methotrexátem, je třeba se vyvarovat těhotenství. Optimální časový interval mezi ukončením léčby methotrexátem buď z partnerů a otěhotněním nebyl dosud jasně stanoven (viz „Kontraindikace“). Doporučení týkající se časových intervalů, převzatá z publikované literatury, se pohybují od 3 měsíců do jednoho roku.
Čas krmení
Methotrexát se nachází v lidském mateřském mléce. Methotrexát je kontraindikován u kojících žen kvůli jeho potenciálu vyvolat závažné nežádoucí reakce u kojenců.
Nejvyšší poměr koncentrací methotrexátu v mateřském mléce k plazmě byl 0,08: 1.
Pokud je nutné podávat lék během kojení, mělo by být zastaveno před zahájením léčby.
Použití u starších pacientů
Zvláště u starších pacientů byly hlášeny fatální toxicity způsobené chybným denním a nikoli týdenním příjmem. Pacienti by měli být zdůrazněni, že při revmatoidní artritidě a psoriáze by měla být užívána doporučená dávka týdně (viz „Opatření pro použití“).
Vzhledem k poškození jaterních a renálních funkcí a sníženým rezervám folátu u starších pacientů je třeba zvážit snížení dávek a tito pacienti by měli být pečlivě sledováni kvůli nejčasnějším známkám toxicity.
Pacient by se měl poradit se svým lékařem, aby byl poučen o nejsprávnějším způsobu podávání léku.
Použití u pediatrických pacientů
Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů byla stanovena pouze pro protinádorovou chemoterapii a polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidu.
Publikované klinické studie hodnotící použití methotrexátu u dětí a dospívajících (tj. Pacientů od 2 do 16 let) s juvenilní idiopatickou artritidou prokázaly bezpečnost srovnatelnou s bezpečností pozorovanou u dospělých s revmatoidní artritidou.
Byly hlášeny smrtelné toxicity v důsledku chyb při výpočtu intravenózní a intratekální dávky. K předávkování došlo kvůli chybám při výpočtu intravenózní a intratekální dávky (zejména u mladých lidí). Zvláštní pozornost by měla být věnována výpočtu dávky (viz „Opatření pro použití“).
Léčivý přípravek obsahující sodík proto není vhodný pro subjekty, které musí dodržovat dietu s nízkým obsahem sodíku.
Konzervační látka na bázi benzylalkoholu je spojována se závažnými nežádoucími účinky, včetně „syndromu lapání po dechu“ a úmrtí u dětských pacientů. Mezi příznaky patří prudký nástup agonálního dýchání, hypotenze, bradykardie a kardiovaskulární kolaps. Přestože normální terapeutické dávky tohoto produktu obecně uvolňují podstatně nižší množství benzylalkoholu, než jaká byla uvedena v souvislosti s „syndromem lapání po dechu“, minimální množství benzylalkoholu, při kterém může dojít k toxicitě, není známo. Riziko toxicity benzylalkoholu závisí na podaném množství a schopnosti jater eliminovat chemikálie. Předčasně narození a děti s nízkou hmotností mohou být náchylnější k rozvoji toxicity.
U pediatrických pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií léčených intravenózním methotrexátem (1 g / m2) byla hlášena těžká neurotoxicita, často se projevující formou generalizovaných nebo fokálních záchvatů.
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé účinky uvedené v části „Nežádoucí účinky“, jako jsou závratě a únava, mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Dávkování a způsob použití Jak používat Methotrexát: Dávkování
Než začnete užívat tento lék, poraďte se se svým lékařem o rizicích a přínosech užívání methotrexátu.Je velmi důležité, abyste methotrexát užíval (a) přesně podle doporučení svého lékaře.Pokud je methotrexát užíván častěji nebo ve vyšších dávkách, než je předepsáno, měli byste mohou nastat vážná onemocnění, včetně úmrtí.
NEPOUŽÍVEJTE METHOTREXÁT KAŽDÝ DEN
Pokud si nejste jisti, jak často nebo jak často byste měli tento lék užívat, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka. V některých případech vám lékař, zdravotní sestra nebo lékárník mohou poskytnout zvláštní pokyny, jak přípravek METHOTREXATE užívat.
Vždy užívejte Methotrexát přesně podle pokynů svého lékaře. Přesné množství methotrexátu, které potřebujete, bylo pečlivě stanoveno. Pokud si nejste jisti, jak tento lék užívat, zeptejte se svého lékaře.
Ve většině případů se methotrexát užívá jednou týdně; předepsaná dávka se užívá v konkrétní den v týdnu.
V některých případech vám lékař může doporučit užívat methotrexát každých 12 hodin ve 3 dávkách; stačí to udělat jednou týdně a neměli byste užívat více než 3 dávky každý týden.
Methotrexát by nikdy neměl být užíván každý den v týdnu.
Užívání methotrexátu denně nebo v dávkách vyšších, než je předepsáno, může vést k závažným komplikacím, vyžadujícím hospitalizaci a v některých případech až k úmrtí.
Užívání i malých dávek methotrexátu každý den po dobu kratší než jeden týden může mít vážné následky, včetně úmrtí.
Vyberte si den v týdnu, který si myslíte, že je pro užívání Methotrexátu snadněji zapamatovatelný, a vezměte si ho každý den ve stejný den.
Při každém obnovení předpisu zkontrolujte, zda se nezměnila dávka a / nebo počet tablet, které potřebujete užít.
Onkologické indikace
Na začátku léčby by měli být pacienti přijati do nemocnic nebo klinik s odpovídajícím laboratorním vybavením. Vysoké dávky methotrexátu by měly používat pouze kvalifikovaní lékaři a v nemocničním prostředí (nejlépe na odděleních rakoviny). Počet bílých krvinek by měl být prováděn denně první měsíc terapie a poté 3krát týdně Poté by měl být jednou týdně proveden kompletní krevní obraz Biopsie kostní dřeně by měla být prováděna týdně nebo měsíčně.
Doba krvácení, doba srážení, stanovení krevní skupiny musí být provedeno před transfuzí nebo operací.
U pacientů, kteří vykazují zpoždění v rané fázi eliminace methotrexátu, je větší pravděpodobnost vzniku "ireverzibilního oligurického selhání ledvin. Kromě" vhodné terapie kalcium -folinátem tito pacienti vyžadují trvalou hydrataci a alkalizaci moči a pečlivé sledování. Stav tekutin a elektrolytů dokud sérové hladiny methotrexátu neklesnou pod 0,05 mikromol / l a „selhání ledvin nevyřeší. Pokud je to nutné“, přerušovaná hemodialýza pomocí dialyzátoru s vysokým průtokem.
Je vhodnější podávat methotrexát ústy, protože léčivo se rychle a téměř úplně vstřebává; je však také k dispozici parenterální forma a může být podávána intramuskulárně, intravenózně, intraarteriálně, intratumorálně nebo intratekálně.
Dávka pro novorozence se pohybuje od 1,25 mg do 2,5 mg; že pro děti od 2,5 mg do 5 mg; že u dospělých od 5 mg do 10 mg, podávaných 3 až 6krát týdně, v závislosti na individuální toleranci a závažnosti onemocnění. Doporučuje se také nahlédnout do nejnovější literatury.
Doba potřebná k dosažení viditelného výsledku se může značně lišit: mnoho pacientů reaguje uspokojivě do 2–3 týdnů; ostatní nemusí do druhého měsíce terapie vykazovat žádné výsledky
Revmatoidní artritida a psoriatická artritida
Během léčby revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy se doporučuje sledování následujících parametrů: alespoň jednou za měsíc hematologie, hladiny jaterních enzymů a funkce ledvin každých 1-2 měsíce. Častější sledování je obvykle indikováno během léčby rakoviny. Doporučuje se častější sledování na začátku léčby nebo při změně dávky, nebo v obdobích zvýšeného rizika vysokých hladin methotrexátu v krvi (např. Dehydratace). Doporučená perorální dávka při léčbě revmatoidní artritidy a „Psoriatické artritidy je 7,5 mg na týden nebo refrakční dávka 2,5 mg každých 12 hodin, celkem 3 dávky, podávané jako cyklus jednou týdně. Kumulativní týdenní dávka by však neměla překročit 20 mg.
- Tento lék by měl být užíván jednou týdně;
- Předepisující lékař může na receptu určit den příjmu.
Pro parenterální léčbu revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy je standardní považována útočná dávka 5-15 mg Methotrexate i.m. za týden. Dávku lze zvýšit o 5 mg týdně na maximálně 20 mg týdně.
Jakmile je dosaženo odezvy, použité dávkovací schéma by mělo být postupně snižováno na nejnižší účinnou dávku. Odpověď na léčbu revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy lze očekávat po 3–6 týdnech. Pokud je léčba ukončena, příznaky se mohou znovu objevit. Léčba revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy probíhá.
Polyartikulární juvenilní artritida
- Tento lék by měl být užíván jednou týdně;
- Předepisující lékař může na receptu určit den podání.
Doporučená počáteční dávka je 10 mg / m2 podávaná jednou týdně. Dávky methotrexátu hlášené v publikovaných klinických studiích u pediatrických pacientů s polyartikulární juvenilní artritidou se pohybovaly od 4 do 17 mg / m2 nebo od 0,1 do 1,1 mg / kg / týden. Doba trvání se pohybovala od 1 měsíce do 7,3 let. Ve většině těchto studií byl methotrexát podáván orálně; v některých případech však byl podáván intramuskulárně.
Lupénka
Týdenní léčba se provádí 2,5 mg tabletami methotrexátu.
- Tento lék by měl být užíván jednou týdně;
- Předepisující lékař může na receptu určit den příjmu.
Pokud na zvýšení perorální dávky nereaguje, lze v léčbě pokračovat 5mg lahvičkou nebo předplněnými injekčními stříkačkami.
Doporučené schéma pro zahájení léčby:
- Jedna dávka 10-25 mg methotrexátu jednou týdně
- Rozdělení jednotlivé dávky na tři dávky podávané ve 12 hodinových intervalech každý týden.
Pro parenterální léčbu psoriasis vulgaris se obvykle podává 10–25 mg jednou týdně. Počáteční test s dávkou 5-10 mg lze provést před zahájením léčebného režimu. Dávka se postupně zvyšuje, dokud není dosaženo optimální odpovědi na terapii; normálně by neměla být překročena týdenní dávka 30 mg methotrexátu. Po dosažení požadovaných výsledků lze dávku postupně snižovat na nejnižší možnou udržovací dávku s prodlouženými intervaly bez léčby methotrexátem. Použití methotrexátu může umožnit obnovení konvenční lokální terapie, což by mělo být podporováno.
Přidán folát
U pacientů s revmatoidní artritidou, včetně juvenilní revmatoidní artritidy nebo psoriázy, může kyselina listová nebo folinová snížit toxicitu methotrexátu, jako jsou gastrointestinální symptomy, stomatitida, alopecie a zvýšené jaterní enzymy. Viz také bod 4.5
Před podáním folátového doplňku je vhodné zkontrolovat hladiny B12, zejména u dospělých starších 50 let, protože podávání folátu může maskovat příznaky nedostatku vitaminu B12.
Návod k použití:
Tablety methotrexátu
Neexistují žádné zvláštní pokyny pro použití.
Methotrexát prášek pro injekční roztok
Příprava roztoku:
Methotrexátový prášek pro injekční roztok musí být bezprostředně před použitím rekonstituován vodou na injekci s použitím 2 ml vody pro 5mg lahvičku a 20 ml pro 50mg lahvičku. V obou případech výsledný roztok obsahuje 2,5 mg. Na ml.
Lahve jsou pouze na jedno použití.
Pokud se vytvoří sraženina, musí být roztok zlikvidován.
Nepodávejte Methotrexate s jinými léky ve stejné infuzi.
Methotrexate injekční roztok
Jednorázová injekční stříkačka - Po použití vyhoďte do speciálních nádob na likvidaci léků.
Nepoužívejte žádný zbytkový roztok.
Nepoužívejte, pokud je roztok zakalený nebo s usazeninami.
Nepoužívejte, pokud je balení obsahující injekční stříkačku a příslušenství poškozené nebo neporušené. Zabraňte kontaktu roztoku s kůží nebo sliznicemi.
V případě náhodného kontaktu omyjte zasažené místo velkým množstvím vody.
Lidé, kteří jsou v kontaktu s protinádorovými léky nebo pracují v oblastech, kde se tyto léky používají, mohou být těmto činitelům vystaveni buď kontaktem se vzduchem, nebo přímým kontaktem s kontaminovanými předměty. Potenciální účinky na zdraví lze omezit dodržováním institucionálních postupů, publikovaných pokynů a místních předpisů týkajících se přípravy, podávání, přepravy a likvidace nebezpečných léčiv. Neexistuje obecná shoda, že všechny postupy doporučené v pokynech jsou nezbytné a vhodné.
Předávkování Co dělat, pokud jste užili příliš mnoho methotrexátu
Jestliže jste užil (a) více methotrexátu, než bylo požadováno
Pokud jste omylem užili vyšší dávku methotrexátu, než je předepsáno, ihned o tom informujte svého lékaře.
Jestliže užijete méně methotrexátu, než je požadováno
Pokud zapomenete užít dávku, okamžitě to sdělte svému lékaři. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku. Máte -li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře.
Po uvedení přípravku na trh byly zaznamenány případy předávkování methotrexátem obecně při orálním a intratekálním podání, přestože byly hlášeny případy předávkování při intravenózním a intramuskulárním podání.
Byly hlášeny případy předávkování, někdy smrtelné, z důvodu nesprávného denního příjmu místo týdenního příjmu. V těchto případech jsou běžně hlášenými příznaky hematologické a gastrointestinální reakce.
Případy předávkování s perorálním příjmem se vyskytly v důsledku nesprávného denního příjmu týdenní dávky (jednorázové nebo refrakční dávky). Příznaky běžně hlášené po perorálním předávkování zahrnují příznaky hlášené pro farmakologické dávky, zejména gastrointestinální a hematologické reakce. Například leukopenie, trombocytopenie, anémie, pancytopenie, myelosuprese, mukozitida, stomatitida, orální ulcerace, nauzea, zvracení, gastrointestinální ulcerace a gastrointestinální krvácení. V některých případech nebyly hlášeny žádné příznaky. Byly hlášeny případy úmrtí v důsledku předávkování. V těchto případech byly také hlášeny případy jako sepse nebo septický šok, selhání ledvin a aplastická anémie.
Příznaky intratekálního předávkování methotrexátem jsou obvykle neurologické, včetně bolesti hlavy, nevolnosti a zvracení, křečí nebo záchvatů a akutní toxické encefalopatie. V některých případech nebyly hlášeny žádné příznaky. Byly hlášeny případy úmrtí na intratekálně podané předávkování. V těchto případech byla také hlášena mozečková hernie spojená se zvýšeným intrakraniálním tlakem a akutní toxickou encefalopatií.
V literatuře jsou případy předávkování, při nichž bylo k urychlení clearance methotrexátu použito intravenózní a intratekální podání karboxypeptidázy G2.
Při prvních známkách ulcerace nebo krvácení, průjmu nebo výrazné deprese hematopoetického systému zadržte nebo snižte dávku.
Kalcium -folinát je indikován ke snížení toxicity a proti účinkům neúmyslného předávkování methotrexátem. Podávání kalcium -folinátu by mělo být zahájeno co nejrychleji. Jak se interval mezi podáním methotrexátu a zahájením léčby kalcium -folinátem zvyšuje, jeho aktivita v boji proti toxicitě klesá.
Kalcium -folinát, specifické antidotum methotrexátu, umožňuje neutralizovat toxické účinky antimetabolitu na hematopoetický systém a na sliznice trávicího systému. V roli protijedu se folinát vápenatý používá v různých dávkách v závislosti na klinickém účinku, který má být dosažen.V případě náhodného předávkování se pro dosažení kompetitivního účinku doporučuje vápenatý folinát pro intravenózní infuzi (až 100 mg do 12 hodin. ); k dosažení metabolického biochemického účinku se doporučuje folinát vápenatý intramuskulárně (10-12 mg každých 6 hodin pro 4 dávky) nebo orálně (15 mg každých 6 hodin pro 4 dávky).
V případě náhodného podání by měl být kalcium -folinát podáván v dávkách stejných nebo vyšších než dávky methotrexátu během první hodiny; podávání kalcium -folinátu v následujících časech je méně účinné. Monitorování sérové koncentrace methotrexátu je zásadní pro stanovení optimální dávky a délky léčby kalcium -folinátem.
V případě masivního předávkování může být nutná hydratace a alkalizace moči, aby se zabránilo vysrážení methotrexátu a / nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Ani hemodialýza, ani peritoneální dialýza nezlepšily eliminaci methotrexátu. Účinná clearance methotrexátu však byla hlášena při použití intermitentní hemodialýzy pomocí dialyzátoru s vysokým tokem.
Náhodné intratekální předávkování může vyžadovat intenzivní systémovou podporu, vysoké dávky kalcium -folinátu, alkalickou diurézu a rychlou drenáž CSF a ventrikulolumbální perfuzi.
V případě náhodného požití / požití nadměrné dávky methotrexátu okamžitě informujte svého lékaře nebo jděte do nejbližší nemocnice.
Máte -li jakékoli další otázky, týkající se používání přípravku Methotrexate, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky methotrexátu
Podobně jako všechny léky, může mít i Methotrexát nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Informace o nežádoucích účincích spojených s methotrexátem naleznete v příslušných částech.
Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří: ulcerózní stomatitida, leukopenie, nevolnost a břišní potíže. Další často hlášené nežádoucí účinky jsou: pocity malátnosti a nadměrné únavy, zimnice a horečka, závratě, menší odolnost vůči infekcím.
Úplně první známky toxicity obvykle představují ulcerace ústní sliznice.
Závažnost a výskyt akutních vedlejších účinků obecně souvisí s dávkováním a frekvencí podávání.
Další možné nežádoucí účinky, které byly hlášeny u methotrexátu podle orgánových systémů a podle frekvence, jsou uvedeny níže. V onkologickém prostředí souběžná léčba a již existující onemocnění ztěžují přiřazení specifické reakce na methotrexát. Specifické odkazy na dlouhodobé a lékařsky důležité události, včetně těch po léčbě, viz bod 4.4. Dlouhodobé nebo vysoce kumulativní dávky (např. jaterní toxicita).
Kategorie frekvencí jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
Tabulka 2. Tabulka nežádoucích účinků
* pouze pro injekční podání
Nežádoucí účinky ve studiích polyartikulární juvenilní artritidy
Přibližný výskyt nežádoucích účinků hlášených u pediatrických pacientů s polyartikulární juvenilní artritidou léčených týdenními perorálními dávkami methotrexátu (5 až 20 mg / m2 / týden nebo 0,1 až 1,1 mg / kg / týden) je uveden níže (prakticky všichni pacienti dostávali nesteroidní současně s protizánětlivými léky a někteří užívali také malé dávky kortikosteroidů): zvýšené jaterní testy 14%; gastrointestinální reakce (tj. nevolnost, zvracení, průjem) 11%; stomatitida 2%; leukopenie 2%; bolest hlavy 1,2 %; alopecie 0,5%; vertigo 0,2%; a vyrážka 0,2%. Ačkoli existují zkušenosti s dávkami až 30 mg / m2 / týden u polyartikulární juvenilní artritidy, publikované údaje pro dávky vyšší než 20 mg / m2 / týden jsou příliš omezené na to, aby poskytly spolehlivé odhady výskytu nežádoucích účinků.
Dodržování pokynů obsažených v příbalové informaci snižuje riziko nežádoucích účinků.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky lze hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků na adrese „https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse“. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku
Expirace a retence
Tablety a prášek pro injekční roztoky:
Skladujte při teplotě nepřesahující 25 °
Chraňte před světlem a vlhkostí.
Předplněné injekční stříkačky:
Skladujte při teplotě nepřesahující 25 °
Uchovávejte v původním obalu.
Chraňte před světlem. Chraňte před mrazem.
Chcete -li otevřít jednotlivé zásobníky obsahující injekční stříkačky, doporučuje se před použitím oba sloty oddělit a poté pokračovat v odstraňování odlupovatelného papíru umístěného na ochranu každého zásobníku v době skutečného použití každého z nich.
Expirace: Viz datum spotřeby vytištěné na obalu.
Uvedené datum použitelnosti se vztahuje na produkt v neporušeném obalu, správně skladovaný.
Upozornění: Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.
Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Po použití nevyhazujte nádobu do životního prostředí.
K likvidaci léků použijte speciální nádoby.
UCHOVÁVEJTE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK DOHLED A DOSAH DĚTÍ. NENECHÁVEJTE METHOTREXÁT, pokud jste těhotná nebo se chystáte otěhotnět.
SLOŽENÍ
Methotrexat 2,5 mg tablety:
Jedna tableta obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 2,742 mg odpovídá methotrexátu 2,5 mg.
Pomocné látky: škrob, monohydrát laktózy, stearát hořečnatý.
Methotrexate 5 mg prášek pro injekční roztok:
Jedna láhev lyofilizovaného prášku obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 5,484 mg odpovídá methotrexátu 5 mg.
Pomocné látky: chlorid sodný, hydroxid sodný.
Neobsahuje konzervační látky.
Methotrexate 7,5 mg / ml injekční roztok
Jedna jednorázová 1 ml předplněná injekční stříkačka obsahuje:
Aktivní složka: sodná sůl methotrexátu 8,266 mg odpovídá methotrexátu 7,5 mg.
Pomocné látky: chlorid sodný, hydrát sodný, voda na injekci.
Neobsahuje konzervační látky.
Methotrexate 10 mg / 1,33 ml injekční roztok:
Jedna předplněná injekční stříkačka na jedno použití o obsahu 1,33 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 10,968 mg odpovídá methotrexátu 10 mg.
Pomocné látky: chlorid sodný, hydrát sodný, voda na injekci.
Neobsahuje konzervační látky.
Methotrexate 15 mg / 2 ml injekční roztok:
Jedna 2 ml předplněná injekční stříkačka na jedno použití obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 16,452 mg odpovídá methotrexátu 15 mg.
Pomocné látky: chlorid sodný, hydrát sodný, voda na injekci.
Neobsahuje konzervační látky
Methotrexate 20 mg / 2,66 ml injekční roztok:
Jedna 2,66 ml předplněná injekční stříkačka na jedno použití obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 21,936 mg odpovídá methotrexátu 20 mg.
Pomocné látky: chlorid sodný, hydrát sodný, voda na injekci.
Neobsahuje konzervační látky.
LÉKOVÁ FORMA A OBSAH
25 tablet po 2,5 mg k perorálnímu podání;
100 tablet 2,5 mg pro perorální podání;
1 láhev 5 mg prášku na injekční roztok;
4 předplněné injekční stříkačky na jedno použití se 7,5 mg / 1 ml injekčního roztoku;
4 Jednorázové předplněné injekční stříkačky s 10 mg / 1,33 ml injekčního roztoku;
4 předplněné injekční stříkačky na jedno použití obsahující 15 mg / 2 ml injekčního roztoku;
4 Jednorázové předplněné injekční stříkačky s 20 mg / 2,66 ml injekčního roztoku
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
METHOTREXÁT
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Methotrexat 2,5 mg tablety:
Jedna tableta obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 2,742 mg odpovídá methotrexátu 2,5 mg.
Methotrexate 5 mg prášek pro injekční roztok:
Jedna láhev lyofilizovaného prášku obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 5,484 mg odpovídá methotrexátu 5 mg.
Methotrexat 7,5 mg / ml injekční roztok:
Jedna jednorázová 1 ml předplněná injekční stříkačka obsahuje:
Aktivní složka: sodná sůl methotrexátu 8,266 mg odpovídá methotrexátu 7,5 mg.
Methotrexate 10 mg / 1,33 ml injekční roztok:
Jedna předplněná injekční stříkačka na jedno použití o obsahu 1,33 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 10,968 mg odpovídá methotrexátu 10 mg.
Methotrexate 15 mg / 2 ml injekční roztok:
Jedna 2 ml předplněná injekční stříkačka na jedno použití obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 16,452 mg odpovídá methotrexátu 15 mg.
Methotrexate 20 mg / 2,66 ml injekční roztok:
Jedna 2,66 ml předplněná injekční stříkačka na jedno použití obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 21,936 mg odpovídá methotrexátu 20 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
- Tablety pro perorální podání
- Lyofilizovaný prášek pro parenterální použití
-Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce na jedno použití.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Onkologické indikace
Methotrexát je indikován k léčbě akutní leukémie.
Klinický výzkum ukázal, že je u dětské leukémie výrazně účinnější než u dospělých leukémií. V některých případech akutní leukémie přineslo klinické zlepšení a prodloužilo dobu přežití po dobu od několika týdnů do 2 let. Hematologický obraz, získaný z krevních testů a nátěrů kostní dřeně po podání methotrexátu se mohou po různě dlouhou dobu téměř nerozlišovat od normálu. Nejlepší účinky byly pozorovány u akutních leukémií charakterizovaných přítomností vysoce nezralých forem v kostní dřeni a krvi. Byly hlášeny příznivé výsledky dosažené s methotrexátem u ženského choriokarcinomu. Použitá dávka byla podstatně vyšší než dávka běžně používaná. Léčba sestávala z 5denního léčebného cyklu v denní dávce 10 - 30 mg podávaného intramuskulárně a orálně. Opakované cykly lze implementovat podle potřeb případu. Obvyklý interval mezi cykly se může pohybovat od 7 do 12 dnů a podávání léku by mělo být pozastaveno, dokud nezmizí všechny příznaky toxicity způsobené předchozím cyklem.
Revmatoidní artritida
Tablety Methotrexate 2,5 mg, lyofilizovaný prášek Methotrexate 5 mg a injekční roztoky methotrexátu v předplněné injekční stříkačce jsou také indikovány při léčbě revmatoidní artritidy u dospělých. Použití této léčby je indikováno v případě nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivosti terapie první linie.
Psoriatická artritida
Tablety Methotrexate 2,5 mg, lyofilizovaný prášek Methotrexate 5 mg a injekční roztoky methotrexátu v předplněné injekční stříkačce jsou také indikovány k léčbě psoriatické artritidy u dospělých. Použití této léčby je indikováno v případě nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivosti terapie první linie.
Parenterální podání methotrexátu je indikováno v případě, že nereaguje na zvýšení perorální dávky, s ohledem na reverzibilní příčiny střevní toxicity a správné použití jakékoli folátové terapie.
Polyartikulární juvenilní revmatoidní artritida
Methotrexát je indikován k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní revmatoidní artritidy u dětí.Tato léčba je indikována v případě nedostatečné odpovědi nebo intolerance na léčbu první linie (včetně NSAID).
Lupénka
Tablety Methotrexate 2,5 mg, lyofilizovaný prášek Methotrexate 5 mg a injekční roztoky Methotrexate v předplněné injekční stříkačce jsou indikovány ke kontrole symptomů závažné, relabující a invalidizující psoriázy, která nereaguje adekvátně na jiné formy terapie. Je důležité zajistit, aby vzplanutí psoriázy nebylo způsobeno souběžným imunitním onemocněním.
Parenterální podání methotrexátu je indikováno v případě, že nereaguje na zvýšení perorální dávky, s ohledem na reverzibilní příčiny střevní toxicity a správné použití jakékoli folátové terapie.
04.2 Dávkování a způsob podání
Onkologické indikace
Na začátku léčby by měli být pacienti přijati do nemocnic nebo klinik s odpovídajícím laboratorním vybavením. Vysoké dávky methotrexátu by měly používat pouze kvalifikovaní lékaři a v nemocničním prostředí (nejlépe na odděleních rakoviny). Počet bílých krvinek by měl být prováděn denně první měsíc terapie a poté 3krát týdně Poté by měl být jednou týdně proveden kompletní krevní obraz Biopsie kostní dřeně by měla být prováděna týdně nebo měsíčně.
Doba krvácení, doba srážení, stanovení krevní skupiny musí být provedeno před transfuzí nebo operací.
U pacientů, kteří vykazují zpoždění v rané fázi eliminace methotrexátu, je větší pravděpodobnost vzniku "ireverzibilního oligurického selhání ledvin. Kromě" vhodné terapie kalcium -folinátem tito pacienti vyžadují trvalou hydrataci a alkalizaci moči a pečlivé sledování. Stav tekutin a elektrolytů dokud sérové hladiny methotrexátu neklesnou pod 0,05 mikromol / l a „selhání ledvin nevyřeší. Pokud je to nutné“, přerušovaná hemodialýza pomocí dialyzátoru s vysokým průtokem.
Je vhodnější podávat methotrexát ústy, protože léčivo se rychle a téměř úplně vstřebává; je však také k dispozici parenterální forma a může být podávána intramuskulárně, intravenózně, intraarteriálně, intratumorálně nebo intratekálně.
Dávka pro novorozence se pohybuje od 1,25 mg do 2,5 mg; že pro děti od 2,5 mg do 5 mg; že u dospělých od 5 mg do 10 mg, podávaných 3 až 6krát týdně, v závislosti na individuální toleranci a závažnosti onemocnění. Doporučuje se také nahlédnout do nejnovější literatury.
Doba potřebná k dosažení viditelného výsledku se může značně lišit: mnoho pacientů reaguje uspokojivě do 2–3 týdnů; ostatní nemusí do druhého měsíce terapie vykazovat žádné výsledky. Doporučuje se, pokud to celkový stav subjektu dovoluje, pokračovat v této terapii po dobu 6–8 týdnů, než bude považována za neúčinnou pro tohoto pacienta.
Revmatoidní artritida a psoriatická artritida
Během léčby revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy se doporučuje sledování následujících parametrů: alespoň jednou za měsíc hematologie, hladiny jaterních enzymů a funkce ledvin každých 1-2 měsíce. Častější sledování je obvykle indikováno během léčby rakoviny. Doporučuje se častější sledování na začátku léčby nebo při změně dávky nebo v obdobích zvýšeného rizika vysokých hladin methotrexátu v krvi (např. Dehydratace).
Doporučená perorální dávka při léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy je 7,5 mg týdně nebo refrakční dávka 2,5 mg každých 12 hodin, celkem 3 dávky, podávané jednou týdně. Kumulativní týdenní dávka by však neměla překročit 20 mg.
Tento lék by měl být užíván jednou týdně.
Předepisující lékař může na receptu určit den příjmu.
Pro parenterální léčbu revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy je standardní považována útočná dávka 5-15 mg Methotrexate i.m. za týden. Dávku lze zvýšit o 5 mg týdně na maximálně 20 mg týdně.
Jakmile je dosaženo odezvy, použité dávkovací schéma by mělo být postupně snižováno na nejnižší účinnou dávku. Odpověď na léčbu revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy lze očekávat po 3–6 týdnech. Pokud je léčba ukončena, příznaky se mohou znovu objevit. Léčba revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy probíhá.
Polyartikulární juvenilní artritida
Tento lék by měl být užíván jednou týdně.
Předepisující lékař může na receptu určit den příjmu.
Doporučená počáteční dávka je 10 mg / m2 podávaná jednou týdně. Dávky methotrexátu hlášené v publikovaných klinických studiích u pediatrických pacientů s polyartikulární juvenilní artritidou se pohybovaly od 4 do 17 mg / m2 nebo od 0,1 do 1,1 mg / kg / týden. Doba trvání se pohybovala od 1 měsíce do 7,3 let. Ve většině těchto studií byl methotrexát podáván orálně; v některých případech však byl podáván intramuskulárně.
Lupénka
Týdenní léčba se provádí tabletami methotrexátu v dávce 2,5 mg.
Tento lék by měl být užíván jednou týdně.
Předepisující lékař může na receptu určit den příjmu.
Pokud na zvýšení perorální dávky nereaguje, lze v léčbě pokračovat 5mg lahvičkou nebo předplněnými injekčními stříkačkami.
Doporučené schéma pro zahájení léčby:
Jedna dávka 10-25 mg methotrexátu jednou týdně.
Rozdělení jednotlivé dávky na tři dávky podávané ve 12 hodinových intervalech každý týden.
Pro parenterální léčbu psoriasis vulgaris se obvykle podává 10–25 mg jednou týdně. Počáteční test s dávkou 5-10 mg lze provést před zahájením léčebného režimu. Dávka se postupně zvyšuje, dokud není dosaženo optimální odpovědi na terapii; normálně by neměla být překročena týdenní dávka 30 mg methotrexátu. Po dosažení požadovaných výsledků lze dávku postupně snižovat na nejnižší možnou udržovací dávku s prodlouženými intervaly bez léčby methotrexátem. Použití methotrexátu může umožnit obnovení konvenční lokální terapie, což by mělo být podporováno.
Přidán folát
U pacientů s revmatoidní artritidou, včetně juvenilní revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy nebo psoriázy, může kyselina listová nebo folinová snížit toxicitu methotrexátu, jako jsou gastrointestinální symptomy, stomatitida, alopecie a zvýšené jaterní enzymy. Viz také bod 4.5.
Před podáním folátového doplňku je vhodné zkontrolovat hladiny B12, zejména u dospělých starších 50 let, protože podávání folátu může maskovat příznaky nedostatku vitaminu B12.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
Methotrexát je během těhotenství kontraindikován. Jeho použití může při podávání těhotným ženám způsobit teratogenní účinky, úmrtí plodu, embryotoxicitu a potrat. Methotrexát je kontraindikován u těhotných pacientek s psoriázou nebo revmatoidní artritidou a měl by být používán k léčbě neoplastických onemocnění pouze tehdy, pokud potenciální přínosy převažují nad rizikem pro plod.
Ženy ve fertilním věku by neměly zahájit léčbu methotrexátem, dokud nebude vyloučeno těhotenství; musí být plně informováni o závažných rizicích pro plod, pokud během léčby methotrexátem dojde k otěhotnění. Pokud je kterýkoli z partnerů léčen methotrexátem, je třeba se vyvarovat těhotenství. Optimální časový interval mezi ukončením léčby methotrexátem buď z partnerů a otěhotněním nebyl dosud jasně stanoven (viz 4.4). Doporučené časové intervaly z publikované literatury se pohybují od 3 měsíců do roku Methotrexát se nachází v lidském mateřském mléce. Methotrexát je kontraindikován u kojících žen kvůli jeho potenciálu vyvolat závažné nežádoucí reakce u kojenců.
Nejvyšší poměr koncentrací methotrexátu v mateřském mléce k plazmě byl 0,08: 1.
Formulace a ředidla methotrexátu, které obsahují konzervační látky, by neměly být používány k intratekálnímu podávání nebo k léčbě vysokými dávkami methotrexátu.
Methotrexát by neměl být používán k léčbě revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a psoriázy, pokud pacient trpí: alkoholismem, alkoholickým onemocněním jater, chronickým onemocněním jater jiného typu; manifestované syndromy imunodeficience nebo prokázané laboratorními vyšetřeními; již existující krevní dyskrazie, jako je hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo významná anémie nebo v případě těhotenství.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Všeobecné
Předepisující lékař může na receptu určit den podání
Pacienti by si měli být vědomi důležitosti dodržování příjmu jednou týdně
Zvláště u starších pacientů byly hlášeny fatální toxicity způsobené chybným denním a nikoli týdenním příjmem. Pacienti by měli být zdůrazněni, že doporučená dávka by měla být užívána týdně pro revmatoidní artritidu a psoriázu.
Vzhledem k možnosti závažných toxických reakcí (které mohou být smrtelné) by měl být methotrexát používán pouze u život ohrožujících neoplastických onemocnění nebo u pacientů s revmatoidní artritidou s těžkým, tvrdohlavým, invalidizujícím a nedostatečně reagujícím onemocněním na jiné formy terapie. Při používání methotrexátu při léčbě novotvarů, lupénky a revmatoidní artritidy byly hlášeny případy úmrtí. Vzhledem k možnosti závažných toxických reakcí by měl být pacient informován lékařem o rizicích a musí zůstat pod nepřetržitým lékařským dohledem.
Zvláštní pozornost vyžaduje použití vysokých dávek methotrexátu doporučených při léčbě osteosarkomu. Režimy vysokých dávek pro jiná neoplastická onemocnění jsou studovány a terapeutická výhoda nebyla prokázána. Formulace a ředidla methotrexátu, které obsahují konzervační látky, by neměly být používány k intratekálnímu podávání nebo k léčbě vysokými dávkami methotrexátu.
Methotrexát je během těhotenství kontraindikován. Jeho použití může při podávání těhotným ženám způsobit teratogenní účinky, úmrtí plodu, embryotoxicitu a potrat. Methotrexát je kontraindikován u těhotných pacientek s psoriázou nebo revmatoidní artritidou a měl by být používán k léčbě neoplastických onemocnění pouze tehdy, pokud potenciální přínosy převažují nad rizikem pro plod.
Ženy ve fertilním věku by neměly zahájit léčbu methotrexátem, dokud nebude vyloučeno těhotenství; musí být plně informováni o závažných rizicích pro plod, pokud během léčby methotrexátem dojde k otěhotnění. Pokud je kterýkoli z partnerů léčen methotrexátem, je třeba se vyvarovat těhotenství. Optimální časový interval mezi ukončením léčby methotrexátem buď z partnerů a otěhotněním nebyl dosud jasně stanoven (viz 4.3). Doporučení týkající se časových intervalů, převzatá z publikované literatury, se pohybují od 3 měsíců do jednoho roku. Lékař musí být dobře informován o různých charakteristikách léčiva a jeho klinickém použití.
Pacienti podstupující léčbu methotrexátem by měli být pečlivě sledováni, aby co nejdříve identifikovali a vyhodnotili známky a příznaky možných toxických nebo vedlejších účinků. Pro použití methotrexátu v chemoterapii je nutné sledování před léčbou a periodické hematologické kontroly, vzhledem k možnému supresivnímu účinku na funkci krvetvorby, který lze přičíst léčivu. Může se objevit náhle kdykoli a dokonce i při nízkých dávkách.
Jakýkoli prudký pokles počtu krvinek naznačuje, že podávání léčiva by mělo být okamžitě přerušeno a měla by být zahájena příslušná terapie. „Methotrexát se vylučuje převážně ledvinami. V případě poruchy funkce ledvin by měl být methotrexát podáván s extrémní opatrností a ve snížené dávce, protože snížená funkce ledvin má za následek opožděnou eliminaci methotrexátu. Musí být přijata funkce ledvin pacienta. být stanovena před a během léčby Methotrexátem s velkou opatrností, pokud je zjištěna závažná renální insuficience, v takovém případě by měla být dávka snížena nebo léčivo pozastaveno, dokud se funkce ledvin nezlepší.
Methotrexát způsobuje hepatotoxicitu, jaterní fibrózu a cirhózu, ale obecně po dlouhodobém používání.
Často byl pozorován akutní nástup jaterních enzymů; tyto jsou obecně přechodné a asymptomatické a také se nezdají být prediktivní pro následné onemocnění jater. Biopsie jater po dlouhodobém používání často ukazuje histologické změny a byla hlášena fibróza a cirhóza; těmto posledně uvedeným lézím nemusí předcházet symptomy nebo změněné testy jaterních funkcí v populaci pacientů s psoriázou.
Periodické jaterní biopsie se obecně doporučují u pacientů s psoriázou na dlouhodobé léčbě. U pacientů s revmatoidní artritidou mohou nástupu fibrózy nebo cirhózy předcházet trvalé abnormality v testech jaterních funkcí.
Methotrexát způsobil reaktivaci infekce hepatitidy B nebo zhoršení infekce hepatitidou C, v některých případech s následkem smrti. Po vysazení methotrexátu došlo k některým případům reaktivace hepatitidy B. K vyhodnocení již existujícího onemocnění jater u pacientů s předchozími infekcemi hepatitidy B a C by mělo být provedeno klinické a laboratorní hodnocení. Na základě těchto hodnocení nemusí být léčba methotrexátem indikována pro někteří pacienti.
Během léčby psoriasis vulgaris:
Pokud je to možné, ústní dutina a hltan by měly být denně kontrolovány na případné změny sliznice: slizniční ulcerace předcházejí depresi leukocytů a krevních destiček. Hematologie a testy jaterních funkcí by měly být prováděny nejméně jednou za měsíc. Léčba by měla být okamžitě zastavena, pokud existuje, a jako pokud přetrvává, významné zvýšení transamináz nebo snížení počtu neutrofilních granulocytů pod 2 000 / mm3 nebo krevních destiček pod 150 000 / mm3.
Pacienti podstupující léčbu methotrexátem by měli být pečlivě sledováni, aby včas diagnostikovali toxické účinky.
Pacienta je třeba upozornit na to, že doporučená dávka pro revmatoidní artritidu, psoriatickou artritidu a psoriázu je jednou týdně a že stejné dávky denně omylem vedly k smrtelné toxicitě.
Doba krvácení, doba srážení a stanovení krevní skupiny by měly být provedeny před transfuzí nebo operací.
Methotrexát je po absorpci částečně vázán na sérový albumin a jeho toxicita může být zvýšena po vytěsnění vyvolaném některými léky, jako jsou salicyláty, sulfonamidy, difenylhydantoin a různá antibakteriální činidla, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a paraaminobenzoová. Tyto léky, zejména salicyláty a sulfonamidy, ať už antibakteriální, hypoglykemické nebo diuretické, by neměly být podávány současně s methotrexátem, dokud nebude stanovena důležitost a význam těchto klinických údajů.Vitaminové přípravky obsahující kyselinu listovou nebo její deriváty mohou změnit odpověď na methotrexát, dokud úplná neutralizace.
K eliminaci methotrexátu z „třetího prostoru“ (např. Pleurální výpotek nebo ascites) dochází pomalu, což má za následek prodloužení terminálního plazmatického poločasu a neočekávanou toxicitu.U pacientů se značnou akumulací tekutin ve třetím prostoru je vhodné před léčbou methotrexátem aspirovat výpotek a sledovat plazmatické hladiny.
Methotrexát by měl být používán s extrémní opatrností v přítomnosti infekcí, peptického vředu, ulcerózní kolitidy, oslabení a u velmi mladých nebo velmi starých pacientů. Průjem a ulcerózní stomatitida vyžadují přerušení léčby, jinak může dojít k hemoragické enteritidě a úmrtí po perforaci střeva.
Methotrexát by měl být používán s extrémní opatrností v přítomnosti aktivních infekcí a je obvykle kontraindikován u pacientů s manifestním nebo laboratorně prokázaným syndromem imunodeficience.
Pokud se během léčby objeví závažná leukopenie, může dojít k bakteriální infekci; v tomto případě je vhodné přerušit užívání léku a zahájit adekvátní antibiotickou léčbu. Při těžké depresi aktivity kostní dřeně jsou nutné transfuze krve nebo krevních destiček.
Stejně jako ostatní cytotoxické léky může Methotrexate u pacientů s rychle rostoucími nádory vyvolat „syndrom rozpadu nádoru“. Vhodná podpůrná a farmakologická opatření mohou této komplikaci zabránit nebo ji zmírnit.
Při současném podávání methotrexátu (obvykle ve vysokých dávkách) a NSAID byly hlášeny neočekávaně závažné (někdy fatální) potlačení aktivity kostní dřeně, aplastická anémie a gastrointestinální toxicita.
Methotrexátem indukované plicní onemocnění, včetně akutní nebo chronické intersticiální pneumonie a pleurálního výpotku, se může objevit kdykoli během terapie; bylo hlášeno při nízkých dávkách. Není vždy plně reverzibilní a byly hlášeny fatální následky. Plicní příznaky (zejména suchý, neproduktivní kašel) mohou vyžadovat přerušení léčby a pečlivé vyšetření.
Bylo zjištěno, že methotrexát má imunosupresivní účinek; tento účinek by měl být vzat v úvahu při hodnocení užívání léčiva, pokud může být imunologická odpověď u pacienta důležitá nebo nezbytná.
Pacienti léčení methotrexátem by měli být pečlivě sledováni. Methotrexát může způsobit vážnou toxicitu. V každém případě, když se Methotrexát používá v chemoterapii, musí lékař vyhodnotit nezbytnost a užitečnost přípravku z hlediska rizika toxických účinků nebo vedlejších účinků.Toxické účinky mohou souviset, co do četnosti a závažnosti, s dávkou nebo frekvencí, ale toxicita byl pozorován ve všech dávkách a může se objevit kdykoli během léčby. Většina nežádoucích účinků je reverzibilních, pokud jsou diagnostikována včas. Když se takové reakce objeví, je třeba dávku snížit nebo podávání přerušit. léky a přijmout vhodnou léčbu (viz Předávkování). Pokud je to nutné „taková léčba může zahrnovat použití kalcium-folinátu a / nebo přerušovanou hemodialýzu vysoce účinným dialyzátorem. Pokud je léčba methotrexátem obnovena, mělo by to být provedeno velmi opatrně. opatrnost s adekvátním zvážením další nezbytnosti léku a se zvýšenou pozorností na možnost a opakování toxicity.
Je třeba mít na paměti, že během léčby vysokými dávkami methotrexátu je nezbytné zajistit diurézu alespoň 2 litry za 24 hodin a pH moči nejméně 6,5.
Methotrexát může způsobit těžkou depresi krvetvorné tkáně a měl by být používán s opatrností u pacientů s poruchou kostní dřeně a předchozí nebo souběžnou radioterapií v širokém poli. Všichni pacienti podstupující léčbu methotrexátem by měli být pečlivě sledováni a je třeba poznamenat, že následující příznaky jsou projevy jeho toxicity: gastrointestinální ulcerace a krvácení, včetně stomatitidy, deprese kostní dřeně, postihující především prvky bílé řady, a alopecie. Obecně u každého jedince je toxicita přímo úměrná dávce.
U pacientů užívajících nízkou dávku methotrexátu se mohou objevit maligní lymfomy, které mohou po přerušení léčby methotrexátem ustoupit, a proto nemusí vyžadovat cytotoxickou léčbu. Nejprve přerušte podávání methotrexátu a pokud lymfom neklesne, zahájte vhodnou léčbu.
Methotrexát podávaný současně s radioterapií může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy.
Methotrexát musí být podáván pod osobním a pečlivým dohledem lékaře, který by neměl pacientovi předepisovat jednorázově množství větší, než je dávka potřebná pro 6-7denní terapii. Kompletní krevní obraz by měl být proveden týdně. Dávkování by mělo být přerušeno nebo by mělo být sníženo ihned poté, co se objeví první známky ulcerace, krvácení, průjmu nebo výrazné deprese.
Methotrexát, jako většina protinádorových a imunosupresivních léčiv, vykazoval za určitých experimentálních podmínek u zvířat karcinogenní vlastnosti. Methotrexát by měli používat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s antimetabolity.
Pacienti by měli být informováni o potenciálních rizicích a přínosech používání methotrexátu (včetně počátečních příznaků a známek toxicity), o potřebě rychlé konzultace se svým lékařem, je-li to nutné, a o potřebě pečlivého sledování, včetně lékařských testů. toxicita Rizika účinků na reprodukční výkonnost by měla být projednána s pacienty, ženami i muži, kteří jsou léčeni methotrexátem.
Stavy nedostatku folátu mohou zvýšit toxicitu methotrexátu.
Snášenlivost
Gastrointestinální systém
Pokud dojde ke zvracení, průjmu, stomatitidě vedoucí k dehydrataci, podávání methotrexátu by mělo být přerušeno, dokud příznaky neustoupí.
Hematopoetický systém
Methotrexát může potlačit krvetvorbu a způsobit anémii, aplastickou anémii, pancytopenii, leukopenii, neutropenii a / nebo trombocytopenii. Methotrexát by měl být používán s opatrností, zejména u pacientů s maligními chorobami a již existujícím hematopoetickým deficitem. Methotrexát by měl pokračovat pouze tehdy, pokud má převažují nad rizikem závažné myelosuprese.Při psoriáze a revmatoidní artritidě by měl být methotrexát okamžitě vysazen v případě velkého poklesu počtu krvinek.
Jaterní systém
Methotrexát způsobuje akutní hepatitidu a chronickou hepatotoxicitu (fibróza a cirhóza). Chronická toxicita je život ohrožující a obecně se objevuje po delším používání (obvykle 2 roky a více) a po kumulativní kumulativní dávce nejméně 1,5 gramu. Ve studiích u pacientů s psoriázou se zdá, že hepatotoxicita je funkcí celkové kumulativní dávky a zdá se být zvýšen alkoholismem, obezitou, cukrovkou a stářím. Po podání methotrexátu jsou často pozorovány přechodné abnormality jaterních parametrů, které obvykle nepředstavují důvod pro úpravu léčby. Trvalé jaterní abnormality a / nebo snížení sérového albuminu mohou naznačovat závažnou jaterní toxicitu.
U pacientů s psoriázou by měly být před stanovením dávkování opakovaně prováděny jaterní testy a testy poškození, včetně měření sérového albuminu a protrombinového času, ale často jsou normální během vývoje fibrózy nebo cirhózy.
Tyto léze lze detekovat pouze pomocí biopsie. Doporučuje se jaterní biopsie:
před zahájením léčby nebo bezprostředně po zahájení terapie (2-4 měsíce);
po dosažení kumulativní celkové dávky 1,5 g;
po každé další dávce od 1,0 do 1,5 g;
V případě středně těžké fibrózy nebo jakéhokoli typu cirhózy přerušte léčbu. U mírné fibrózy se obvykle doporučuje opakovat biopsii za 6 měsíců.
Mírnější histologické změny, jako je ztučnění jater a portální zánět nízkého stupně, jsou před zahájením terapie poměrně časté.
Ačkoli tyto drobné změny obvykle nepředstavují důvod pro přerušení nebo předepisování léčby methotrexátem, lék by měl být používán s opatrností.
Při léčbě revmatoidní artritidy byl jako rizikový faktor hepatotoxicity uváděn věk pacienta v době prvního podání methotrexátu a doba trvání léčby. U pacientů s revmatoidní artritidou mohou nástupu fibrózy nebo cirhózy předcházet trvalé abnormality v testech jaterních funkcí. U těchto pacientů by měly být před zahájením léčby a poté v intervalech 4 až 8 týdnů provedeny testy jaterních funkcí.
Před zahájením léčby by měla být provedena jaterní biopsie u pacientů s: anamnézou nadměrné konzumace alkoholu; trvale abnormálními výchozími hodnotami testů jaterních funkcí; chronickou hepatitidou typu B nebo C. Během léčby by měla být provedena biopsie. V případě přetrvávající abnormality testů jaterních funkcí nebo pokud hladiny sérového albuminu klesnou pod normální hodnoty (v „prostředí dobře kontrolované“ revmatoidní artritidy).
Pokud výsledky jaterní biopsie vykazují mírné změny (Roenigkova stupnice I, II, IIIa), lze v léčbě methotrexátem pokračovat sledováním pacienta podle výše uvedených doporučení. Léčba methotrexátem by měla být ukončena u všech pacientů, kteří vykazují trvalé abnormality testů jaterních funkcí a odmítají podstoupit jaterní biopsii, a u všech pacientů, u nichž biopsie jater vykazuje středně závažné až závažné změny (stupnice Roenigk IIIb nebo IV).
Imunologické stavy
Methotrexát by měl být používán s extrémní opatrností v přítomnosti aktivních infekcí a je obvykle kontraindikován u pacientů se zjevnými nebo laboratorně prokázanými syndromy imunodeficience.
Imunizace
Očkování může být během léčby methotrexátem méně imunogenní. Imunizace živými virovými vakcínami se obecně nedoporučuje.U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy diseminované vakcinační infekce po imunizaci virem neštovic.
Infekce
Může dojít k zápalu plic (což v některých případech může vést k respiračnímu selhání). Při léčbě methotrexátem se mohou objevit život ohrožující oportunní infekce, zejména zápal plic Pneumocystis carinii. Pokud se u pacienta projeví plicní příznaky, měla by být vždy zvážena možnost pneumonie způsobené Pneumocystis carinii.
Nervový systém
Po intravenózním podání methotrexátu byly hlášeny případy leukoencefalopatie u pacientů podstupujících kraniospinální ozařování. U pediatrických pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií léčených středními dávkami methotrexátu podávaného intravenózně (1 g / m2) byla s neočekávaně zvýšenou frekvencí hlášena těžká neurotoxicita, často se projevující jako fokální nebo generalizované záchvaty. U symptomatických pacientů byla ve studiích využívajících diagnostické zobrazovací metody běžně pozorována mikroangiopatická leukoencefalopatie a / nebo kalcifikace. Chronická leukoencefalopatie byla také hlášena u pacientů, kteří opakovaně dostávali vysoké dávky methotrexátu se záchranou folinátu vápenatého, a to i bez ozáření lebky. Byly také zaznamenány případy leukoencefalopatie u pacientů užívajících perorální methotrexát. Stažení Methotrexátu nevede vždy k úplnému uzdravení.
U pacientů léčených vysokými dávkovými režimy byl pozorován přechodný akutní neurologický syndrom. Projevy tohoto neurologického syndromu mohou zahrnovat abnormality v chování, fokální senzoricko-motorické příznaky, včetně přechodné slepoty a abnormální reflexy. Přesná příčina není známa.
Po intratekálním použití methotrexátu lze toxicitu, která se může vyskytnout v centrálním nervovém systému, klasifikovat následovně: akutní chemická arachnoiditida projevující se příznaky jako např. Bolest hlavy, bolest zad, ztuhlost krku a horečka; subakutní myelopatie charakterizovaná např. Paraparézou / paraplegií s postižením jednoho nebo více kořenů míšního nervu; chronická leukoencefalopatie projevující se např. zmatením, podrážděností, somnolencí, ataxií, demencí, záchvaty a kómatem. centrální nervový systém může být progresivní a dokonce smrtelný. Bylo prokázáno ozařování lebky v kombinaci s intratekálním podáním methotrexátu aby se zvýšil výskyt leukoencefalopatie.Po intratekálním podání methotrexátu by měly být sledovány známky neurotoxicity (meningeální podráždění, trvalá nebo přechodná paréza, encefalopatie).
Intratekální a intravenózní podání methotrexátu může způsobit akutní encefalitidu a akutní encefalopatii s fatálním koncem.
Byly hlášeny případy pacientů s periventrikulárním lymfomem centrálního nervového systému, u nichž se vyvinula mozková kýla při intratekálním podání methotrexátu.
Případy závažných neurologických nežádoucích účinků od bolestí hlavy po paralýzu, koma a epizody podobné mrtvici byly hlášeny hlavně u mladých lidí a dospívajících, kteří dostávali methotrexát v kombinaci s cytarabinem.
Dýchací systém
Plicní příznaky a symptomy, například suchý neproduktivní kašel, horečka, kašel, bolest na hrudi, dušnost, hypoxémie a rentgenový infiltrát hrudníku nebo nespecifická pneumonie vyskytující se během léčby methotrexátem, mohou naznačovat potenciálně škodlivé poranění a vyžadují přerušení léčby a pečlivé sledování. Plicní léze se mohou objevit při jakékoli dávce. Infekce (včetně zápalu plic) by měla být vyloučena.
Testy plicních funkcí mohou být užitečné v případě podezření na plicní onemocnění, zejména pokud jsou k dispozici základní údaje.
Močový systém
Methotrexát může způsobit poškození ledvin, které může vést k akutnímu selhání ledvin. Doporučuje se věnovat mimořádnou pozornost renálním funkcím včetně adekvátní hydratace, alkalizace moči, dávkování methotrexatémie a hodnocení renálních funkcí.
Kůže
Po jedné nebo více dávkách methotrexátu byly hlášeny závažné, příležitostně smrtelné kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a multiformní erytém.
Reakce se objevily během několika dnů po perorálním, intramuskulárním, intravenózním nebo intratekálním podání methotrexátu. Po přerušení léčby bylo hlášeno uzdravení.
Léze psoriázy se mohou zhoršit současným vystavením ultrafialovému záření. Radiační dermatitida a spálení sluncem může být zhoršeno léčbou methotrexátem.
Laboratorní testy
Všeobecné
Pro řádné klinické hodnocení pacientů, kteří podstoupí nebo podstupují léčbu methotrexátem, by měly být provedeny následující laboratorní testy: kompletní krevní obraz s počtem krevních destiček, hematokrit, analýza moči, test funkce ledvin a test funkce jater, „infekce hepatitidy B a hepatitidy C. Musí být také proveden rentgen. Účelem těchto testů je zjistit přítomnost jakýchkoli dysfunkcí a je nutné je provést před, během a na konci terapie. Častější sledování může být také indikováno na začátku terapii nebo při změně dávky, nebo v obdobích zvýšeného rizika vysokých hladin methotrexátu v krvi (např. dehydratace). Kompletní krevní obraz by měl být prováděn denně po dobu prvního měsíce léčby a poté 3krát týdně.Během dlouhodobé nebo vysoké dávky terapie může být užitečná nebo důležitá jaterní biopsie nebo biopsie kostní dřeně.
Během léčby revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a psoriázy se doporučuje sledování následujících parametrů: alespoň jednou měsíčně hematologie, hladiny jaterních enzymů a funkce ledvin každé 1-2 měsíce. Během léčby rakoviny se doporučuje častější sledování. Doporučuje se častější sledování na začátku léčby nebo při změně dávky nebo v obdobích zvýšeného rizika vysokých hladin methotrexátu v krvi (např. Dehydratace).
Test plicní funkce
Testy plicních funkcí mohou být užitečné v případě podezření na plicní onemocnění, zejména pokud jsou k dispozici základní údaje.
Sérové hladiny methotrexátu
Monitorování sérových hladin methotrexátu může významně snížit jeho toxicitu a úmrtnost. Pacienti s následujícími stavy jsou náchylní k rozvoji vysokých nebo prodloužených hladin methotrexátu a mají prospěch z pravidelného monitorování hladin: pleurální výpotek, ascites, okluze gastrointestinálního traktu, předchozí léčba cisplatinou, dehydratace, acidurie, zhoršená funkce ledvin.
Někteří pacienti mohou mít prodlouženou clearance methotrexátu bez těchto charakteristik. Je důležité, aby tito pacienti byli identifikováni do 48 hodin, protože toxicita methotrexátu nemusí být reverzibilní, pokud je záchrana kalcium-folinátu zpožděna o více než 42-48 hodin.
Způsob monitorování koncentrací methotrexátu se liší od centra k centru.
Monitorování koncentrací methotrexátu by mělo zahrnovat stanovení hladin methotrexátu po 24, 48 nebo 72 hodinách a zhodnocení rychlosti snížení koncentrací methotrexátu (s cílem určit, jak dlouho bude pokračovat záchrana kalcium -folinátu).
Použití u starších pacientů:
Zvláště u starších pacientů byly hlášeny fatální toxicity způsobené chybným denním a nikoli týdenním příjmem. Pacienti by měli být zdůrazněni, že doporučená dávka by měla být užívána týdně pro revmatoidní artritidu a psoriázu.
Vzhledem k poškození jaterních a renálních funkcí a sníženým rezervám folátu u starších pacientů je třeba zvážit snížení dávek a tito pacienti by měli být pečlivě sledováni kvůli nejčasnějším známkám toxicity.
Použití u pediatrických pacientů
Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů byla stanovena pouze pro protinádorovou chemoterapii a polyartikulární juvenilní artritidu.
Publikované klinické studie hodnotící použití methotrexátu u dětí a dospívajících (tj. Pacientů ve věku 2 až 16 let) s polyartikulární juvenilní artritidou prokázaly bezpečnost srovnatelnou s bezpečností pozorovanou u dospělých s revmatoidní artritidou.
Byly hlášeny smrtelné toxicity v důsledku chyb při výpočtu intravenózní a intratekální dávky. Zvláštní pozornost by měla být věnována výpočtu dávky.
Tablety obsahují laktózu, a proto nejsou vhodné pro osoby s nedostatkem laktázy, galaktosémií nebo syndromem malabsorpce glukózy / galaktózy.
Chudý pro injekční roztok i injekční roztoky obsahují sodík, takže nejsou vhodné pro lidi, kteří musí dodržovat dietu s nízkým obsahem sodíku.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Perorálně podávaný neomycin způsobuje malabsorpční jevy mnoha látek, včetně methotrexátu. Aminoglykosidy se stejným mechanismem jako neomycin mohou způsobit sníženou střevní absorpci methotrexátu. Salicyláty, některé sulfonamidy, kyselina para-amino-benzoová (PABA), fenylbutazon, difenylhydantoin, tetracykliny a chloramfenikol mohou vytlačit methotrexát z vazby na plazmatické bílkoviny. Methotrexát se částečně váže na sérový albumin a toxicitu lze zvýšit vytlačením způsobeným jinými silně se vážícími léky na plazmatické proteiny, jako jsou salicyláty, fenylbutazon, fenytoin a sulfonamidy.
Vzhledem k tomu, že je methotrexát vylučován v nezměněné formě renální exkrecí po glomerulární filtraci, aktivní tubulární sekreci a pasivní tubulární reabsorpci, může jakékoli nefrotoxické léčivo snížit renální exkreci methotrexátu, a proto je vhodné tyto léky během léčby methotrexátem nepodávat. Renální tubulární transport methotrexátu je snížen probenecidem, použití methotrexátu s tímto léčivem by mělo být pečlivě sledováno. Fenylbutazon v kombinaci s methotrexátem v některých případech způsobil toxicitu s horečkou a ulcerací kůže, útlumem kostní dřeně a smrtí při septikémii. Mechanismus tohoto účinku je trojí: vytlačení methotrexátu z vazby na plazmatické proteiny, inhibice renální tubulární sekrece a deprese kostní dřeně. Kromě toho se zdá, že fenylbutazon také způsobuje poškození ledvin, což může vést k hromadění methotrexátu.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) by neměly být podávány před nebo v kombinaci s vysokodávkovými režimy methotrexátu, jako jsou přípravky používané při léčbě osteosarkomu.Bylo hlášeno, že souběžné podávání NSAID s terapií vysokými dávkami Methotrexát v průběhu času zvyšuje a prodlužuje sérové hladiny methotrexátu, což vede k úmrtí v důsledku závažné hematologické a gastrointestinální toxicity (viz 4.4). NSAID a salicyláty byly hlášeny na zvířecím modelu ke snížení tubulární sekrece methotrexátu a mohou potencovat jeho toxicitu. Zvýšení methotrexatémie V případě současného podávání NSAID nebo salicylátů s nižšími dávkami methotrexátu je nutná opatrnost (viz 4.4).
Během léčby revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy methotrexátem lze pokračovat v příjmu nízkých dávek aspirinu, NSAID a / nebo steroidů.
Možnost „zvýšené toxicity“ při souběžném užívání NSAID, včetně salicylátů, nebyla plně prozkoumána. Steroidy lze postupně snižovat u pacientů, kteří reagují na methotrexát. Kombinované použití methotrexátu se zlatem, penicilaminem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem nebo cytotoxickými látkami nebylo studováno a může zvýšit výskyt nežádoucích účinků. Navzdory potenciálním interakcím studie Methotrexátu u pacientů s revmatoidní artritidou obvykle zahrnovaly bez obtíží současné užívání režimů konstantní dávky NSAID. Dávky Methotrexátu používané pro revmatoidní artritidu a psoriatickou artritidu jsou však o něco nižší než dávky používané pro psoriázu a vyšší dávky mohou vést k neočekávané toxicitě.
Methotrexát v kombinaci s leflunomidem může zvýšit riziko pancytopenie.
Při podávání v kombinaci s potenciálně nefrotoxickými chemoterapeutiky (např. Cisplatinou) bylo pozorováno zvýšení nefrotoxicity vyvolané vysokými dávkami methotrexátu.
Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a širokospektrá gastrointestinální (neabsorbovatelná) antibiotika, mohou snížit střevní absorpci methotrexátu nebo interferovat s enterohepatální cirkulací tím, že inhibují střevní flóru a potlačují metabolismus léčiva bakteriemi.
Peniciliny a sulfonamidy mohou snížit renální clearance methotrexátu; Při nízkých i vysokých dávkách byly pozorovány zvýšené sérové koncentrace methotrexátu se souběžnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou. Užívání methotrexátu s peniciliny by proto mělo být pečlivě sledováno.
Potenciální zvýšení hepatotoxicity související se souběžným podáváním methotrexátu s jinými hepatotoxickými látkami nebylo hodnoceno. V takových případech však byla hlášena hepatotoxicita. Pacienti na Methotrexátu, kteří užívají jiná potenciálně hepatotoxická léčiva (např. Leflunomid, azathioprin, retinoidy, sulfasalazin), by proto měli být pečlivě sledováni z hlediska možného zvýšeného rizika hepatotoxicity.
Methotrexát může snížit clearance teofylinu; při současném podávání s methotrexátem by měly být monitorovány hladiny teofylinu.
Bylo hlášeno, že trimethoprim / sulfamethoxazol má ve vzácných případech za následek zvýšenou supresi kostní dřeně u pacientů léčených methotrexátem, pravděpodobně v důsledku snížené tubulární sekrece a / nebo aditivního antipholického účinku.
Methotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinů. Kombinace methotrexátu a merkaptopurinu proto může vyžadovat úpravu dávkování.
Vitamínové přípravky, které obsahují kyselinu listovou nebo deriváty, mohou snížit odpověď na systémově podávaný methotrexát, ale stavy nedostatku folátu mohou zvýšit toxicitu methotrexátu. Vysoké dávky leukovorinu mohou snížit účinnost methotrexátu podávaného intratekálně.
Methotrexát podávaný současně s radioterapií může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy.
Methotrexát podávaný souběžně s cytarabinem může zvýšit riziko závažných neurologických nežádoucích účinků včetně bolestí hlavy, paralýzy, kómatu a epizod podobných mrtvici (viz bod 4.4. „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“).
Ciprofloxacin: transport v renálních tubulech je snížen ciprofloxacinem; užívání methotrexátu s tímto lékem by mělo být pečlivě sledováno.
Účinky jídla
Biologická dostupnost orálně podávaného methotrexátu je snížena potravou, zejména mlékem a deriváty.
04.6 Těhotenství a kojení
Viz body 4.3 a 4.4.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé účinky uvedené v bodě 4.8 jako závratě a únava mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří: ulcerózní stomatitida, leukopenie, nevolnost a břišní potíže. Další často hlášené nežádoucí účinky jsou: pocity malátnosti a nadměrné únavy, zimnice a horečka, závratě, menší odolnost vůči infekcím. Závažnost a výskyt akutních vedlejších účinků obecně souvisí s dávkováním a frekvencí podávání.
Další možné nežádoucí účinky jsou uvedeny níže.
Kůže: erytematózní vyrážka, multiformní erytém, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), Stevens-Johnsonův syndrom, nekróza kůže, exfoliativní dermatitida, ulcerace kůže, pruritus, kopřivka, fotosenzitivita, změny pigmentace, alopecie, ekchymóza, telangiektázie, akné, furunkulóza, výskyt uzlíky.
Poruchy lymfatického systému a krve: deprese aktivity kostní dřeně, potlačení krvetvorby, leukopenie, pancytopenie, neutropenie, trombocytopenie, agranulocytóza, eozinofilie, anémie, hypogamaglobulinémie, krvácení na různých místech, septikémie, aplastická anémie, reverzibilní lymfadenopatie a lymfoproliferativní poruchy (včetně lymfoproliferativních poruch)
Poruchy metabolismu a výživy: cukrovka.
Zažívací ústrojí: pankreatitida, enteritida, gingivitida, faryngitida, stomatitida, anorexie, nauzea, zvracení, průjem, hemateméza, meléna, gastrointestinální vřed a krvácení, jaterní toxicita vedoucí k akutní atrofii jater, nekróze, tukové degeneraci, chronické fibróze nebo cirhóze, akutní hepatitidě, poklesu v hladinách sérového albuminu, zvýšení jaterních enzymů, selhání jater.
Urogenitální systém: těžká nefropatie / renální insuficience, azotemie, cystitida, hematurie, změny ovogeneze nebo spermatogeneze, přechodná oligospermie, menstruační poruchy, leukorea, vaginální výtok, dysurie, sterilita, potraty, malformace plodu, ztráta libida, impotence, neplodnost.
Poruchy nervového systému: bolest hlavy, somnolence, rozmazané vidění, poruchy řeči včetně dysartrie a afázie, leukoencefalopatie (po perorálním podání), hemiparéza, paréza a křeče (pouze po parenterálním podání). U režimů s nízkou dávkou byla hlášena přechodná kognitivní dysfunkce, změny nálady, neobvyklé pocity v hlavě, epizody leukoencefalopatie, encefalopatie (pouze po parenterálním podání). Afázie, hemiparéza, paréza a křeče, pokud byly zjištěny, obvykle souvisejí s krvácením nebo komplikacemi způsobenými intra -arteriální katetrizace Po intratekálním podání byly zjištěny křeče, parézy, zvýšený tlak mozkomíšního moku.
Poruchy imunitního systému: anafylaktoidní reakce, hypogamaglobulinémie.
Kardio-oběhový systém:perikarditida, perikardiální výpotek, hypotenze a tromboembolické příhody (včetně arteriální trombózy, mozkové trombózy, hluboké žilní trombózy, trombózy sítnicových žil, tromboflebitidy a plicní embolie), vaskulitidy.
Infekce a infestace: U pacientů léčených methotrexátem pro neoplastická a nenádorová onemocnění byly hlášeny případy oportunních infekcí, včetně smrtelných. Nejčastější infekcí byla pneumonie, včetně pneumonie způsobené Pneumocystis carinii. Mezi další hlášené infekce patří nocardióza, histoplazmóza, kryptokokóza, Herpes zoster, hepatitida Herpes simplex a diseminovaný herpes simplex, fatální sepse, cytomegalovirové infekce včetně cytomegalovirové pneumonie, reaktivace infekce hepatitidou B, zhoršení infekce hepatitidou C.
Psychiatrické poruchy:změny nálady, přechodná kognitivní dysfunkce.
Oční aparát: zánět spojivek, závažné změny vidění neznámé etiologie, dočasná slepota / ztráta zraku, rozmazané vidění.
Benigní a maligní novotvary (včetně cystických forem a polypů): lymfomy včetně reverzibilního lymfomu, syndromu rozpadu nádoru (pouze po parenterálním podání).
Těhotenství, perinatální období a šestinedělí:abnormality plodu, úmrtí plodu, potraty.
Dýchací systém: plicní fibróza; intersticiální pneumonie včetně úmrtí, pleurálního výpotku; příležitostně se objevila chronická obstrukční plicní nemoc, alveolitida, faryngitida.
Další nežádoucí účinky: artralgie / myalgie, metabolické změny, diabetes, osteoporóza, proteinurie, nekróza měkkých tkání a osteonekróza, buněčná atypie různých tkání, bolestivé eroze psoriatických plaků, stresové zlomeniny. Byly také hlášeny anafylaktoidní reakce a náhlé úmrtí.
Nežádoucí účinky ve studiích polyartikulární juvenilní artritidy
Přibližný výskyt nežádoucích účinků hlášených u pediatrických pacientů s polyartikulární juvenilní artritidou léčených týdenními perorálními dávkami methotrexátu (5 až 20 mg / m2 / týden nebo 0,1 až 1,1 mg / kg / týden) je uveden níže (prakticky všichni pacienti dostávali nesteroidní současně s protizánětlivými léky a někteří užívali také malé dávky kortikosteroidů): zvýšené jaterní testy 14%; gastrointestinální reakce (tj. nevolnost, zvracení, průjem) 11%; stomatitida 2%; leukopenie 2%; bolest hlavy 1,2 %; alopecie 0,5%; vertigo 0,2%; a vyrážka 0,2%. Ačkoli existují zkušenosti s dávkami až 30 mg / m2 / týden u polyartikulární juvenilní artritidy, publikované údaje pro dávky vyšší než 20 mg / m2 / týden jsou příliš omezené na to, aby poskytly spolehlivé odhady výskytu nežádoucích účinků.
04.9 Předávkování
Podle zkušeností po uvedení přípravku na trh se případy předávkování methotrexátem obecně vyskytly při orálním a intratekálním podání, přestože byly hlášeny případy předávkování intravenózním a intramuskulárním podáním.
Byly hlášeny případy předávkování, někdy smrtelné, z důvodu nesprávného denního příjmu místo týdenního příjmu. V těchto případech jsou běžně hlášenými příznaky hematologické a gastrointestinální reakce.
Případy předávkování s perorálním příjmem se vyskytly v důsledku nesprávného denního příjmu týdenní dávky (jednorázové nebo refrakční dávky). Příznaky běžně hlášené po perorálním předávkování zahrnují příznaky hlášené pro farmakologické dávky, zejména gastrointestinální a hematologické reakce. Například leukopenie, trombocytopenie, anémie, pancytopenie, myelosuprese, mukozitida, stomatitida, orální ulcerace, nauzea, zvracení, gastrointestinální ulcerace a gastrointestinální krvácení. V některých případech nebyly hlášeny žádné příznaky. Byly hlášeny případy úmrtí v důsledku předávkování. V těchto případech byly také hlášeny případy jako sepse nebo septický šok, selhání ledvin a aplastická anémie.
Příznaky intratekálního předávkování methotrexátem jsou obvykle neurologické, včetně bolesti hlavy, nevolnosti a zvracení, křečí nebo záchvatů a akutní toxické encefalopatie. V některých případech nebyly hlášeny žádné příznaky. Byly hlášeny případy úmrtí na intratekálně podané předávkování. V těchto případech byla také hlášena mozečková hernie spojená se zvýšeným intrakraniálním tlakem a akutní toxickou encefalopatií.
V literatuře jsou případy předávkování, při nichž bylo k urychlení clearance methotrexátu použito intravenózní a intratekální podání karboxypeptidázy G2.
Při prvních známkách ulcerace nebo krvácení, průjmu nebo výrazné deprese hematopoetického systému zadržte nebo snižte dávku.
Kalcium -folinát je indikován ke snížení toxicity a proti účinkům neúmyslně podaného předávkování methotrexátem. Podávání kalcium -folinátu by mělo být zahájeno co nejrychleji. Jak se interval mezi podáním methotrexátu a zahájením léčby kalcium -folinátem zvyšuje, jeho aktivita v boji proti toxicitě klesá.
Kalcium -folinát, specifické antidotum methotrexátu, umožňuje neutralizovat toxické účinky antimetabolitu na hematopoetický systém a na sliznice trávicího systému. V roli protijedu se folinát vápenatý používá v různých dávkách v závislosti na klinickém účinku, který má být dosažen.V případě náhodného předávkování se pro dosažení kompetitivního účinku doporučuje vápenatý folinát pro intravenózní infuzi (až 100 mg do 12 hodin. ); k dosažení metabolického biochemického účinku se doporučuje folinát vápenatý intramuskulárně (10-12 mg každých 6 hodin pro 4 dávky) nebo orálně (15 mg každých 6 hodin pro 4 dávky).
V případě náhodného podání by měl být kalcium -folinát podáván v dávkách stejných nebo vyšších než dávky methotrexátu během první hodiny; podávání kalcium -folinátu v následujících časech je méně účinné. Monitorování sérové koncentrace methotrexátu je zásadní pro stanovení optimální dávky a délky léčby kalcium -folinátem.
V případě masivního předávkování může být nutná hydratace a alkalizace moči, aby se zabránilo vysrážení methotrexátu a / nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Ani hemodialýza, ani peritoneální dialýza nezlepšily eliminaci methotrexátu. Účinná clearance methotrexátu však byla hlášena při použití intermitentní hemodialýzy pomocí dialyzátoru s vysokým tokem.
Náhodné intratekální předávkování může vyžadovat intenzivní systémovou podporu, vysoké dávky kalcium-folinátu, zásaditou diurézu a rychlou drenáž CSF a ventrikulo-bederní perfuzi.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastická a antirevmatická
ATC kód: L01BA01
Methotrexát je kompetitivní antagonista kyseliny listové Mechanismus účinku methotrexátu na molekulární úrovni je trojí: deplece intracelulárního folátu inaktivací dihydrofolicoreduktázy; přímá inhibice thymidylatosyntetázy; inhibice enzymů závislých na folátech zapojených do purinové neosyntézy. Silně, ale reverzibilně se váže na dihydrofolicoreduktázu, čímž inhibuje enzymatickou přeměnu kyseliny listové na tetrahydrofolovou.Tato enzymatická zástava vede k vyčerpání redukovaných folátů nezbytných pro přenos monokarbonových jednotek v mnoha biochemických reakcích zahrnujících biosyntézu kyseliny thymidylové ( nukleotid specifický pro DNA) a prekurzor purinů inosinové kyseliny nezbytný pro syntézu DNA i RNA.Nejdůležitějším mechanismem cytotoxicity methotrexátu je však inhibice syntézy kyseliny thymidylové. Methotrexát proto interferuje se syntézou a opravami DNA a replikací buněk. Mechanismus účinku methotrexátu je úzce spojen s buněčným cyklem, působí především během syntézy DNA ve fázi S; ve skutečnosti jsou rychle se množící buňky s vysokou růstovou frakcí (buňky v cyklu) nejcitlivější na cytotoxické účinky methotrexátu. Aktivně proliferující tkáně, jako jsou rakovinné buňky, buňky kostní dřeně, embryonální buňky, ústní a střevní sliznice a buňky močového měchýře, jsou na tento účinek obecně citlivější než metotrexát. Pokud je buněčná proliferace v nádorových tkáních větší než ve většině normálních tkání, může methotrexát narušit růst nádoru, aniž by došlo k nevratnému poškození normálních tkání.
Vysokodávkovaný methotrexát, následovaný záchranou folinátem vápenatým, se používá jako součást léčby pacientů s nemetastatickým osteosarkomem. Počáteční zdůvodnění léčby vysokými dávkami methotrexátu bylo založeno na konceptu selektivní „záchrany“ kalcium-folinátu Novější důkazy naznačují, že vysoké dávky methotrexátu mohou také překonat rezistenci na methotrexát způsobenou poruchou aktivních transportních mechanismů, sníženou afinitou dihydrofolátreduktázy k methotrexátu, zvýšenými hladinami dihydrofolátreduktázy v důsledku amplifikačního genu nebo sníženou polyglutamací methotrexátu. Současný mechanismus účinku není znám.Při léčbě revmatoidní artritidy není přesný mechanismus účinku methotrexátu znám. Methotrexát se používá jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými terapiemi.
Nízké dávky methotrexátu jsou schopné zadržet leukemické myeloblasty ve fázi S přibližně 20 hodin, zatímco nejsou aktivní na buňkách fáze G1, G2 nebo M. Vyšší dávky methotrexátu (> 30 mg / m2) zastavují myeloblasty ve fázi S na více než 48 hodin a zpomalit přechod buněk z fáze G2 do fáze S.
Methotrexát také inhibuje syntézu proteinů, protože redukované foláty působí jako kofaktory pro interkonverzi aminokyselin glycin na serin a homocystein na methionin. To může být mechanismus, který vysvětluje působení vysokých dávek methotrexátu na zastavení buněk fáze G1. Folicoreduktáza je sekundárním cílem, když je intracelulární koncentrace methotrexátu vysoká; ve skutečnosti se za těchto konkrétních podmínek stávají primárními cíli thymidylatosyntetáza a purinová neosyntéza a právě tato chemická léze je zodpovědná za okamžitou cytolýzu.
Folicoreduktáza ve skutečnosti představuje "vysoce afinitní receptor" pro methotrexát, zatímco enzymy zahrnuté v biosyntéze purinů a thymidylatosynthetase se chovají jako "receptory s nízkou afinitou".
Přesný mechanismus účinku při léčbě revmatoidní artritidy není znám. Methotrexát se používá jak samostatně, tak v kombinaci s jinými typy chirurgických zákroků. Při léčbě revmatoidní artritidy je methotrexát klasifikován jako antirevmatikum modifikující onemocnění (DMARD).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
U dospělých je orální absorpce závislá na dávce.
U pacienta nalačno je vrchol krve methotrexátu podávaného orálně dosažen za 1-2 hodiny. Již 30 "po jeho podání lze nalézt v krvi. Plazmatická clearance methotrexátu vykazuje okamžitý vrchol, a proto klesá podle trojfázové křivky s poločasem rozpadu v první fázi asi 45", což odpovídá distribuční fázi ; poločas druhé fáze je proměnlivý mezi 2 a 3 hodinami a odpovídá renální clearance; poločas konečné fáze je 8-12 hodin; prodloužení této fáze představuje kombinovaný účinek uvolňování z buněčných kompartmentů, z entero-jaterního oběhu a reabsorpce z renálních tubulů. Po intratekálním, intramuskulárním nebo intraperitoneálním podání nastává vrchol krve v 15-30 ". Když je lék podáván intratekálně, opouští mozkomíšní mok poměrně pomalu a plazmatické hladiny jsou udržovány 2 až 3krát vyšší. Déle než po IV podání. Intratekální podání proto může vést k větší toxicitě než parenterální podání.
Při dávkách 30 mg / m2 nebo nižších je methotrexát obecně dobře absorbován s průměrnou biologickou dostupností přibližně 60%. Absorpce dávek nad 80 mg / m2 je výrazně nižší, pravděpodobně v důsledku saturačního účinku.
I u pediatrických pacientů s leukémií je perorální absorpce methotrexátu závislá na dávce a byla hlášena, že se velmi liší (23% až 95%). Byl zaznamenán 20násobný rozdíl mezi nejvyšším a nejnižším vrcholem (Cmax).: 0,11 až 2,3 mikromolární po dávce 20 mg / m2).
Významná interindividuální variabilita byla také pozorována u doby do dosažení maximální koncentrace (Tmax 0,67 až 4 hodiny po dávce 15 mg / m2) a u frakce absorbované dávky. Absorpce dávek vyšších než 40 mg / m2 byla hlášena jako významně nižší než u nižších dávek.
Stejně jako u pediatrických pacientů s leukémií byla u pediatrických pacientů s polyartikulární juvenilní artritidou hlášena velká interindividuální variabilita plazmatických koncentrací methotrexátu.Po orálním podání methotrexátu v dávkách 6,4 až 11,2 mg / m ) po 2 hodinách a 0,29 mikromolů (v rozmezí od 0,06 do 0,58) po 3 hodinách. U pediatrických pacientů léčených methotrexátem pro akutní lymfatickou leukémii (6,3 až 30 mg / m .
Vazba na plazmatické bílkoviny:
Od 50% do 70% podaného methotrexátu se reverzibilně váže na plazmatické proteiny, zejména na albumin. V intersticiálních tekutinách je naopak vazba na proteiny nízká, pohybuje se v rozmezí od 0 do 17%. Změny obrazu sérového proteinu ovlivňují množství volného (extracelulárního) methotrexátu a následně o intracelulární penetraci a také o renální clearance O tento odkaz soutěží mnoho léků, jako jsou salicyláty, sulfonamidy, PABA, fenylbutazon atd.
Objemy zjevné distribuce, tkáňová difúze:
Po intravenózním podání je methotrexát rychle distribuován v objemu 18% tělesné hmotnosti, což odpovídá extracelulárnímu prostoru, a tedy v objemu 76% tělesné hmotnosti, což odpovídá celkové vodě organismu. Methotrexát je koncentrován v játrech s poměrem jater / plazmy 4 po 3 hodinách a 8 po 24 hodinách i.v. podání. 80 mg / m2. Léčivo se koncentruje ve žlučníku až na> 1000násobek plazmatické hladiny, vylučuje se žlučí a nakonec se reabsorbuje, částečně, střevní sliznicí. K difúzi methotrexátu v subarachnoidálních prostorech, v pleurální a peritoneální dutině dochází pomalu a s charakteristikami podobnými pasivnímu transportu. Pokud jsou tyto „třetí prostory“ patologicky rozšířené, jako například v případě ascitického nebo pleurálního výpotku, mohou působit jako rezerva a prodloužit perzistenci methotrexátu v plazmatickém kompartmentu. Poměry koncentrace methotrexátu v plazmě vzhledem k: mléku, slzám, alkoholu a slinám jsou 20/1, 33/1, 300/1. Tkáně, kde se Methotrexát přednostně lokalizuje, jsou: proximální tubul nefronu, střevní epitel a hepatocyty. Mechanismus pronikání methotrexátu do normálních a neoplastických buněk je aktivní, zprostředkován membránovým nosičem, a tedy i spotřebou energie. Methotrexát soutěží redukovaný folát pro aktivní transport přes buněčnou membránu pomocí procesu zprostředkovaného jediným aktivním transportérem. Při sérových koncentracích větších než 100 mikromolárních se pasivní difúze stává primárním způsobem, kterým lze dosáhnout účinných intracelulárních koncentrací. U psů jsou koncentrace methotrexátu v synoviální tekutině po orálním podání byly vyšší u zanícených než u nezapálených kloubů.Ačkoliv salicyláty neinterferovaly s tímto rozšířením, předchozí léčba prednisonem omezila šíření v dolních kloubech. ammate na úroveň nezapálených. Absorpce léčiva myeloblasty u zdravých subjektů a leukemik probíhá s určitou pomalostí a trvá 1 až 4 hodiny, než se ustálí rovnováha. V nádorových tkáních je dosaženo vyšších koncentrací methotrexátu než ve zdravých tkáních.
Kinetika průchodu hematoencefalické bariéry:
Hematoencefalická bariéra brání vstupu do CNS systémově podávaného methotrexátu. Terapeuticky dávkovaný methotrexát neproniká hematoencefalickou bariérou při orálním nebo parenterálním podání. Vysoké koncentrace methotrexátu v mozkomíšním moku lze dosáhnout intratekálním podáním. Poměr CSF na plazmatické koncentrace je 0,02 - 0,05. Při vysokých dávkách 50 mg / kg methotrexátu dosahuje koncentrace CSF 7 x 10-6 M / l (po 6 hodinách infuze), zatímco u dávek rovných 100 mg / kg je 3 x 10-6 M / l. Po intratekálním podání methotrexátu lék pomalu opouští toto oddělení a přechází do oběhu podle bimodální kinetiky: dva poločasy aab jsou 1,7 a 6,6 hodin. životnost b se prodlužuje na 7,3 hodiny při současném podávání acetazolamidu, na 7,7 hodin při podávání probenu cid (2 500 mg) nebo v 7,9 hodinách za přítomnosti intrakraniální hypertenze.
Dráha a kinetika eliminace:
Methotrexát je vylučován močí, stolicí a žlučí; clearance methotrexátu z plazmy je přibližně 110 mg / min / m2, z čehož více než 90% je způsobeno renální emunkturou (pokud je funkce ledvin neporušená). Přibližně 43% podané dávky se objeví v moči během první hodiny Téměř polovina intravenózně podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě do moči do 6 hodin po podání; toto procento stoupá na 90% do 24 hodin a 95% do 30 hodin. K renální eliminaci léčiva a filtraci dochází glomerulárně hlavně aktivní tubulární sekrecí . Méně než 2% dávky podané na i.v. vylučuje se stolicí. Pokud se podávání provádí orálně, je vylučování stolicí úměrné podané dávce (ve vztahu k rychlosti absorpce ve střevě) s hodnotami v rozmezí: 4,6% z celkové dávky 30 mg / m2 a 28,6% z celkové dávky 80 mg / m2 Zpožděná clearance léčiva může nastat v přítomnosti „rezerv třetího prostoru“, jako v případě velkých pleurálních nebo peritoneálních výpotků.
Vylučování ledvinami je hlavní cestou eliminace a závisí na dávce a způsobu podání. Při IV podání se 80-90% podané dávky vyloučí v nezměněné podobě do moči do 24 hodin. Vylučování žlučí je omezeno na přibližně 10% nebo méně z podané dávky. Předpokládá se enterohepatální oběh methotrexátu.
Vylučování ledvin probíhá prostřednictvím glomerulární filtrace a aktivní tubulární sekrece.Porucha funkce ledvin a souběžné užívání léků, jako jsou slabé organické kyseliny, které také podléhají tubulární sekreci, mohou výrazně zvýšit sérové hladiny methotrexátu. Byla zaznamenána vynikající korelace mezi Clearance methotrexátu a endogenní clearance kreatininu. Míra clearance methotrexátu se velmi liší a obecně klesá při vysokých dávkách. Zpožděná clearance léčiva byla identifikována jako jeden z hlavních faktorů odpovědných za toxicitu methotrexátu. Předpokládá se, že toxicita methotrexátu pro normální tkáně je více závislá na délce expozice léčivu než na dosažených maximálních hladinách. Když pacient projeví opožděnou eliminaci léčiva v důsledku poruchy funkce ledvin, difúze třetího prostoru nebo jiné příčin, mohou sérové koncentrace methotrexátu zůstat zvýšené po delší dobu.
Potenciální toxicita režimů vysokých dávek nebo opožděné vylučování je sníženo podáním kalcium -folinátu během závěrečné fáze eliminace methotrexátu z plazmy.
Metabolismus:
Po absorpci je methotrexát přeměněn intracelulárním a jaterním metabolismem na polyglutamátové formy, které pak mohou být převedeny zpět na methotrexát hydrolázou. Tyto polyglutamáty působí jako inhibitory dihydrofolátreduktázy a thymidylát syntázy. Malé množství polyglutamátu Methotrexát může zůstat v tkáních delší dobu. Retence a prodloužený farmakologický účinek díky těmto aktivním metabolitům se u různých typů buněk, tkání a nádorů liší. V běžně předepsaných dávkách může dojít k malému množství přeměny na 7-hydroxymethotrexát. Akumulace tohoto metabolitu může být významná při vysokých dávkách používaných pro osteogenní sarkom. Rozpustnost 7-hydroxymethotrexátu ve vodě je 3–5krát nižší než u methotrexátu. Methotrexát je po perorálním podání částečně metabolizován střevní flórou.
Přibližně 6% podané dávky i.v. a 35% orálně podané dávky je metabolizováno na 7-hydroxymethotrexát v enterohepatálním oběhu působením aldehyd oxidázy a na 2,4 diamino-N10-methylpteroovou kyselinu (DAMPA) působením střevní bakteriální flóry . Tyto metabolity byly izolovány a identifikovány v plazmě a moči pacientů, zatímco polyglutamátové deriváty methotrexátu byly nalezeny v játrech. 7-hydroxy-methotrexát by byl zodpovědný za nefrotoxicitu léčiva používaného ve vysokých dávkách kvůli jeho špatné rozpustnosti ve vodě.
Poločas: Hlášený terminální poločas methotrexátu je přibližně 3–10 hodin u pacientů léčených revmatoidní artritidou nebo nízkou dávkou rakoviny (méně než 30 mg / m2). U pacientů, kteří dostávají vysoké dávky methotrexátu, je konečný poločas 8 - 15 hodin.
U pediatrických pacientů léčených methotrexátem pro akutní lymfocytární leukémii (6,3 až 30 mg / m2) nebo polyartikulární juvenilní artritidu (3,75 až 26,2 mg / m2) byl terminální poločas uváděn v rozmezí 0,7 až 5,8 hodin, respektive 0,9 až 2,3 hodiny .
Účinky jídla
Biologická dostupnost orálně podávaného methotrexátu je snížena potravou, zejména mlékem a deriváty.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
LD50 u myší bylo 94 + 9 mg / kg pro i.p podání; místo toho se to rovnalo 180 + 45 mg / kg při orálním podání.
U potkanů byl LD50 variabilní mezi 6 a 25 mg / kg pro i.p.
Pokud je methotrexát podáván potkanům od 14. do 18. dne těhotenství, může vyvolat: úbytek hmotnosti matky, resorpci, potrat nebo hypotrofii plodu. Lék může vyvolat ukončení březosti u různých živočišných druhů, jako jsou: myši, krysy, králíci. U zvířat, která dostávala lék v opakovaných dávkách nad 0,5 mg / kg, byla někdy pozorována anorexie, vodnatý průjem a vaginální krvácení, zatímco s jednorázovými dávkami 1,6 mg / kg nebyly takové účinky zjištěny. Methotrexát, stejně jako většina protinádorových a imunosupresivních léčiv, vykazoval za určitých experimentálních podmínek u zvířat karcinogenní vlastnosti.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Methotrexat 2,5 mg tablety: škrob, monohydrát laktózy, stearát hořečnatý.
Methotrexate 5 mg prášek pro injekční roztok: chlorid sodný, hydroxid sodný.
Neobsahuje konzervační látky.
Methotrexate 7,5 mg / ml injekční roztok: chlorid sodný, hydrát sodný, voda na injekci.
Neobsahuje konzervační látky.
Methotrexate 10 mg / 1,33 ml injekční roztok: chlorid sodný, hydrát sodný, voda na injekci.
Neobsahuje konzervační látky.
Methotrexate 15 mg / 2 ml injekční roztok: chlorid sodný, hydrát sodný, voda na injekci.
Neobsahuje konzervační látky.
Methotrexate 20 mg / 2,66 ml injekční roztok: chlorid sodný, hydrát sodný, voda na injekci.
Neobsahuje konzervační látky.
06.2 Neslučitelnost
Methotrexát je kompatibilní s: dextróza v Ringerově laktátu, dextróza v Ringerově, dextróza v chloridu sodném, dextróza ve vodě, Ringerův laktát, chlorid sodný.
Methotrexát by neměl být podáván s jinými léky ve stejné infuzi.
06.3 Doba platnosti
Tablety methotrexátu: 5 let.
Lyofilizovaný prášek methotrexátu: 2 roky.
Methotrexate injekční roztok: 2 roky.
Datum exspirace se vztahuje na produkt v neporušeném obalu, správně skladovaný.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tablety a prášek pro injekční roztok:
Skladujte při teplotě nepřesahující 25 ° C. Chraňte před světlem a vlhkostí.
Injekční roztoky:
Uchovávejte při teplotě do 25 ° C v původním obalu.
Chraňte před světlem. Chraňte před mrazem.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Tablety methotrexátu:
PVC / hliníkový blistr
-balení obsahující 25 tablet po 2,5 mg
-balení obsahující 100 tablet po 2,5 mg
Methotrexát prášek pro injekční roztok:
Skleněná láhev typu III - gumová zátka pro lyofilizovaný prášek s hliníkovým víčkem.
- 1 láhev 5mg
Methotrexate injekční roztok:
Předplněná injekční stříkačka z bezbarvého skla typu I-těsnicí kotouč a zatlačovací zátka z butylové gumy bez obsahu 2-merkaptobenzothiazolu, sterilní jehly a polypropylenového pístu:
- 4 jednorázové předplněné injekční stříkačky 7,5 mg / 1 ml
- 4 jednorázové předplněné injekční stříkačky 10 mg / 1,33 ml
- 4 jednorázové předplněné injekční stříkačky 15 mg / 2 ml
- 4 jednorázové předplněné injekční stříkačky 20 mg / 2,66 ml
06.6 Návod k použití a zacházení
Tablety methotrexátu
Neexistují žádné zvláštní pokyny pro použití.
Methotrexát prášek pro injekční roztoky
Příprava roztoků:
Methotrexát prášek pro injekční roztoky musí být rozpuštěn bezprostředně před použitím vodou na injekci pomocí 2 ml vody pro 5mg lahvičku.
Výsledný roztok obsahuje 2,5 mg na ml.
Lahve jsou pouze na jedno použití.
Pokud se vytvoří sraženina, musí být roztok zlikvidován.
Nepodávejte Methotrexate s jinými léky ve stejné infuzi.
Methotrexate injekční roztok
Jednorázová předplněná injekční stříkačka - Po použití zlikvidujte v příslušných nádobách na likvidaci léků. Nepoužívejte žádný zbytkový roztok.
Nepoužívejte, pokud je roztok zakalený nebo s usazeninami.
Nepoužívejte, pokud je balení obsahující injekční stříkačku a příslušenství poškozené nebo neporušené.
Zabraňte kontaktu roztoku s kůží nebo sliznicemi.
V případě náhodného kontaktu omyjte zasažené místo velkým množstvím vody.
Lidé, kteří jsou v kontaktu s protinádorovými léky nebo pracují v oblastech, kde se tyto léky používají, mohou být těmto činitelům vystaveni buď kontaktem se vzduchem, nebo přímým kontaktem s kontaminovanými předměty. Potenciální účinky na zdraví lze omezit dodržováním institucionálních postupů, publikovaných pokynů a místních předpisů týkajících se přípravy, podávání, přepravy a likvidace nebezpečných léčiv. Neexistuje obecná shoda, že všechny postupy doporučené v pokynech jsou nezbytné a vhodné.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
WYETH LEDERLE S.p.A. Via Nettunense, 90-04011 Aprilia (LT)
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Methotrexát 2,5 mg tablety - 25 tablet: A.I.C. Č. 019888015
Methotrexát 2,5 mg tablety - 100 tablet: A.I.C. Č. 019888027
Methotrexate 5 mg prášek pro injekční roztok: 1 lahvička A.I.C. Č. 019888039
Methotrexate 7,5 mg / ml injekční roztok
4 jednorázové předplněné injekční stříkačky A.I.C. Č. 019888116
Methotrexate 10 mg / 1,33 ml injekční roztok
4 jednorázové předplněné injekční stříkačky A.I.C. Č. 019888128
Methotrexate 15 mg / 2 ml injekční roztok
4 jednorázové předplněné injekční stříkačky A.I.C. Č. 019888130
Methotrexate 20 mg / 2,66 ml injekční roztok
4 jednorázové předplněné injekční stříkačky A.I.C. Č. 019888142
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Methotrexát 2,5 mg tablety - 25 tablet: květen 1989 / červen 2010
Methotrexát 2,5 mg tablety - 100 tablet: květen 1989 / červen 2010
Methotrexate 5 mg prášek pro injekční roztok: květen 1962 / červen 2010
Methotrexate 7,5 mg / ml injekční roztok: červenec 2001 / červen 2010
Methotrexate 10 mg / 1,33 ml injekční roztok: červenec 2001 / červen 2010
Methotrexate 15 mg / 2 ml injekční roztok: červenec 2001 / červen 2010
Methotrexate 20 mg / 2,66 ml injekční roztok: červenec 2001 / červen 2010
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Květen 2012