Účinné látky: atorvastatin
ARKAS 10 mg potahované tablety
ARKAS 20 mg potahované tablety
ARKAS 40 mg potahované tablety
Proč se používá Arkas? K čemu to je?
ARKAS patří do skupiny léků známých jako statiny, které regulují hladiny lipidů (tuků).
ARKAS se používá ke snížení hladin lipidů v krvi, známých jako cholesterol a triglyceridy, pokud dieta s nízkým obsahem tuků a změny životního stylu nebyly úspěšné. Pokud máte vysoké riziko kardiovaskulárních onemocnění, lze ARKAS také použít ke snížení tohoto rizika, i když jsou vaše hladiny cholesterolu normální. Během léčby by měla pokračovat standardní dieta ke snížení cholesterolu.
Kontraindikace Kdy by Arkas neměl být používán
Neužívejte ARKAS
- jestliže jste alergický (á) na atorvastatin nebo na podobné léky používané ke snížení hladiny lipidů v krvi nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
- uvedené v odstavci 6.
- Pokud máte nebo jste někdy měl (a) onemocnění jater.
- Pokud výsledky testů jaterních funkcí ukázaly nevysvětlitelně změněné hodnoty.
- Pokud jste žena v plodném věku a nepoužíváte spolehlivou metodu antikoncepce.
- Pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět.
- Pokud kojíte.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Arkas
Před užitím přípravku ARKAS se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Níže jsou uvedeny důvody, proč pro vás ARKAS nemusí být vhodný:
- jestliže jste prodělal mozkovou mrtvici s mozkovým krvácením nebo máte malé kapsy tekutiny v mozku z předchozí cévní mozkové příhody.
- Pokud máte problémy s ledvinami.
- Pokud máte špatně fungující štítnou žlázu (hypotyreóza).
- Pokud jste měli opakovanou nebo nevysvětlenou bolest svalů, osobní nebo rodinnou anamnézu svalových problémů. Také informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud máte neustálou svalovou slabost. K diagnostice a léčbě tohoto stavu mohou být zapotřebí další testy a léky.
- Pokud jste měl (a) předchozí svalové potíže během léčby jinými léky snižujícími lipidy (např. Jinými léky ze skupiny statinů nebo fibrátů).
- Pokud pravidelně pijete velké množství alkoholu.
- Pokud máte v anamnéze onemocnění jater.
- Pokud je vám více než 70 let.
Během užívání tohoto léku vám lékař pečlivě zkontroluje, zda máte cukrovku nebo zda vám nehrozí vznik cukrovky. Pokud máte vysokou hladinu krevního cukru a tuků, nadváhu a vysoký krevní tlak, pravděpodobně vám hrozí cukrovka.
Před užitím přípravku ARKAS se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
- Pokud trpíte závažným respiračním selháním.
Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného, bude lékař muset před a případně během léčby přípravkem ARKAS provést krevní test, aby předpověděl riziko nežádoucích účinků souvisejících se svaly. Je známo, že riziko nežádoucích účinků souvisejících se svaly (např. Rhabdiomyolýza) se zvyšuje, pokud jsou současně užívány určité léky (viz bod 2 „Další léčivé přípravky a ARKAS“).
Interakce Které léky nebo potraviny mohou ovlivnit účinek Arkasu
Další léčivé přípravky a ARKAS
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Některé léky mohou změnit účinek přípravku ARKAS nebo účinek těchto léků může změnit ARKAS. Tento typ interakce může snížit účinek jednoho nebo obou léků. Alternativně může zvýšit riziko nebo závažnost nežádoucích účinků, včetně chřadnutí svalů známého jako rhabdiomyolýza, popsaného v bodě 4.
- Léky používané ke změně fungování imunitního systému, např. cyklosporin.
- Některá antibiotika nebo antimykotika, např. erythromycin, klarithromycin, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, kyselina fusidová.
- Jiné léky používané k regulaci hladin lipidů, např. gemfibrozil, jiné fibráty, colestipol.
- Některé blokátory kalciových kanálů používané k léčbě anginy pectoris nebo vysokého krevního tlaku, např. Amlodipin, diltiazem; léky k regulaci srdečního rytmu, např. Digoxin, verapamil, amiodaron.
- Léky používané k léčbě HIV, např. Ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.
- Mezi další léky, o nichž je známo, že interagují s ARKAS, patří ezetimib (snižuje hladinu cholesterolu), warfarin (snižuje tvorbu krevních sraženin), perorální kontraceptiva, stiripentol (antikonvulzivum k léčbě epilepsie), cimetidin (proti žaludeční kyselině a peptickým vředům), fenazon (lék proti bolesti) a antacida (zažívací potíže obsahující hliník nebo hořčík).
- To platí i pro léky, které si můžete koupit bez lékařského předpisu: třezalka tečkovaná.
ARKAS s jídlem a pitím
Pokyny, jak užívat ARKAS, najdete v části 3. Mějte na paměti následující:
Grepový džus
Neměli byste vypít více než jednu nebo dvě malé sklenice grapefruitové šťávy denně, protože velké množství grapefruitové šťávy může změnit účinek přípravku ARKAS.
Alkohol
Během užívání tohoto léku se vyhněte nadměrnému pití alkoholu. Další podrobnosti naleznete v části 2. „Varování a bezpečnostní opatření“.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Nepoužívejte ARKAS, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět. Pokud si myslíte, že byste mohla otěhotnět, neměla byste používat ARKAS, pokud nepoužíváte účinnou metodu antikoncepce.
Neužívejte ARKAS, pokud kojíte.
Bezpečnost přípravku ARKAS během těhotenství a kojení nebyla dosud prokázána. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Droga obvykle neovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud však tento lék ovlivňuje vaši schopnost řídit, neřiďte auto. Nepoužívejte nástroje ani stroje, pokud je vaše schopnost je používat tímto lékem narušena.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Arkas: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Před zahájením léčby vám lékař nasadí dietu s nízkým obsahem cholesterolu, v níž je třeba pokračovat i během léčby přípravkem ARKAS.
Obvyklá dávka přípravku ARKAS je 10 mg jednou denně u dospělých a dětí od 10 let. V případě potřeby může lékař tuto dávku zvyšovat, dokud není dosaženo potřebné dávky. Váš lékař upraví dávkování v intervalech 4 a více týdnů. Maximální dávka přípravku ARKAS je 80 mg jednou denně u dospělých a 20 mg jednou denně u dětí.
Tablety ARKAS se polykají celé a zapíjejí se vodou a lze je užít kdykoli během dne, s jídlem nebo bez jídla. Pokuste se však užívat tablety každý den ve stejnou dobu.
Trvání léčby přípravkem ARKAS určuje lékař.
Pokud máte pocit, že účinek přípravku ARKAS je příliš silný nebo příliš slabý, poraďte se se svým lékařem.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Arkas
Pokud užijete více ARKASU, než byste měli
Pokud omylem užijete příliš mnoho tablet ARKAS (více než je vaše obvyklá dávka), kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší nemocnici a požádejte o radu.
Pokud zapomenete užít ARKAS
Pokud zapomenete užít dávku, vezměte si další dávku ve správný čas. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil vynechanou dávku.
Jestliže jste přestal (a) užívat ARKAS
Máte -li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto léku, nebo pokud chcete léčbu ukončit, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Arkas
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pokud se objeví některý z následujících závažných nežádoucích účinků, přestaňte tablety užívat a okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo jděte na nejbližší pohotovost.
Vzácné: postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000:
- Těžká alergická reakce, která způsobuje otok obličeje, jazyka a průdušnice s možnými vážnými respiračními následky.
- Závažný stav charakterizovaný silným olupováním a otokem kůže, tvorbou puchýřů s postižením kůže, úst, očí a genitálií a horečkou. Silná vyrážka charakterizovaná růžovo-červenými skvrnami hlavně na dlaních nebo chodidlech, s možnými puchýři.
- Svalová slabost, citlivost nebo bolest, zvláště pokud se současně necítíte dobře nebo máte horečku, pravděpodobně v důsledku abnormálního potenciálně život ohrožujícího rozpadu svalů, který může vést k problémům s ledvinami.
Velmi vzácné: postihují méně než 1 z 10 000 uživatelů:
- Neočekávané nebo neobvyklé krvácení nebo podlitiny mohou svědčit o problému s játry. Poraďte se se svým lékařem co nejdříve.
Další nežádoucí účinky hlášené u ARKAS jsou
Časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 uživatelů ze 100) jsou:
- Zánět nosních cest, bolest v krku, krvácení z nosu
- Alergické reakce
- Zvýšení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, pečlivě sledujte hladinu cukru v krvi), zvýšení kreatinkinázy v krvi
- Bolest hlavy
- Nevolnost, zácpa, vítr, poruchy trávení, průjem
- Bolesti kloubů, svalů a zad
- Výsledky krevních testů ukazující možnou poruchu funkce jater
Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 uživatelů z 1 000) jsou:
- Anorexie (ztráta chuti k jídlu), zvýšení tělesné hmotnosti, nízká hladina cukru v krvi (pokud máte cukrovku, pečlivě sledujte hladinu cukru v krvi).
- Noční můry, nespavost
- Závratě, necitlivosti nebo brnění v prstech a rukou, snížené citlivosti na bolest nebo dotek, změněném chuti, ztrátě paměti
- Rozmazané vidění
- Zvoní mi v uších nebo v hlavě
- Zvracení, říhání, bolest v horní a dolní části břicha, pankreatitida (zánět slinivky břišní, který může způsobit bolest žaludku)
- Hepatitida (zánět jater)
- Vyrážka, vyrážka a svědění, kopřivka, vypadávání vlasů
- Bolest krku, svalová únava
- Únava, pocit nevolnosti, slabost, bolest na hrudi, otoky zejména v kotnících (edém), zvýšená teplota
- Pozitivní testy moči na bílé krvinky
Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000) jsou:
- Změny vidění
- Neočekávané krvácení nebo podlitiny
- Cholestáza (zežloutnutí kůže a bělma očí)
- Trauma šlach
Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 uživatele z 10 000) jsou:
- Alergická reakce - příznaky mohou zahrnovat náhlé sípání a bolest na hrudi nebo svírání na hrudi, otok očních víček, obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla, potíže s dýcháním, kolaps
- Ztráta sluchu
- Gynekomastie (zvětšení prsou u mužů a žen)
Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí (frekvenci nelze z dostupných údajů určit):
- neustálá svalová slabost
Možné nežádoucí účinky hlášené u některých statinů (léky stejné skupiny):
- Obtížnost v sexuální oblasti
- Deprese
- Dýchací potíže, včetně přetrvávajícího kašle a / nebo dušnosti nebo horečky.
- Cukrovka. To je pravděpodobnější, pokud máte vysokou hladinu cukru v krvi a tuky, máte nadváhu a vysoký krevní tlak. Váš lékař vás bude během užívání tohoto léku sledovat.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Plastová láhev: Uchovávejte při teplotě do 25 ° C.
Al / Al blistry: Uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru nebo vnějším obalu za {exp.}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni daného měsíce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co ARKAS
Léčivou látkou je atorvastatin.
ARKAS 10 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje 10 mg atorvastatinu (ve formě atorvastatinu vápenatého).
ARKAS 20 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg (ve formě atorvastatinum calcicum).
ARKAS 40 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje 40 mg atorvastatinu (ve formě atorvastatinu vápenatého).
Dalšími složkami jsou: mannitol, mikrokrystalická celulóza, krospovidon, uhličitan sodný, povidon K30, methionin a stearát hořečnatý. Potahovaná tableta ARKAS obsahuje hypromelózu 6cP, oxid titaničitý (E171) a makrogol 6000.
Popis vzhledu ARKAS a obsahu balíčku
ARKAS 10 mg potahované tablety
Bílé, bikonvexní, oválné, potahované tablety s vyraženým 10 na jedné straně a A na druhé.
ARKAS 20 mg potahované tablety
Bílé, bikonvexní, oválné, potahované tablety s vyraženým 20 na jedné straně a A na druhé straně.
ARKAS 40 mg potahované tablety
Bílé, bikonvexní, oválné, potahované tablety se 40 vyraženými na jedné straně a A na druhé straně.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY ARKAS potažené filmem
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
ARKAS 10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg (ve formě atorvastatinum calcicum).
ARKAS 20 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg (ve formě atorvastatinum calcicum).
ARKAS 40 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 40 mg (ve formě atorvastatinum calcicum). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
ARKAS 10 mg potahované tablety
Bílé, bikonvexní, oválné, potahované tablety s vyraženým 10 na jedné straně a A na druhé.
ARKAS 20 mg potahované tablety
Bílé, bikonvexní, oválné, potahované tablety s vyraženým 20 na jedné straně a A na druhé straně.
ARKAS 40 mg potahované tablety
Bílé, bikonvexní, oválné, potahované tablety se 40 vyraženými na jedné straně a A na druhé straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Hypercholesterolémie
ARKAS je kromě diety indikován ke snížení vysokých hladin celkového cholesterolu (C-total),
lipoprotein s nízkou hustotou (LDL-C), apolipoprotein B a triglyceridový cholesterol u dospělých, dospívajících a dětských pacientů od 10 let s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolémie (heterozygotní varianta) nebo kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií (odpovídající typům IIa a IIb Fredricksonovy klasifikace), pokud je reakce na dietu a jiná nefarmakologická opatření nedostatečná.
ARKAS je také indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL cholesterolu u dospělých pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako doplněk k jiné léčbě snižující lipidy (např. LDL aferéza) nebo pokud taková léčba není k dispozici.
Prevence kardiovaskulárních chorob
Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů, u nichž se předpokládá, že představují vysoké riziko první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci dalších rizikových faktorů.
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Před podáním přípravku ARKAS by měl být pacient zařazen do standardní diety snižující hladinu cholesterolu
během léčby přípravkem ARKAS musíte v této dietě pokračovat.
Dávkování by mělo být individuální s ohledem na výchozí hladiny LDL cholesterolu, cíl terapie a reakci pacienta.
Obvyklá počáteční dávka je 10 mg jednou denně. Úpravu dávkování je třeba provádět v intervalech 4 a více týdnů. Maximální dávka je 80 mg jednou denně.
Primární hypercholesterolémie a kombinovaná (smíšená) hyperlipidemie
Většina pacientů je sledována pomocí ARKAS v dávce 10 mg jednou denně. Terapeutická odpověď je evidentní do dvou týdnů a maximální terapeutické odpovědi je obvykle dosaženo do 4 týdnů. Terapeutický účinek je zachován během chronické léčby.
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
Pacienti by měli zahájit léčbu přípravkem ARKAS v dávce 10 mg / den. Dávka by měla být individualizována a upravována každé 4 týdny až na 40 mg denně. Poté může být dávka zvýšena na maximálně 80 mg denně nebo může být podáváno činidlo pro sekvestraci žlučových kyselin spolu se 40 mg atorvastatinu jednou denně.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).
Dávka atorvastatinu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se pohybuje od 10 do 80 mg / den (viz bod 5.1). U těchto pacientů by měl být atorvastatin používán jako doplněk jiné léčby snižující hladinu lipidů (např. Aferéza LDL) nebo pokud taková léčba není k dispozici.
Prevence kardiovaskulárních chorob
Dávka 10 mg / den byla použita ve studiích primární prevence. K dosažení hladin cholesterolu (LDL) požadovaných současnými směrnicemi mohou být požadovány vyšší dávky.
Porucha funkce ledvin
Úprava dávky není nutná (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
ARKAS by měl být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). ARKAS je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).
Použití u starších osob
Účinnost a snášenlivost u pacientů starších 70 let léčených doporučenými dávkami je podobná jako u běžné populace.
Pediatrické použití
Hypercholesterolémie: Pediatrické použití by mělo být vyhrazeno lékařům, kteří se specializují na léčbu dětské hyperlipidémie, a pacienti by měli být pravidelně přehodnoceni, aby se vyhodnotil postup péče.
Doporučená počáteční dávka u pacientů od 10 let je atorvastatin 10 mg denně se zvýšením až na 20 mg / den. U pediatrických pacientů by měla být dávka zvýšena podle individuální odpovědi a snášenlivosti. Bezpečnostní informace pro pediatrické pacienty léčené dávkami nad 20 mg, což je přibližně 0,5 mg / kg, jsou omezené.
Zkušenosti u dětí ve věku 6–10 let jsou omezené (viz bod 5.1) Atorvastatin není indikován k léčbě pacientů mladších 10 let.
Pro tuto populaci pacientů mohou být vhodnější jiné farmaceutické formulace.
Způsob podání
ARKAS je léčivo k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává jako jedna dávka a lze ji podat kdykoli během dne, bez ohledu na jídlo.
04.3 Kontraindikace
ARKAS je kontraindikován u pacientů:
- s přecitlivělostí na léčivou látku nebo na kteroukoli jinou složku přípravku,
- s aktivním onemocněním jater nebo nevysvětlitelným a trvalým zvýšením sérových transamináz, více než trojnásobkem horní hranice normálu,
- v těhotenství, během kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Účinky na játra
Testy jaterních funkcí by měly být provedeny před zahájením léčby a pravidelně po ní. U pacientů s příznaky nebo příznaky naznačujícími poškození jater je třeba sledovat funkci jater.
Pokud zvýšení transamináz na více než 3násobek ULN přetrvává, doporučuje se snížení dávky nebo vysazení ARKAS (viz bod 4.8).
ARKAS by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují velké množství alkoholu a / nebo kteří mají v anamnéze onemocnění jater.
Prevence mrtvice agresivním snížením hladin cholesterolu (studie SPARCL)
„Post-hoc analýza podtypů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické kardiomyopatie (CHD), kteří prodělali cévní mozkovou příhodu nebo nedávný přechodný ischemický záchvat (TIA), zjistila„ vyšší výskyt hemoragické cévní mozkové příhody u pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg ve srovnání s se skupinou s placebem. Zvýšené riziko bylo zvláště pozorováno u pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem při zápisu do studie.
U pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem není poměr přínosu a rizika použití atorvastatinu 80 mg nejasný a před zahájením léčby je třeba pečlivě zvážit potenciální riziko hemoragické cévní mozkové příhody (viz bod 5.1).
Účinky na kosterní svaly
Atorvastatin, stejně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, může ve vzácných případech postihnout kosterní svalstvo a může způsobit myalgii, myozitidu a myopatii, která může přejít až do rhabdomyolýzy, což je potenciálně smrtelný stav charakterizovaný výrazným zvýšením kreatinfosfokinázy (CPK). (> 10krát horní hranice normálu), myoglobinémie a myoglobinurie, které mohou vést k selhání ledvin.
Před ošetřením
Atorvastatin by měl být předepisován s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby by měla být měřena hladina kreatinfosfokinázy (CPK) za přítomnosti následujících klinických stavů:
- Porucha funkce ledvin
- Hypotyreóza
- Osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových onemocnění
- Historie svalové toxicity u statinů nebo fibrátů
- Historie onemocnění jater a / nebo při konzumaci velkého množství alkoholických nápojů
- Ve stáří (nad 70 let) by měla být potřeba takového měření zvážena v souladu s přítomností dalších predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu
- Situace, kde může dojít ke zvýšení plazmatických hladin léčiva, například v případě interakcí (viz bod 4.5) a zvláštních populací, včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).
V takových situacích by mělo být zváženo riziko léčby oproti možným přínosům a doporučuje se klinické sledování pacienta.
Pokud jsou výchozí hladiny CK významně zvýšené (> 5násobek horní hranice normálu), léčba by neměla být zahájena.
Měření kreatinkinázy
Úroveň kreatinkinázy (CK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti jakýchkoli možných alternativních příčin zvýšení CK, protože to ztěžuje interpretaci získané hodnoty. Pokud jsou hladiny CK výrazně zvýšeny ve srovnání s na začátku (> 5krát ULN) by měly být hladiny CK znovu změřeny během příštích 5-7 dnů, aby se potvrdily výsledky.
Během léčby
- Pacienti by měli být poučeni, aby neprodleně hlásili epizody bolesti svalů, křečí nebo slabosti, zvláště pokud jsou spojeny s malátností nebo horečkou.
- Pokud se tyto příznaky vyskytnou během léčby pacienta atorvastatinem, je třeba změřit hladiny CK. Pokud jsou tyto hladiny významně zvýšeny (> 5násobek ULN), léčba by měla být ukončena.
- Pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují každodenní nepohodlí, i když jsou hladiny CK ≤ 5krát ULN, mělo by být zváženo přerušení léčby.
- Pokud příznaky odezní a hladiny CK se normalizují, lze zvážit opětovné zahájení podávání atorvastatinu nebo jiného statinu v nižší dávce a pečlivé sledování.
- Léčba atorvastatinem by měla být ukončena, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení CK (> 10 x ULN) nebo pokud je diagnostikována nebo existuje podezření na rhabdomyolýzu.
Souběžná léčba jinými léky
Riziko rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání atorvastatinu s některými léčivými přípravky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu, například v případě silných inhibitorů CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. Cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy, včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.). Riziko myopatie se může také zvýšit při současném užívání gemfibrozilu a dalších derivátů kyseliny fibrové, erytromycinu, niacinu a ezetimibu. Pokud je to možné, měly by být alternativou těchto léčivých přípravků považovány alternativní (neinteragující) terapie. V případech, kdy je souběžné podávání těchto léčivých přípravků a atorvastatinu nezbytné, je třeba pečlivě zvážit rizika a přínosy léčby. Pokud pacienti užívají léčivé přípravky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, doporučuje se nižší maximální dávka atorvastatinu.V případě souběžné léčby silnými inhibitory CYP3A4 by měla být zvážena nižší počáteční dávka atorvastatinu a vhodné klinické sledování těchto pacientů. je doporučeno (viz bod 4.5).
Souběžné užívání atorvastatinu a kyseliny fusidové se nedoporučuje; proto by mělo být zváženo dočasné vysazení atorvastatinu během léčby kyselinou fusidovou (viz bod 4.5).
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statinová třída zvyšuje hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu může vyvolat úroveň hyperglykémie, která vyžaduje formální péči o diabetes. Toto riziko je však kompenzováno snížením vaskulárního rizika statiny, a proto by nemělo být důvodem k ukončení léčby statiny. Rizikoví pacienti (glukóza nalačno 5,6-6,9 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze) by měli být klinicky i biochemicky sledováni podle národních směrnic.
Intersticiální plicní nemoc
Po použití některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiální plicní choroby, zejména v souvislosti s dlouhodobou léčbou (viz bod 4.8). Počáteční příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka) Pokud existuje podezření, že se u pacienta rozvine intersticiální plicní onemocnění, léčba statiny by měla být ukončena.
Pediatrické použití
Vývojová bezpečnost nebyla u pediatrické populace stanovena (viz bod 4.8).
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinek léčivých přípravků na souběžně podávaný atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, jako je transportér OATP1B1 zapojený do vychytávání v játrech. Plazmatické koncentrace atorvastatinu a zvyšují riziko myopatie. Toto riziko může být také zvýšeno po souběžném podávání atorvastatinu s jinými léčivými přípravky, které mají potenciál vyvolat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4).
Inhibitory CYP3A4
Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 způsobují výrazně zvýšené koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1 a konkrétní informace níže). Je -li to možné, je třeba se vyhnout souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. Cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibitorů proteázy HIV, včetně ritonaviru, lopinaviru, indazanaviru atd.).
V případě, že se nelze vyhnout souběžné léčbě těmito léky a atorvastatinem, je třeba zvážit nižší počáteční a maximální dávky atorvastatinu a doporučit vhodné klinické sledování těchto pacientů (viz tabulka 1).
Mírné inhibitory CYP3A4 (např. Erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Po souběžném užívání erythromycinu a statinů bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie.Nebyly provedeny žádné interakční studie hodnotící účinky amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin. Amiodaron i verapamil jsou známé inhibitory aktivity CYP3A4 a současné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Proto se zvažuje nižší maximální dávka atorvastatinu a při souběžné léčbě středně silnými inhibitory CYP3A4 se doporučuje vhodné klinické sledování těchto pacientů. Po zahájení léčby inhibitorem nebo po úpravě dávky inhibitoru se doporučuje vhodné klinické sledování.
Induktory CYP3A4
Souběžné podávání atorvastatinu a induktorů cytochromu P450 3A4 (např. Efavirenz, rifampicin, třezalka) může vést k variabilnímu snížení plazmatických koncentrací atorvastatinu. Vzhledem k duálnímu mechanismu interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 na úrovni hepatocytů) se doporučuje současné podávání atorvastatinu a rifampicinu, protože opožděné podávání atorvastatinu po podání rifampicinu je spojeno s významný pokles plazmatických koncentrací atorvastatinu.Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám; pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, měli by být pacienti pečlivě sledováni, aby se ověřila účinnost léčby.
Transportní inhibitory
Transportní inhibitory (např. Cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz tabulka 1) Inhibiční účinek transportérů zapojených do vychytávání játry na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech není znám. V případě, že se nelze vyhnout souběžné léčbě, je pro hodnocení účinnosti doporučeno snížení dávky a klinické sledování.
Gemfibrozil / deriváty kyseliny fibrové
Použití samotných fibrátů je příležitostně spojeno se svalovými příhodami, včetně rhabdomyolýzy.Toto riziko může být zvýšeno souběžným podáváním derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, měla by být použita nejnižší dávka atorvastatinu nezbytná k dosažení terapeutického cíle; pacienta je třeba adekvátně sledovat (viz bod 4.4).
Ezetimibe
Použití samotného ezetimibu bylo spojeno se svalovými příhodami, včetně rhabdomyolýzy.
Toto riziko může být proto zvýšeno při současném podávání ezetimibu a atorvastatinu. Doporučuje se vhodné klinické sledování těchto pacientů.
Colestipol
Při současném podávání kolestipolu s ARKAS byly plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů sníženy (přibližně o 25%). Účinky na lipidy však byly větší, pokud byly ARKAS a colestipol podávány současně, než když byly podávány samostatně.
Kyselina fusidová
Nebyly provedeny žádné interakční studie s atorvastatinem a kyselinou fusidovou.Podobně jako u jiných statinů byly v období po uvedení na trh po současném podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové hlášeny svalové příhody, včetně rhabdomyolýzy. Mechanismus této interakce není znám .
Pacienti by měli být velmi pečlivě sledováni a může být vhodné dočasné pozastavení léčby atorvastatinem.
Účinek atorvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky
Digoxin
Souběžné podávání opakovaných dávek digoxinu a atorvastatinu 10 mg mělo za následek mírné zvýšení plazmatických koncentrací digoxinu v ustáleném stavu. Pacienti užívající digoxin by měli být odpovídajícím způsobem sledováni.
Perorální antikoncepce
Současné podávání přípravku ARKAS a perorální antikoncepce vedlo ke zvýšení plazmatických koncentrací norethindronu a ethinylestradiolu.
Warfarin
V klinické studii u pacientů na chronické léčbě warfarinem vedlo současné podávání atorvastatinu 80 mg / den a warfarinu k malému snížení protrombinového času přibližně o 1,7 sekundy během prvních 4 dnů léčby, které se normalizovalo do 15 dnů po léčbě atorvastatinem „Přestože ke klinicky významným interakcím antikoagulancií došlo jen velmi výjimečně, měl by být protrombinový čas stanoven před zahájením léčby atorvastatinem u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia a s dostatečnou frekvencí během rané terapie, aby se zajistilo, že nedojde k žádné významné změně protrombinového času.
Jakmile je dokumentován stabilní protrombinový čas, lze protrombinové časy sledovat v intervalech obvykle doporučovaných pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Pokud je dávka atorvastatinu změněna nebo přerušena, musí být stejný postup opakován. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívali antikoagulační léčbu.
Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze s dospělými. Rozsah interakcí v pediatrické populaci není znám. Interakce uvedené výše a pozorované u dospělých a varování v části
U pediatrické populace je třeba vzít v úvahu 4.4.
Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu
& data zobrazená jako x-násobná změna představují jednoduchý vztah mezi kombinovaným podáním a podáním samotného atorvastatinu (např. 1krát = beze změny). Data zobrazená jako procentní změna představují procentní rozdíl ve srovnání s atorvastatinem podávaným samostatně (například: 0% = beze změny).
# Klinický význam viz body 4.4 a 4.5.
* Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčiv metabolizovaných CYP3A4. Příjem množství grapefruitové šťávy se rovná
240 ml také vedlo k 20,4% snížení AUC aktivního orto-hydroxylovaného metabolitu.Velké množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l / den po dobu 5 dnů) mělo za následek 2,5násobné zvýšení AUC atorvastatinu a zvýšení AUC účinné látky (atorvastatinu a metabolitů).
^ Celková ekvivalentní aktivita atorvastatinu
"Zvýšení je označeno symbolem" ↑ ", snížení pomocí symbolu" ↓ "
OD = jednou denně; SD = jednotlivá dávka; BID = dvakrát denně; QID = čtyřikrát denně.
Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků
& data zobrazená jako procentní změna představují procentuální rozdíl vzhledem k atorvastatinu
pokud je podáván samostatně (například: 0% = beze změny).
* Souběžné podávání více dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malé nebo nezjistitelné účinky na clearance fenazonu.
"Zvýšení je indikováno symbolem" ↑ ", snížení symbolem" ↓ "OD = jednou denně; SD = jednorázová dávka
04.6 Těhotenství a kojení
Ženy v plodném věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinné metody antikoncepce (viz bod 4.3).
Těhotenství
ARKAS je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost užívání drogy u těhotných žen nebyla stanovena. Nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie s atorvastatinem u těhotných žen. Po nitroděložní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny vrozené abnormality.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Mateřská léčba atorvastatinem může snížit fetální hladiny mevalonátu, předchůdce biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení léků snižujících hladinu cholesterolu během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.
Z těchto důvodů by ARKAS neměly používat ženy, které jsou těhotné nebo se pokoušejí nebo mají podezření na těhotenství. Léčba přípravkem ARKAS by měla být přerušena po dobu těhotenství nebo dokud nebylo stanoveno, že žena není těhotná (viz bod 4.3).
Čas krmení
Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka.U potkanů jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů podobné koncentracím zjištěným v lidském mléce (viz bod 5.3).
Vzhledem k možnému výskytu závažných nežádoucích účinků u kojenců by ženy užívající ARKAS neměly kojit své dítě (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).
Plodnost
Studie na zvířatech ukázaly, že atorvastatin nemá žádný vliv na mužskou nebo ženskou plodnost (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
ARKAS nemá žádný, pokud vůbec, vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
Z analýzy údajů týkajících se placebem kontrolované klinické studie s atorvastatinem zahrnující 16 066 pacientů (8 755 léčených přípravkem Lipitor vs. 7 311 léčených placebem) léčených průměrně 53 týdnů bylo zjištěno, že 5,2% pacientů léčených atorvastatinem muselo přerušit léčbu z důvodu nežádoucích účinků ve srovnání se 4,0% pacientů léčených placebem.
Informace o profilu nežádoucích účinků přípravku ARKAS uvedené v tabulce níže lze přičíst provedeným klinickým studiím a rozsáhlým zkušenostem po uvedení přípravku na trh.
Skupiny frekvencí jsou definovány podle následující konvence: časté (≥ 1/100,
Infekce a infestace:
Časté: nazofaryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: Trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Časté: Alergické reakce
Velmi vzácné: Anafylaxe
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Hyperglykémie
Méně časté: Hypoglykémie, přírůstek hmotnosti, anorexie
Psychiatrické poruchy
Méně časté: Noční můry, nespavost
Nervové patologie
Časté: Bolest hlavy
Méně časté: závratě, parestézie, hypoestézie, dysgeuzie, amnézie
Vzácné: Periferní neuropatie.
Oční poruchy
Méně časté: Rozmazané vidění
Vzácné: Změny vidění
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Tinnitus
Velmi vzácné: ztráta sluchu
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe
Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa, plynatost, dyspepsie, nauzea, průjem
Méně časté: Zvracení, bolest v dolní a horní části břicha, říhání, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Hepatitida
Vzácné: Cholestáza
Velmi vzácné: Jaterní selhání
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: kopřivka, vyrážka, svědění, alopecie
Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně multiformního erytému, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otoky kloubů, bolesti zad
Méně časté: bolest krku, svalová únava
Vzácné: myopatie, myozitida, rhabdomyolýza, tendinopatie, někdy komplikované prasknutím
Nemoci reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné: Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní edém, únava, pyrexie
Diagnostické testy
Časté: Abnormální testy jaterních funkcí, zvýšené hladiny kreatinkinázy v krvi
Méně časté: pozitivní moč v bílých krvinkách.
Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy bylo u pacientů léčených ARKAS hlášeno zvýšení sérových transamináz. Tato zvýšení byla obvykle mírná a přechodná a nevyžadovala přerušení léčby. Klinicky významné (> 3krát ULN) zvýšení sérových transamináz bylo pozorováno u 0,8% pacientů léčených ARKAS. Tato zvýšení byla u všech pacientů závislá na dávce a reverzibilní.
Zvýšené hladiny kreatinkinázy (CK) nad trojnásobek horní hranice normálu byly v klinických studiích pozorovány u 2,5% pacientů léčených ARKAS, podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Úrovně nad 10násobkem horní hranice normálu byly pozorovány u 0,4% pacientů léčených ARKAS (viz bod 4.4).
U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
- sexuální dysfunkce
- Deprese
Byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zejména v souvislosti s dlouhodobou léčbou (viz bod 4.4).
Diabetes mellitus: Frekvence bude záviset na přítomnosti nebo nepřítomnosti rizikových faktorů (glykémie nalačno ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, zvýšené triglyceridy, anamnéza hypertenze).
Pediatrická populace
Databáze klinické bezpečnosti obsahuje údaje o bezpečnosti od 249 pediatrických pacientů, kteří dostávali atorvastatin, z nichž 7 bylo „mladších 6 let, 14 bylo“ 6 až 9 let a 228 bylo „mezi 10 a 17 lety.
Nervové patologie
Časté: Bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy
Časté: Bolest břicha
Diagnostické testy
Časté: zvýšené hladiny alanin transferázy, zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy v krvi.
Na základě dostupných údajů se má za to, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí jsou srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých. V současné době jsou dlouhodobé zkušenosti s bezpečností u pediatrické populace omezené.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky vyskytující se po registraci léčivého přípravku je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Předávkování
Pro předávkování ARKAS není k dispozici žádná specifická léčba. V takovém případě by měl být pacient léčen symptomaticky a s vhodnými podpůrnými opatřeními. Měly by být provedeny jaterní testy a monitorovány hladiny CK v séru. Vzhledem k vysoké vazbě atorvastatinu na plazmatické bílkoviny se neočekává, že by hemodialýza významně zvýšila clearance atorvastatinu.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: látky upravující lipidy, inhibitory HMG-CoA reduktázy.
ATC kód: C10AA05.
Atorvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu omezujícího rychlost přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl koenzymu A na kyselinu mevalonovou, prekurzor sterolů, včetně cholesterolu. Triglyceridy a cholesterol syntetizované v játrech jsou začleněny do lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) a uvolněny do plazmy k distribuci do periferních tkání. Lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) jsou tvořeny z VLDL a jsou převážně katabolizovány vysoce afinitním LDL receptorem (LDL receptor).
Atorvastatin snižuje plazmatický cholesterol a sérové koncentrace lipoproteinů, inhibuje HMG-CoA reduktázu a následně biosyntézu jaterního cholesterolu a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů přítomných na buněčném povrchu, s následným zvýšeným vychytáváním a katabolismem LDL.
Atorvastatin snižuje produkci LDL a počet částic LDL. Atorvastatin způsobuje nápadné a prodloužené zvýšení aktivity receptoru LDL spolu s „užitečnou změnou kvality cirkulujících částic LDL.“ Atorvastatin je účinný. Při snižování LDL cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, populací, která obvykle nereaguje na léky snižující hladinu lipidů.
Ve studii závislosti na dávce bylo prokázáno, že atorvastatin snižuje koncentrace celkového cholesterolu (30% - 46%), LDL cholesterolu (41% - 61%), apolipoproteinu B (34% - 50%) a triglyceridů (14% - 33 %) způsobující současně variabilní zvýšení HDL cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly prokázány u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšené hyperlipemie, včetně pacientů s diabetes mellitus nezávislým na inzulínu.
Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
8týdenní otevřená multicentrická studie ze soucitu s volitelnou prodlouženou fází s proměnnou délkou zahrnovala 335 pacientů, z nichž 89 bylo identifikováno jako pacienti s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Průměrné procentuální snížení LDL cholesterolu bylo u těchto 89 pacientů přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg / den.
Arterioskleróza
Ve studii reverzující aterosklerózy s agresivní léčbou snižující hladinu lipidů (REVERSAL) byl v průběhu angiografie, u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. V této randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, kontrolované klinické studii byl IVUS proveden u 502 pacientů na počátku a po 18 měsících. Ve skupině s atorvastatinem nebyla pozorována žádná progrese aterosklerózy (n = 253).
Medián procentních změn celkového objemu ateromu (hlavní cíl studie) oproti výchozím hodnotám byl -0,4% (p = 0,98) ve skupině s atorvastatinem a + 2,7% (p = 0,001) ve skupině s pravastatinem (n = 249). Porovnání účinků atorvastatinu oproti pravastatinu bylo statisticky významné (p = 0,02). Účinek agresivní léčby snižující lipidy na kardiovaskulární cílové parametry (např. Potřeba revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, koronární smrt) nebyl v této studii hodnocen.
Ve skupině s atorvastatinem se LDL cholesterol snížil na průměr 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dl ± 30) od výchozí hodnoty 3,89 mmol / l ± 0,7 (150 mg / dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem se snížil LDL cholesterol na průměrnou hodnotu 2,85 mmol / l ± 0,7 (110 mg / dl ± 26) od výchozí hodnoty 3,89 mmol / l ± 0,7 (150 mg / dl ± 26) (pPCR rovné 36,4% ve skupině s atorvastatinem ve srovnání s Ve skupině s pravastatinem bylo pozorováno 5,2% snížení (str
Výsledky studie byly získány s dávkou 80 mg, a proto je nelze extrapolovat na nižší dávky.
Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly mezi oběma léčebnými skupinami srovnatelné.
Účinek agresivní léčby snižující hladinu lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii hodnocen.Klinický význam těchto zobrazovacích nálezů pro primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod není proto znám.
Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl atorvastatin 80 mg hodnocen u 3086 pacientů (atorvastatin n = 1538; placebo n = 1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena během fáze akutní po hospitalizaci a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg / den prodloužila dobu do nástupu kombinovaného primárního cílového parametru, definovaného jako úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální infarkt myokardu, zástava srdce s resuscitací nebo angina pectoris s důkazem ischémie myokardu vyžadující hospitalizaci, což znamená snížení rizika o 16% (p = 0,048). Bylo to hlavně kvůli 26% snížení rizika opětovné hospitalizace pro anginu pectoris s důkazem ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatní sekundární cílové parametry nedosáhly jednotlivě statistické významnosti (celkově: Placebo: 22,2%; Atorvastatin: 22,4%).
Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s profilem popsaným v bodě 4.8.
Prevence kardiovaskulárních chorob
Účinek atorvastatinu na smrtelné a nefatální onemocnění koronárních tepen byl hodnocen v rameni snižujícím lipidy ve studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Pacienti byli hypertenzní, ve věku 40 až 79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčby anginy pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (CT) ≤ 6,5 mmol / l (251 mg / dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 z předem definovaného rizika faktory kardiovaskulární: muž, věk = 55 let, kouření, cukrovka, anamnéza ischemické choroby srdeční v relativním prvním stupni, CT: HDL> 6, onemocnění periferních cév, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhody, specifické změny EKG, proteinurie / albuminurie. Ne všichni zahrnutí pacienti měli vysoké riziko první kardiovaskulární příhody.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (režim založený na amlodipinu nebo atenololu) a atorvastatinem 10 mg / den (n = 5 168) nebo placebem (n = 5 137).
Účinek atorvastatinu na snížení absolutního a relativního rizika je následující:
1 Na základě rozdílu v četnosti událostí, ke kterým došlo během mediánu doby sledování 3,3 roku.
CHD = ischemická choroba srdeční, MI = infarkt myokardu.
Celková úmrtnost a kardiovaskulární úmrtnost se významně nesnížily (185 vs. 212 příhod, p = 0,17 a 74 vs. 82 příhod, p = 0,51). V analýzách podskupin založených na pohlaví (81% mužů, 19% žen) byl pozitivní účinek atorvastatinu zjištěn u mužů, ale nebyl u žen prokázán, pravděpodobně kvůli nízké míře příhod v podskupině žen. Celková a kardiovaskulární mortalita byla číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nebylo to statisticky významné.
Na začátku léčby došlo k významné interakci léčby v důsledku antihypertenzní terapie. Primární cílový parametr (fatální ICHS a nefatální IM) byl atorvastatinem významně snížen u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), ale ne u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální srdeční chorobu byl také hodnocen v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) prováděné u pacientů s diabetem 2. typu ve věku 40 let- 75 let, bez předchozí anamnézy kardiovaskulárních onemocnění a s LDL-C = 4,14 mmol / l (160 mg / dl) a TG = 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Všichni pacienti měli alespoň 1 z následujících rizikových faktorů: hypertenzi, pokračující kouření, retinopatii, mikroalbuminurii nebo makroalbuminurii. Pacienti byli léčeni atorvastatinem 10 mg / den (n = 1428) nebo placebem (n = 1410) po střední dobu sledování 3,9 let.
Účinek atorvastatinu na snížení absolutního a relativního rizika je následující:
1 Na základě rozdílu ve frekvencích událostí, ke kterým došlo během mediánu doby sledování 3,9 let.
AMI = akutní infarkt myokardu, CABG = bypass koronární arterie, CHD = ischemická choroba srdeční, MI = infarkt myokardu; PTCA = perkutánní transluminální koronární angioplastika.
Nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinku léčby ve vztahu k pohlaví, věku nebo výchozí hladině LDL-C. Byl pozorován pozitivní trend v úmrtnosti (82 úmrtí ve skupině s placebem vs. 61 úmrtí ve skupině s atorvastatinem, p = 0,0592).
Opakující se mrtvice
Ve studii Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladin cholesterolu (SPARCL) byly účinky atorvastatinu 80 mg jednou denně nebo placeba na cévní mozkovou příhodu hodnoceny u 4 731 pacientů, kteří měli mrtvici nebo přechodný ischemický záchvat (TIA) za 6 měsíců před a kteří měli žádná anamnéza srdečního onemocnění (CHD). 60% pacientů byli muži ve věku 21 až 92 let (průměrný věk 63) s průměrnou výchozí hodnotou LDL 133 mg / dl (3,4 mmol / l). Průměrná hodnota LDL-C byla 73 mg / dl (1,9 mmol / l) během léčby atorvastatinem a 129 mg / dl (3,3 mmol / l) během léčby placebem.
Střední doba sledování byla 4,9 roku.
Atorvastatin 80 mg snížil riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální cévní mozkové příhody o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p = 0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p = 0,03 po Úprava o výchozí faktory) ve srovnání s placebem. Úmrtnost ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu oproti 8,9% (211/2366) u placeba.
Post-hoc analýza zjistila, že atorvastatin 80 mg snížil výskyt ischemické cévní mozkové příhody (218/2365, 9,2% oproti 274/2366, 11,6%, p = 0,01) a zvýšil výskyt hemoragické cévní mozkové příhody (55/2365, 2,3% oproti 33/2366, 1,4%, 1,4%) oproti placebu.
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody bylo zvýšeno u pacientů zařazených do studie s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou (7/45 atorvastatin versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84 - 19,57) a riziko ischemické cévní mozkové příhody je u obou pacientů podobné skupiny (3/45 atorvastatin versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 - 9,82).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody bylo zvýšené u pacientů zařazených do studie a s předchozím lakunárním infarktem (20/708 atorvastatin versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale u těchto pacientů bylo také riziko sníženo . ischemické cévní mozkové příhody (79/708 atorvastatin versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že čisté riziko cévní mozkové příhody je vyšší u pacientů s předchozím lakunárním infarktem užívajících atorvastatin 80 mg / den. Úmrtnost ze všech příčin byla 15,6% (7/45) ve skupině s atorvastatinem ve srovnání s 10,4% (5/48) v podskupina pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou. Smrt ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu oproti 9,1% (64/701) u placeba v podskupině pacientů s předchozím lakunárním infarktem.
Pediatrická populace
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let.
Byla provedena 8týdenní otevřená studie hodnotící farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu u dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozím LDL cholesterolem = 4 mmol / l Celkem 39 dětí a mladistvých mezi bylo zapsáno 6 a 17 let. Skupina A zahrnovala 15 dětí ve věku 6–12 let a Tannerovu fázi 1. Skupina B zahrnovala 24 dětí ve věku 10–17 let a Tannerovu fázi = 2.
Počáteční dávka atorvastatinu byla jedna 5 mg žvýkací tableta denně ve skupině A a jedna 10 mg tableta denně ve skupině B. Pokud subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL cholesterolu
Průměrné hodnoty LDL cholesterolu, celkového cholesterolu, VLDL cholesterolu a apolipoproteinu B byly u všech subjektů sníženy ve 2. týdnu. U subjektů, u nichž byla dávka zdvojnásobena, byla další snížení pozorována již na začátku 2. týdne, první vyhodnocení po zvýšení dávky. Průměrné procentuální snížení lipidových parametrů bylo u obou skupin podobné, bez ohledu na to, zda subjekty zůstaly na počáteční dávce nebo zdvojnásobily počáteční dávku. V týdnu 8 byla procentuální změna LDL oproti výchozím hodnotám pro LDL v průměru 40% respektive 30% v celém rozsahu expozice léku.
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let.
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, po níž následovala otevřená fáze, bylo 187 chlapců a dívek (fáze po menarché) ve věku 10-17 let (průměrný věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií byli randomizováni k léčbě atorvastatinem (n = 140) nebo placebem (n = 47) po dobu 26 týdnů a následně byli všichni léčeni atorvastatinem po dobu 26 týdnů. Dávka atorvastatinu (jednou denně) byla 10 mg po dobu prvních 4 týdnů a poté se postupně zvyšovala na 20 mg, pokud byla hladina LDL cholesterolu> 3,36 mmol / l. Atorvastatin ve 26týdenní dvojitě zaslepené fázi významně snížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Průměrný dosažený LDL cholesterol byl při léčbě atorvastatinem 3,38 mmol / l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol / l) skupina ve srovnání s 5,91 mmol / l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol / l) získanými ve skupině s placebem ve 26týdenní dvojitě zaslepené fázi.
Další pediatrická studie s atorvastainem versus kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let ukázala, že atorvastatin (N = 25) způsobil významné snížení LDL cholesterolu v 26. týdnu (p
Studie soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnovala 46 pacientů léčených atorvastatinem titrovaným na základě odpovědi na léčbu (někteří jedinci byli léčeni 80 mg atorvastatinu denně). Studie trvala. 3 roky: LDL cholesterol byl snížen o 36%.
Dlouhodobá účinnost pediatrické léčby atorvastatinem na snížení morbidity a mortality dospělých nebyla stanovena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0 let a léčby heterozygotní hypercholesterolémie a u dětí ve věku 0 až
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
Po perorálním podání je atorvastatin rychle absorbován; maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin.
Rozsah absorpce se zvyšuje úměrně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním podání je biologická dostupnost potahovaných tablet 95% - 99% ve srovnání s perorálním roztokem atorvastatinu. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémová dostupnost aktivity inhibující HMG-CoA reduktázu je přibližně 30%. Nízká systémová dostupnost je přisuzována pre-systémové clearance v gastrointestinální sliznici a / nebo jaternímu metabolismu prvního průchodu.
Rozdělení
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin se z 98% nebo více váže na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a para-hydroxylované deriváty a různé beta-oxidační produkty. Kromě jiných metabolických cest jsou tyto produkty metabolizovány také glukuronikací. In vitro inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a para -hydroxylované metabolity jsou ekvivalentní atorvastatinu.Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.
Vylučování
Atorvastatin je eliminován primárně žlučí po jaterním a / nebo extrahepatálním metabolismu. Nezdá se však, že by léčivo procházelo významnou enterohepatální recirkulací. U lidí je průměrný plazmatický eliminační poločas atorvastatinu přibližně 14 hodin. Inhibiční aktivita HMG -CoA reduktázy je přibližně 20 - 30 hodin díky příspěvku aktivních metabolitů.
Zvláštní populace
Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů u zdravých starších osob jsou vyšší než u mladého dospělého, zatímco účinky na lipidy jsou srovnatelné s účinky pozorovanými u mladší populace pacientů.
Pediatrie: V 8týdenní otevřené studii byli dětští pacienti ve věku 6-17 let, Tannerova fáze 1 (N = 15) a Tannerova fáze ≥2 (N = 24), s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozím LDL cholesterolem ≥ 4 mmol / L byli léčeni jednou denně atorvastatinem 5 mg nebo 10 mg žvýkací tablety nebo atorvastatinem 10 mg nebo 20 mg potahované tablety. Tělesná hmotnost byla jedinou významnou kovariancí v populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu. Zdánlivá orální clearance atorvastatinu u pediatrických subjektů byla podobná jako u dospělých, kteří používali alometrické rovnice založené na tělesné hmotnosti. V dávkovém rozmezí expozice atorvastatinu a o-hydroxyiatorvastatinu bylo pozorováno významné snížení LDL cholesterolu a celkového cholesterolu.
Sex: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů u žen se liší od koncentrací u mužů (ženy: přibližně o 20% vyšší Cmax a přibližně o 10% nižší AUC). Tyto rozdíly nebyly klinicky významné, což vedlo k žádným klinicky významným rozdílům účinků na lipidy mezi muži a ženami.
Selhání ledvin: onemocnění ledvin neovlivňuje plazmatickou koncentraci ani účinky atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů na snižování lipidů.
Selhání jater: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u pacientů s chronickým alkoholovým onemocněním jater (Child-Pugh B) výrazně zvýšeny (přibližně 16krát Cmax a přibližně 11krát AUC).
Polymorfismus SLCO1B1. Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně atorvastatinu, zahrnuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice atorvastatinu, což má za následek zvýšené riziko rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus v genu kódujícím OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4krát větším zvýšením expozice atorvastatinu (AUC) než u jedinců bez této varianty genotypu (c.521TT). U těchto pacientů je to také geneticky zhoršené vychytávání jater atorvastatinu. Možné důsledky na účinnost nejsou známy.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Atorvastatin neodhalil mutagenní a klastogenní potenciál v sérii 4 testů in vitro a jednoho testu in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů karcinogenní; podávání vysokých dávek myším (s AUC 0-24h 6-11krát vyšším, než bylo dosaženo u lidí při maximální doporučené dávce) však vedlo ke vzniku hepatocelulárních adenomů u samců a hepatocelulární karcinomy u žen.
Experimentální studie na zvířatech poskytly důkaz, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embryí nebo plodů. Atorvastatin nevykazoval žádný účinek na plodnost u potkanů, králíků a psů a nevykazoval žádné teratogenní účinky. Po podání dávek toxických pro matku však byla u potkanů a králíků pozorována fetální toxicita. Po vystavení vysokým dávkám atorvastatinu byl vývoj krysích mláďat opožděn a postnatální přežití sníženo. U krys byly nalezeny důkazy o přenosu placenty.
U potkanů jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím zjištěným v mateřském mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tabletu:
Mannitol
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon
Uhličitan sodný bezvodý
Povidone K30
Methionin
Stearát hořečnatý
Povlak:
Hypromelóza 6 cP
Oxid titaničitý (E 171)
Macrogol 6000
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
2 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Plastová láhev: Uchovávejte při teplotě do 25 ° C.
Al / Al blistry: Uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Al / Al blistry nebo lahve z HDPE plastu a kulatý bílý plastový LDPE uzávěr s odtrhávacím otvorem a těsnícím kroužkem a HDPE plastová nádoba naplněná silikagelem jako vysoušedlo, obsahující:
Blistrové balení po 7 nebo 10 tabletách: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100, 112, 126, 140, 168, 500
Lahve:
10 mg: 10, 28, 30, 100, 200 tablet
20 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 100 tablet
40 mg: 10, 14, 28, 30, 50,56, 100 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádná zvláštní opatření.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 - 20136 Milán
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
ARKAS 10 mg potahované tablety, 7 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460015
ARKAS 10 mg potahované tablety, 10 tablet blistr Al / Al AIC č. 041460027
ARKAS 10 mg potahované tablety, 14 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460039
ARKAS 10 mg potahované tablety, 28 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460041
ARKAS 10 mg potahované tablety, 30 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460054
ARKAS 10 mg potahované tablety, 50 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460066
ARKAS 10 mg potahované tablety, 56 tablet Al / Al blistry AIC č. 041460078
ARKAS 10 mg potahované tablety, 84 tablet blistr Al / Al AIC č. 041460080
ARKAS 10 mg potahované tablety, 100 tablet Al / Al blistry AIC č. 041460092
ARKAS 10 mg potahované tablety, 112 tablet Al / Al blistry AIC č. 041460104
ARKAS 10 mg potahované tablety, 126 tablet blistr Al / Al AIC č. 041460116
ARKAS 10 mg potahované tablety, 140 cpr Al / Al blistr AIC č. 041460128
ARKAS 10 mg potahované tablety, 168 cpr blistr Al / Al AIC č. 041460130
ARKAS 10 mg potahované tablety, 500 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460142
ARKAS 10 mg potahované tablety, 10 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460155
ARKAS 10 mg potahované tablety, 28 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460167
ARKAS 10 mg potahované tablety, 30 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460179
ARKAS 10 mg potahované tablety, 100 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460181
ARKAS 10 mg potahované tablety, 200 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460193
ARKAS 20 mg potahované tablety, 7 tablet blistr Al / Al AIC č. 041460205
ARKAS 20 mg potahované tablety, 10 tablet Al / Al blistry AIC č. 041460217
ARKAS 20 mg potahované tablety, 14 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460229
ARKAS 20 mg potahované tablety, 28 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460231
ARKAS 20 mg potahované tablety, 30 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460243
ARKAS 20 mg potahované tablety, 50 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460256
ARKAS 20 mg potahované tablety, 56 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460268
ARKAS 20 mg potahované tablety, 84 tablet blistr Al / Al AIC č. 041460270
ARKAS 20 mg potahované tablety, 100 tablet Al / Al blistry AIC č. 041460282
ARKAS 20 mg potahované tablety, 112 tablet Al / Al blistry AIC č. 041460294
ARKAS 20 mg potahované tablety, 126 tablet Al / Al blistry AIC č. 041460306
ARKAS 20 mg potahované tablety, 140 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460318
ARKAS 20 mg potahované tablety, 168 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460320
ARKAS 20 mg potahované tablety, 500 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460332
ARKAS 20 mg potahované tablety, 7 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460344
ARKAS 20 mg potahované tablety, 10 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460357
ARKAS 20 mg potahované tablety, 14 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460369
ARKAS 20 mg potahované tablety, 28 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460371
ARKAS 20 mg potahované tablety, 30 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460383
ARKAS 20 mg potahované tablety, 100 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460395
ARKAS 40 mg potahované tablety, 7 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460407
ARKAS 40 mg potahované tablety, 10 tablet Al / Al blistry AIC č. 041460419
ARKAS 40 mg potahované tablety, 14 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460421
ARKAS 40 mg potahované tablety, 28 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460433
ARKAS 40 mg potahované tablety, 30 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460445
ARKAS 40 mg potahované tablety, 50 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460458
ARKAS 40 mg potahované tablety, 56 tablet Al / Al blistry AIC č. 041460460
ARKAS 40 mg potahované tablety, 84 tablet blistr Al / Al AIC č. 041460472
ARKAS 40 mg potahované tablety, 100 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460484
ARKAS 40 mg potahované tablety, 112 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460496
ARKAS 40 mg potahované tablety, 126 tablet Al / Al blistry AIC č. 041460508
ARKAS 40 mg potahované tablety, 140 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460510
ARKAS 40 mg potahované tablety, 168 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460522
ARKAS 40 mg potahované tablety, 500 tablet Al / Al blistr AIC č. 041460534
ARKAS 40 mg potahované tablety, 10 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460546
ARKAS 40 mg potahované tablety, 14 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460559
ARKAS 40 mg potahované tablety, 28 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460561
ARKAS 40 mg potahované tablety, 30 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460573
ARKAS 40 mg potahované tablety, 50 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460585
ARKAS 40 mg potahované tablety, 56 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460597
ARKAS 40 mg potahované tablety, 100 tablet HDPE lahvička AIC č. 041460609
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
22. března 2012