Aktivní složky: Valaciclovir
Valtrex 250 mg potahované tablety
Valtrex 500 mg potahované tablety
Valtrex 1000 mg potahované tablety
Proč se přípravek Valtrex používá? K čemu to je?
Valtrex patří do skupiny léků nazývaných antivirotika. Funguje tak, že zabíjí nebo zastavuje růst virů nazývaných herpes simplex (HSV), varicella zoster (VZV) a cytomegalovirus (CMV).
Valtrex lze použít pro:
- léčit pásový opar (u dospělých)
- léčit HSV infekce kůže a genitální herpes (u dospělých a dospívajících nad 12 let). Používá se také k prevenci návratu těchto infekcí.
- léčit opary (u dospělých a dospívajících starších 12 let)
- zabránit infekcím CMV po transplantaci orgánů (u dospělých a dospívajících starších 12 let)
- léčit a předcházet infekcím HSV oka, které se stále vracejí (u dospělých a dospívajících starších 12 let).
Kontraindikace Kdy by Valtrex neměl být používán
Neužívejte přípravek Valtrex
- Jestliže jste alergický (á) na valaciklovir nebo aciklovir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
- Neužívejte přípravek Valtrex, pokud se vás výše uvedené týká. Pokud si nejste jisti, poraďte se před užitím přípravku Valtrex se svým lékařem nebo lékárníkem.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Valtrex
Před užitím přípravku Valtrex se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud:
- mít problémy s ledvinami
- máte problémy s játry
- je starší 65 let
- jeho imunitní systém je slabý
Pokud si nejste jisti, zda se na vás výše uvedené vztahuje, poraďte se před užitím přípravku Valtrex se svým lékařem nebo lékárníkem.
Aby se zabránilo přenosu genitálního herpesu na jiné lidi
Pokud užíváte přípravek Valtrex k léčbě nebo prevenci genitálního herpesu nebo jste v minulosti měl genitální herpes, musíte mít chráněný sex včetně používání kondomů. To je důležité, aby se zabránilo přenosu infekce na jiné osoby. Neměli byste mít pohlavní styk, pokud máte bolest nebo puchýře na genitáliích.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Valtrex
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval (a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, a bylinných přípravcích.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které ovlivňují ledviny. Patří sem: aminoglykosidy, sloučeniny na bázi platiny, jodovaná kontrastní média, methotrexát, pentamidin, foscarnet, cyklosporin, takrolimus, cimetidin a probenecid.
Během užívání přípravku Valtrex k léčbě pásového oparu nebo po transplantaci orgánu vždy informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech dalších lécích.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Užívání Valtrexu se obecně během těhotenství nedoporučuje. Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být nebo plánujete otěhotnět, neužívejte přípravek Valtrex bez konzultace se svým lékařem. Váš lékař posoudí přínos pro vás a riziko, že vaše dítě bude užívat Valtrex během těhotenství nebo kojení.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Valtrex může způsobit nežádoucí účinky, které ovlivňují schopnost řídit. Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, pokud si nejste jisti, že se vás to netýká.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Valtrex: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Dávka, kterou musíte užít, bude záviset na tom, proč vám lékař předepsal přípravek Valtrex. Váš lékař to s vámi prodiskutuje.
Léčba „herpes zoster (požár svatého Antonína)“
- Obvyklá dávka je 1000 mg (jedna 1000 mg tableta nebo dvě 500 mg tablety) třikrát denně.
- Valtrex musíte užívat sedm dní.
Léčba oparu
- Doporučená dávka je 2 000 mg (dvě 1000 mg tablety nebo čtyři 500 mg tablety) dvakrát denně.
- Druhá dávka by měla být podána 12 hodin (ne dříve než 6 hodin) po první dávce
- Valtrex musíte užívat pouze jeden den (dvě dávky).
Léčba HSV infekcí kůže a genitálního herpesu
- Doporučená dávka je 500 mg (jedna 500 mg tableta nebo dvě 250 mg tablety) dvakrát denně.
- Pro první infekci byste měli užívat Valtrex po dobu pěti dnů nebo až deseti dnů, pokud to lékař doporučí. U rekurentních infekcí trvá léčba obvykle 3 až 5 dní.
Abyste zabránili návratu infekcí HSV, jakmile je máte
- Doporučená dávka je jedna 500 mg tableta jednou denně.
- Někteří lidé s častými opakujícími se infekcemi považují za prospěšné užít jednu 250 mg tabletu dvakrát denně.
- Valtrex musíte užívat, dokud vám lékař neřekne, abyste přestal.
Aby se zabránilo infekci CMV (Cytomegalovirus)
- Doporučená dávka je 2 000 mg (dvě 1 000 mg tablety nebo čtyři 500 mg tablety) čtyřikrát denně.
- Každou dávku byste měli užít s odstupem přibližně 6 hodin.
- Normálně začnete užívat Valtrex co nejdříve po operaci.
- Budete muset užívat Valtrex asi 90 dní po operaci, dokud vám lékař neřekne, abyste přestali.
Váš lékař může změnit dávku přípravku Valtrex, pokud:
- je starší 65 let
- má slabý imunitní systém
- mít problémy s ledvinami
Pokud se vás týká některá z výše uvedených situací, informujte svého lékaře před užitím přípravku Valtrex.
Užívání léku
- Vezměte tento lék ústami.
- Tablety spolkněte celé a zapijte douškem vody.
- Užívejte Valtrex každý den ve stejnou dobu.
- Užívejte přípravek Valtrex podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka.
Lidé nad 65 let nebo s problémy s ledvinami
Během užívání přípravku Valtrex je velmi důležité, abyste pravidelně pili vodu po celý den. To pomůže snížit nežádoucí účinky, které mohou mít vliv na ledviny nebo nervový systém. Váš lékař vás bude pečlivě sledovat s ohledem na příznaky těchto účinků. Nežádoucí účinky na nervový systém mohou zahrnovat pocit zmatenosti nebo rozrušení, neobvyklý pocit ospalosti nebo necitlivosti.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Valtrex
Jestliže jste užil (a) více přípravku Valtrex, než jste měl (a)
Valtrex obvykle není škodlivý, pokud jej užijete příliš mnoho a několik dní. Pokud užijete příliš mnoho tablet, můžete pociťovat nevolnost, zvracet, mít problémy s ledvinami, být zmatený, rozrušený nebo se méně cítit, vidět věci, které tam nejsou, nebo ztratit vědomí. Pokud jste užil příliš mnoho přípravku Valtrex, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Vezměte si s sebou balení léků.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek Valtrex
- Pokud zapomenete užít Valtrex, vezměte si ho, jakmile si vzpomenete. Pokud je však téměř čas na další dávku, vynechte zapomenutou dávku.
- Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Valtrex
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. U tohoto léku se mohou objevit následující nežádoucí účinky:
Podmínky, kterým musíte věnovat pozornost
- závažné alergické reakce (anafylaxe). Ty jsou u lidí užívajících Valtrex vzácné. Rychlý rozvoj symptomů, které zahrnují:
- zarudnutí, svědivá vyrážka
- otok rtů, obličeje, krku a krku způsobující potíže s dýcháním (angioedém)
- prudký pokles krevního tlaku vedoucí ke kolapsu.
Pokud máte alergickou reakci, přestaňte přípravek Valtrex užívat a okamžitě kontaktujte svého lékaře.
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):
- bolest hlavy
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
- nevolnost
- závrať
- Zvracel
- průjem
- kožní reakce po vystavení slunečnímu záření (fotosenzitivita)
- vyrážka
- svědění
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí):
- stav zmatku
- vidět nebo slyšet věci, které tam nejsou (halucinace)
- stav těžké necitlivosti
- chvění
- stav rozrušení
Tyto vedlejší účinky na nervový systém se obecně vyskytují u lidí s problémy s ledvinami, starších pacientů nebo pacientů po transplantaci orgánů, kteří užívají vysoké dávky Valtrexu 8 gramů a více denně. Tyto účinky se obvykle zlepšují, když je Valtrex zastaven nebo užíván. Dávka je snížena.
Další neobvyklé nežádoucí účinky:
- dušnost (dušnost)
- žaludeční nevolnost
- vyrážka, někdy svědění, kopřivka
- bolest v dolní části zad (bolest ledvin)
- krev v moči (hematurie)
Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou objevit v krevních testech:
- snížený počet bílých krvinek (leukopenie)
- snížení počtu krevních destiček, což jsou buňky potřebné ke srážení (trombocytopenie)
- zvýšení látek produkovaných játry.
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí):
- nestabilita při chůzi a nedostatek koordinace (ataxie)
- slova mluvená pomalým a vadným způsobem (dysartrie)
- křeče
- zhoršená funkce mozku (encefalopatie)
- ztráta vědomí (koma)
- zmatené nebo narušené myšlení (delirium)
Tyto vedlejší účinky na nervový systém se obecně vyskytují u lidí s problémy s ledvinami, starších pacientů nebo pacientů po transplantaci orgánů, kteří užívají vysoké dávky Valtrexu 8 gramů a více denně. Tyto účinky se obvykle zlepšují, když je Valtrex zastaven nebo užíván. Dávka je snížena.
Jiné vzácné nežádoucí účinky
- problémy s ledvinami s malým nebo žádným průchodem moči.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
- Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Datum vypršení platnosti (EXP) se vztahuje k poslednímu dni daného měsíce.
- Skladujte při teplotě do 30 ° C.
- Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co přípravek Valtrex obsahuje
- Léčivou látkou je valaciklovir. Jedna tableta obsahuje valaciclovirum 250 mg, 500 mg nebo 1000 mg (jako valaciclovir hydrochlorid).
Dalšími složkami jsou:
Jádro tabletu
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon
Povidon
Stearát hořečnatý
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Povlak
Hypromelóza
Oxid titaničitý
Macrogol 400
Polysorbate 80 (pouze pro tablety 500 mg a 1000 mg)
Karnaubský vosk
Jak přípravek Valtrex vypadá a co obsahuje toto balení
Tablety Valtrex jsou baleny v blistrech z polyvinylchloridu / hliníku.
Tablety Valtrex 250 mg jsou dodávány v baleních obsahujících 20 nebo 60 potahovaných tablet. Mají bílou barvu a na jedné straně jsou označeny „GX CE7“.
Tablety Valtrex 500 mg jsou dodávány v baleních obsahujících 10, 24, 30, 42, 90 nebo 112 potahovaných tablet. Mají bílou barvu a na jedné straně jsou označeny „GX CF1“.
Tablety Valtrex 1000 mg jsou dodávány v baleních obsahujících 21 potahovaných tablet. Mají bílou barvu a na jedné straně jsou označeny „GX CF2“.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY ZELITREX potažené filmem
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje valaciclovir -hydrochlorid, což odpovídá valaciclovirum 250 mg.
Jedna tableta obsahuje valaciclovir -hydrochlorid, což odpovídá valaciclovirum 500 mg.
Jedna tableta obsahuje valacicloviri hydrochloridum odpovídající valaciclovirum 1000 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
250 mg tableta
Bílé podlouhlé bikonvexní tablety s bílým až tmavě bílým jádrem s vyraženým „GX CE7“ na jedné straně.
500 mg tableta
Bílé podlouhlé bikonvexní tablety s bílým až tmavě bílým jádrem s vyraženým „GX CF 1“ na jedné straně.
1 000 mg tableta
Bílé podlouhlé bikonvexní tablety s bílým až tmavě bílým jádrem s částečnou rýhou na obou stranách a vyraženým „GX CF2“ na jedné straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Infekce virem Varicella zoster (VZV) - herpes zoster
Valtrex je indikován k léčbě herpes zoster a oftalmického zosteru u imunokompetentních dospělých (viz bod 4.4).
Valtrex je indikován k léčbě herpes zoster u dospělých pacientů s mírnou nebo střední imunosupresí (viz bod 4.4).
Infekce virem Herpes simplex (HSV)
Je indikován přípravek Valtrex
• k léčbě a potlačení HSV infekcí kůže a sliznic, které zahrnují
- léčba první epizody genitálního herpesu u imunokompetentních dospělých a dospívajících a dospělých s oslabenou imunitou
- léčba rekurentních genitálních herpetických infekcí u imunokompetentních dospělých a dospívajících a dospělých s oslabenou imunitou
- potlačení recidivujícího genitálního herpesu u imunokompetentních dospělých a dospívajících a dospělých s oslabenou imunitou
• k léčbě a potlačení rekurentních očních infekcí HSV (viz bod 4.4).
Nebyly provedeny žádné klinické studie u pacientů infikovaných HSV, kteří jsou imunokompromitováni z jiných příčin než z infekce HIV (viz bod 5.1).
Cytomegalovirové infekce (CMV)
Valtrex je indikován k profylaxi infekce CMV a onemocnění po transplantaci solidních orgánů u dospělých a dospívajících (viz bod 4.4).
04.2 Dávkování a způsob podání
Infekce virem Varicella zoster (VZV) - herpes zoster a oftalmický zoster
Pacienti by měli být poučeni, aby zahájili léčbu co nejdříve po stanovení diagnózy herpes zoster. Nejsou k dispozici žádné údaje o léčbě zahájené více než 72 hodin po nástupu vyrážky zoster.
Imunokompetentní dospělí
Dávka u imunokompetentních pacientů je 1000 mg třikrát denně po dobu sedmi dnů (celková denní dávka 3000 mg). Tato dávka by měla být snížena na základě clearance kreatininu (viz níže Porucha funkce ledvin).
Imunokompromitovaní dospělí
Dávka u imunokompromitovaných pacientů je 1 000 mg třikrát denně po dobu nejméně sedmi dnů (celková denní dávka 3 000 mg) a 2 dny po krustování lézí.
Tato dávka by měla být snížena na základě clearance kreatininu (viz níže Porucha funkce ledvin).
U imunokompromitovaných pacientů se doporučuje antivirová léčba u pacientů, kteří se dostaví do jednoho týdne od vzniku puchýřů nebo kdykoli před krustováním lézí.
Léčba infekcí virem herpes simplex (HSV) u dospělých a dospívajících (≥ 12 let)
Imunokompetentní dospělí a mladiství (≥ 12 let)
Dávka je 500 mg Valtrexu, která se užívá dvakrát denně (celková denní dávka 1 000 mg). Tato dávka by měla být snížena na základě clearance kreatininu (viz níže Porucha funkce ledvin).
Při opakujících se epizodách by léčba měla trvat tři až čtyři dny. U počátečních epizod, které mohou být závažnější, může být nutné léčbu prodloužit na deset dní. Terapie by měla začít co nejdříve. U rekurentních epizod herpes simplex by léčba měla přednostně probíhat během prodromální fáze nebo bezprostředně po objevení prvních známek nebo symptomů.Valtrex může zabránit rozvoji lézí, pokud je užíván při prvních příznacích a příznacích opakující se infekce HSV.
Opary
U oparů je valaciclovir 2 000 mg dvakrát denně po dobu jednoho dne účinnou léčbou dospělých a dospívajících. Druhá dávka by měla být podána přibližně 12 hodin (ne dříve než 6 hodin) po první dávce. Měla by být snížena na základě clearance kreatininu ( viz Porucha funkce ledvin níže).
Při použití tohoto dávkovacího režimu by léčba neměla přesáhnout jeden den, protože se neprokázalo, že by poskytovala „další klinický přínos. Terapie by měla začít s prvním příznakem oparu (např. Brnění, svědění nebo pálení)“.
Imunokompromitovaní dospělí
Při léčbě HSV u dospělých s oslabeným imunitním systémem je dávka 1 000 mg dvakrát denně po dobu nejméně 5 dnů po zhodnocení závažnosti klinického stavu a imunologického stavu pacienta. U počátečních epizod, kterých může být více, bude možná nutné léčbu prodloužit do deseti dnů. Dávkování by mělo začít co nejdříve. Tato dávka by měla být snížena na základě clearance kreatininu (viz Porucha funkce ledvin níže). Pro maximální klinický přínos by měla být léčba zahájena do 48 hodin. Doporučuje se pečlivé sledování vývoje lézí.
Potlačení recidivujících infekcí virem herpes simplex (HSI) u dospělých a dospívajících (≥ 12 let)
Imunokompetentní dospělí a mladiství (≥ 12 let)
Dávka je 500 mg Valtrexu, která se užívá jednou denně. Někteří pacienti s velmi častými epizodami relapsu (≥ 10 / rok bez léčby) mohou mít větší užitek z denní dávky 500 mg rozdělené do dvou dávek (250 mg dvakrát denně). Tuto dávku je třeba snížit na základě clearance kreatininu (viz níže Porucha funkce ledvin) Léčba by měla být po 6–12 měsících terapie přehodnocena.
Imunokompromitovaní dospělí
Dávka je 500 mg Valtrexu dvakrát denně. Tato dávka by měla být snížena na základě clearance kreatininu (viz níže Porucha funkce ledvin). Léčba by měla být znovu vyhodnocena po 6–12 měsících léčby.
Profylaxe infekce a onemocnění cytomegalovirem (CMI) u dospělých a dospívajících (≥ 12 let)
Dávka přípravku Valtrex je 2 000 mg čtyřikrát denně, která má být zahájena co nejdříve po transplantaci. Tato dávka by měla být snížena na základě clearance kreatininu (viz níže Porucha funkce ledvin).
Délka léčby je obvykle 90 dní, ale u vysoce rizikových pacientů může být nutné ji prodloužit.
Zvláštní populace
Děti
Účinnost přípravku Valtrex u dětí mladších 12 let nebyla hodnocena.
Senioři
U starších osob je třeba vzít v úvahu možnost renální insuficience a podle toho upravit dávku (viz Renální insuficience níže). Je nutné udržovat dostatečnou hydrataci.
Selhání ledvin
Při podávání přípravku Valtrex pacientům s poruchou funkce ledvin se doporučuje opatrnost. Je třeba udržovat dostatečnou hydrataci.U pacientů s poruchou funkce ledvin by měla být dávka přípravku Valtrex snížena, jak je uvedeno v tabulce 1 níže.
U pacientů na intermitentní hemodialýze by měla být dávka Valtrexu podána po provedení hemodialýzy.Klírens kreatininu by měla být často sledována, zejména v obdobích, kdy se funkce ledvin rychle mění, jako je bezprostředně po transplantaci ledviny nebo jejím přihojení.Dávka Valtrexu by měla být odpovídajícím způsobem upraveno.
Jaterní nedostatečnost
Studie provedené s dávkou valacikloviru 1 000 mg u dospělých pacientů ukazují, že u pacientů s mírnou nebo středně těžkou cirhózou (funkce jaterní syntézy zachována) není nutná žádná úprava dávky. Farmakokinetické údaje u dospělých pacientů s pokročilou cirhózou (porucha funkce jaterní syntézy a důkazy
portosystémový zkrat) nenaznačují nutnost úpravy dávky; klinická zkušenost je však omezená. Vyšší dávky (4000 mg nebo více denně) viz bod 4.4.
Tabulka 1: ÚPRAVY DÁVKOVÁNÍ V „NEDOSTATKU KIDNEY
a U pacientů na intermitentní hemodialýze by měla být dávka podána po dialýze ve dnech dialýzy.
bPro potlačení HSV u imunokompetentních jedinců s anamnézou relapsů za rok ≥10 lze dosáhnout lepších výsledků s 250 mg dvakrát denně.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na valaciklovir nebo aciklovir nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz bod 6.1).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Stav hydratace
Je třeba dbát na to, aby pacienti s rizikem dehydratace, zejména starší lidé, dostali dostatečné množství tekutin.
Použití u pacientů s renální insuficiencí a starších pacientů
Aciclovir je eliminován renální clearance, proto by měla být dávka valacikloviru snížena u pacientů s renální insuficiencí (viz bod 4.2). Starší pacienti mají pravděpodobně poruchu funkce ledvin, a proto by v této skupině pacientů měla být zvážena potřeba snížení dávky. Starší pacienti i pacienti s renální insuficiencí mají zvýšené riziko vzniku neurologických vedlejších účinků a tyto účinky by měli být pečlivě sledováni. V hlášených hlášeních byly tyto reakce po přerušení léčby obecně reverzibilní (viz bod 4.8).
Použití vyšších dávek valacikloviru při selhání jater a transplantaci jater
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití vyšších dávek valacikloviru (4 000 mg nebo více denně) u pacientů s onemocněním jater. Nebyly provedeny žádné specifické studie s valaciklovirem při transplantaci jater, a proto je při podávání denních dávek vyšších než 4000 mg těmto pacientům.
Použití k léčbě pásového oparu
Klinická odpověď musí být pečlivě sledována, zejména u pacientů s oslabeným imunitním systémem. Pokud je odpověď na orální terapii považována za nedostatečnou, měla by být zvážena antivirová terapie IV.
Pacienti s komplikovaným herpes zoster, např. S viscerálním postižením, diseminovaným zosterem, motorickou neuropatií, encefalitidou a cerebrovaskulárními komplikacemi, by měli být léčeni intravenózní antivirovou léčbou.
Kromě toho by imunokompromitovaní pacienti s oftalmickým zosterem nebo pacienti s vysokým rizikem šíření onemocnění a postižení viscerálních orgánů měli být léčeni intravenózní antivirovou terapií.
Přenos genitálního herpesu
Pacienti by měli být poučeni, aby se vyhnuli pohlavnímu styku, pokud jsou přítomny příznaky, i když byla zahájena léčba antivirotiky. Během supresivní léčby antivirotikem je frekvence vylučování viru výrazně snížena. Riziko přenosu je však stále možné. Proto se kromě terapie valaciklovirem doporučuje, aby pacienti chránili pohlavní styk.
Použití při očních infekcích HSV
U těchto pacientů musí být klinická odpověď pečlivě sledována. Pokud je odpověď na orální léčbu považována za nedostatečnou, měla by být zvážena antivirová terapie IV.
Použití při infekcích CMV
Údaje o účinnosti valacikloviru u pacientů po transplantaci (≥ 200) s vysokým rizikem CMV onemocnění (např. CMV pozitivní dárce / CMV negativní příjemce nebo použití indukční terapie anti-thymocytovým globulinem) naznačují, že valaciklovir by měl být používán pouze u těchto pacienti, u nichž problémy s snášenlivostí vylučují použití valgancikloviru nebo gancikloviru.
Vysoká dávka valacikloviru potřebná k profylaxi CMV může vést k vyšší frekvenci nežádoucích účinků včetně abnormalit centrálního nervového systému, než je tomu u nižších dávek podávaných pro jiné indikace (viz bod 4.8). Pacienti by měli být pečlivě sledováni. odpovídajícím způsobem upravena funkce a dávka (viz bod 4.2).
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Souběžné podávání valacikloviru s nefrotoxickými léčivými přípravky by mělo být prováděno s opatrností, zejména u subjektů s poruchou funkce ledvin a vyžaduje pravidelné sledování funkce ledvin. To se týká souběžného podávání aminoglykosidů, sloučenin na bázi platiny, jodovaných kontrastních látek, methotrexátu, pentamidinu, foscarnetu, cyklosporinu a tracolimu.
Aciclovir je eliminován beze změny primárně močí aktivní renální tubulární sekrecí. Po podání 1000 mg valacikloviru snižují cimetidin a probenecid renální clearance acikloviru a zvyšují AUC acikloviru přibližně o 25%, respektive 45%, inhibicí aktivní renální sekrece acikloviru. Cimetidin a probenecid užívané společně s valaciklovirem zvyšují AUC acikloviru přibližně o 65%. Souběžně podávaná léčiva (včetně např. Tenofoviru), která soutěží nebo inhibují aktivní tubulární sekreci, mohou tímto mechanismem zvýšit koncentrace acikloviru. Podobně může podávání valacikloviru zvýšit plazmatické koncentrace jiných souběžně podávaných látek.
U pacientů vystavených vyšším dávkám acikloviru z valacikloviru (např. V dávkách pro léčbu zoster nebo profylaxi CMV) je nutná opatrnost při souběžném podávání s léky, které inhibují aktivní renální tubulární sekreci.
Při souběžném podávání léčivých přípravků bylo pozorováno zvýšení plazmatické AUC acikloviru a neaktivního metabolitu mykofenolát mofetilu, imunosupresiva používaného u pacientů po transplantaci. Při současném podávání valacikloviru a mykofenolát mofetilu u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné změny vrcholových koncentrací ani AUC. Klinické zkušenosti s použitím této kombinace jsou omezené.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
K dispozici jsou omezené údaje o používání valacikloviru a průměrné údaje o používání acikloviru v těhotenství z registrů použití těhotenství (které dokumentují výsledky těhotenství u žen vystavených valacikloviru nebo acikloviru orálně nebo intravenózně - aktivní metabolit valacikloviru); 111 a 1246 výsledků (29 a 756 vystavených během prvního trimestru březosti) a „postmarketingové zkušenosti“ nenaznačují žádnou malformaci nebo fetální / neonatální toxicitu. Zvířata nevykazují reprodukční toxicitu pro valaciklovir (viz bod 5.3). Valaciclovir by měl být v těhotenství používán pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby převáží potenciální riziko.
Čas krmení
Aciclovir, hlavní metabolit valacikloviru, se vylučuje do mateřského mléka. Při terapeutických dávkách valacikloviru se však neočekává žádný účinek na kojené novorozence / kojence, protože požitá dávka kojence je menší než 2% terapeutické intravenózní dávky acikloviru pro léčbu neonatálního herpesu (viz bod 5.2).Valaciclovir by měl být během kojení používán s opatrností a pouze pokud je to klinicky indikováno.
Plodnost
Valaciclovir nemá žádný vliv na plodnost u orálně ošetřených potkanů. Atrofie varlat a aspermatogeneze byly pozorovány u potkanů a psů při vysokých dávkách parenterálního acikloviru. S valaciklovirem nebyly provedeny žádné studie fertility u lidí, ale nebyly hlášeny žádné změny v počtu spermií, motilitě a morfologii u 20 pacientů po 6 měsících každodenní léčby aciklovirem 400 mg až 1000 mg.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie schopnosti řídit a obsluhovat stroje.
Při zvažování schopnosti pacienta řídit a obsluhovat stroje je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků přípravku Valtrex. Další škodlivé účinky na tyto činnosti nelze z farmakologie účinné látky předvídat.
04.8 Nežádoucí účinky
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v alespoň jedné indikaci u pacientů léčených přípravkem Valtrex v klinických studiích byla bolest hlavy a nevolnost. Podrobněji jsou popsány závažnější nežádoucí účinky, jako je trombotický trombocytopenický purpura / hemolyticko -uremický syndrom, akutní selhání ledvin a neurologické poruchy. v dalších částech Souhrnu údajů o přípravku.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle orgánových systémů a frekvence. K klasifikaci nežádoucích účinků se používají následující kategorie četnosti:
Pokud byly ve studiích prokázány souvislosti s valaciklovirem, byla použita data z klinických studií k přiřazení kategorií četnosti nežádoucím účinkům.
U nežádoucích účinků identifikovaných ze zkušeností po uvedení na trh, které však nebyly v klinických studiích pozorovány, byla pro přiřazení kategorií četnosti nežádoucích účinků použita konzervativnější hodnota bodu odhadu („pravidlo tří“). U nežádoucích účinků identifikovaných jako spojených s valaciklovirem ze zkušeností po uvedení na trh a pozorovaných v klinických studiích byla k přiřazení kategorií frekvencí nežádoucích účinků použita incidence hlášená ve studii. Databáze farmakovigilance z klinického hodnocení vychází z 5855 subjektů vystavených valacikloviru studie zahrnující více indikací (léčba herpes zoster, léčba / potlačení genitálního herpesu a léčba oparů).
Údaje z klinických studií
Poruchy nervového systému
Velmi časté: bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy
Časté: nevolnost
Post marketingová data
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: leukopenie, trombocytopenie
Leukopenie je hlášena ve většině případů u imunokompromitovaných pacientů.
Poruchy imunitního systému
Vzácné: anafylaxe
Psychiatrické poruchy a patologie nervového systému
Časté: závratě
Méně časté: stav zmatenosti, halucinace, depresivní stav vědomí, třes,
míchání
Vzácné: ataxie, dysartrie, křeče, encefalopatie, kóma, psychotické příznaky, delirium.
Neurologické poruchy, někdy závažné, mohou být spojeny s encefalopatií a zahrnují zmatenost, agitovanost, křeče, halucinace, kóma. Tyto příhody jsou obvykle reverzibilní a jsou obecně pozorovány u pacientů s renální insuficiencí nebo jinými predisponujícími faktory (viz bod 4.4). u pacientů, kteří dostávali vysoké dávky Valtrexu (8 000 mg denně) k profylaxi CMV, se neurologické reakce vyskytovaly častěji ve srovnání s nižšími dávkami používanými pro jiné indikace.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: dušnost
Gastrointestinální poruchy
Časté: zvracení, průjem
Méně časté: břišní diskomfort
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: reverzibilní změny v testech jaterních funkcí (např. Bilirubin, enzymy
nemoc jater)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: kožní vyrážka včetně fotosenzibilizace, pruritus
Méně časté: kopřivka
Vzácné: angioedém
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: bolest ledvin, hematurie (často spojená s jinými ledvinovými příhodami)
Vzácné: poškození ledvin, akutní selhání ledvin (zejména
u starších pacientů nebo u pacientů s renální insuficiencí, kteří dostávají vyšší než doporučené dávky).
Bolest ledvin může být spojena se selháním ledvin.
Bylo také hlášeno intratubulární srážení krystalů acykloviru v ledvinách. Během léčby by měl být zajištěn dostatečný příjem tekutin (viz bod 4.4).
Další informace o speciálních populacích pacientů
Byly hlášeny případy selhání ledvin, mikroangiopatické hemolytické anémie a trombocytopenie (někdy související). Tato zjištění byla také pozorována u pacientů neléčených valaciklovirem se stejnými základními nebo souběžnými stavy.
04.9 Předávkování
Příznaky a příznaky
U pacientů, kteří byli předávkováni valaciklovirem, bylo hlášeno akutní selhání ledvin a neurologické příznaky zahrnující zmatenost, halucinace, agitovanost, snížené vědomí a kóma. Byly také hlášeny nevolnost a zvracení. Je třeba opatrnosti, aby se zabránilo náhodnému předávkování. Mnoho z těchto hlášených případů se týkalo starších pacientů a pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří byli opakovaně předávkováni kvůli nedostatečnému snížení dávky.
Léčba
Pacienti by měli být pečlivě sledováni na známky toxicity. Hemodialýza významně přispívá k odstranění acykloviru z krve, a proto může být považována za alternativu v případě symptomatického předávkování.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidy a nukleotidy kromě inhibitorů reverzní transkriptázy. ATC kód: J05AB 11.
Mechanismus účinku
Valaciclovir, antivirotikum, je ester acikloviru s L-valinem. Aciclovir je purinový (guaninový) nukleosidový analog.
Valaciclovir se u lidí rychle a téměř úplně přeměňuje na aciklovir a valin pravděpodobně enzymem známým jako valaciklovir hydroláza.
Acyclovir je specifický inhibitor herpetických virů s aktivitou, in vitroproti virům Herpes simplex (HSV) typu 1 a 2, viru Varicella zoster (VZV), cytomegaloviru (CMV), viru Epstein-Barrové (EBV) a lidskému herpetickému viru třídy 6 (HHV-6)). Acyclovir, jakmile je fosforylován ve své aktivní trifosfátové formě, inhibuje syntézu DNA herpetických virů.
První fáze fosforylace vyžaduje aktivitu specifického virového enzymu. V případě virů HSV, VZV a EBV je tímto enzymem virová thymidinkináza (TK), která je přítomna pouze v buňkách infikovaných virem. V případě CMV, Selektivita je udržována alespoň částečně zprostředkovanou fosforylací genu fosfotransferázy UL97. Potřeba aktivace acykloviru specifickým virovým enzymem do značné míry vysvětluje jeho selektivitu účinku.
Proces fosforylace (od acyklovir-monofosfátu po trifosfát) je ukončen buněčnými kinázami. Acyclovir-trifosfát kompetitivně inhibuje virovou DNA polymerázu a začlenění tohoto nukleosidového analogu do virové DNA způsobí přerušení procesu prodlužování posledně uvedeného řetězce s následným blokováním syntézy DNA a replikace viru.
Farmakodynamické účinky
Rezistence na acyklovir je obvykle způsobena fenotypovým nedostatkem thymidinkinázy, což vede k viru, který je v přirozeném hostiteli znevýhodněn. Snížená citlivost na aciklovir byla popsána jako výsledek minimálních změn virové thymidinkinázy nebo virové DNA polymerázy.Virulence těchto variantních fenotypů je podobná virulenci divokého viru.
Monitorování klinických izolátů HSV a VZV pacientů podstupujících léčbu nebo profylaxi aciklovirem ukázalo, že snížení virové citlivosti na aciklovir je u imunokompetentních hostitelů extrémně vzácné a u pacientů s těžkou imunitou, jako jsou například pacienti, je pozorována jen zřídka. po transplantaci orgánu nebo kostní dřeně, u pacientů podstupujících chemoterapii zhoubných novotvarů a u pacientů infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV).
Klinické studie
Infekce virem varicella zoster
Valtrex zrychluje řešení bolesti: zkracuje dobu trvání bolesti spojené se zosterem a počet pacientů s bolestí spojenou se zosterem včetně akutní neuralgie a u pacientů starších 50 let postherpetické neuralgie. Valtrex snižuje riziko očních komplikací oftalmického zosteru.
Intravenózní terapie je obecně považována za standard pro léčbu zoster u imunokompromitovaných pacientů. Omezené údaje však naznačují klinický přínos valacikloviru při léčbě infekce VZV (herpes zoster) u některých imunokompromitovaných pacientů včetně pacientů s rakovinou pevných orgánů, HIV, autoimunitními chorobami, lymfomem, leukémií a transplantacemi kmenových buněk.
Virová infekce herpes simplex
Valaciclovir pro oční infekce HSV by měl být podáván v souladu s příslušnými léčebnými pokyny.
Byly provedeny studie s valaciklovirem k léčbě a potlačení genitálního herpesu u pacientů se souběžnou infekcí HIV / HSV se středním počtem CD4 vyšším než 100 buněk / mm3. Valaciclovir 500 mg dvakrát denně byl vyšší než dávka 1 000 mg jednou denně potlačení symptomatických relapsů Valaciclovir 1 000 mg dvakrát denně při léčbě relapsů během trvání epizody herpesu byl srovnatelný s 200 mg perorálního acikloviru pětkrát denně. Nebylo to studováno u pacientů s těžkou imunodeficiencí.
Byla prokázána účinnost valacikloviru při léčbě jiných kožních infekcí způsobených virem HSV. Valaciclovir byl prokázán jako účinný při léčbě oparů, mukozitidy způsobené chemoterapií nebo radioterapií, reaktivace HSV z resurfacingu na obličeji, herpes gladiatorum. Na základě historických zkušeností s aciklovirem se zdá, že valaciclovir je při léčbě erythema multiforme, ekzema herpeticum a herpetické paronychie stejně účinný jako aciclovir.
Bylo prokázáno, že valaciclovir snižuje riziko přenosu genitálního herpesu u imunokompetentních dospělých, pokud je užíván jako supresivní terapie a kombinován s chráněným pohlavním stykem. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 1484 imunokompetentních, heterosexuálních, nesouhlasných dospělých párů. nebo není přítomna infekce HSV-2. Výsledky ukázaly významné snížení rizika přenosu: 75% (symptomatické získání HSV-2), 50% (sérokonverze HSV-2) a 48% (úplné získání HSV-2) pro valaciklovir ve srovnání s placebem. U subjektů, které se účastnily dílčí studie vylučování viru, valaciclovir významně snížil vylučování o 73% ve srovnání s placebem (další informace o snížení přenosu viz bod 4.4).
Cytomegalovirová infekce (viz bod 4.4)
Profylaxe CMV s valaciklovirem u subjektů léčených transplantací solidních orgánů (ledviny, srdce) snižuje výskyt akutního odmítnutí transplantátu, oportunních infekcí a dalších herpetických infekcí (HSV, VZV). Neexistuje přímá studie srovnání s valganciklovirem, která by definovala optimální terapeutické management u pacientů s transplantací solidních orgánů.
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
Valaciclovir je proléčivo acikloviru. Biologická dostupnost acikloviru z valacikloviru je přibližně 3,3–5,5krát větší než historicky pozorovaná u perorálního acikloviru. Po perorálním podání je valaciklovir dobře a rychle absorbován a téměř úplně je přeměněn na aciklovir a valin. Tato konverze je pravděpodobně zprostředkována enzymem izolovaným z lidských jater známým jako valaciklovir hydroláza. Biologická dostupnost acikloviru z dávky 1 000 mg valacikloviru je 54% a není snižována jídlem. Farmakokinetika valacikloviru není dávce úměrná. Rychlost a rozsah absorpce klesá s rostoucí dávkou, což má za následek méně než proporcionální zvýšení Cmax mimo rozsah terapeutických dávek a sníženou biologickou dostupnost při dávkách nad 500 mg. Předpovědi farmakokinetických parametrů (PK) acikloviru po jednorázových dávkách 250–2 000 mg valacikloviru u zdravých dobrovolníků s normální funkcí ledvin jsou uvedeny níže.
Cmax = maximální koncentrace; Tmax = čas do dosažení maximální koncentrace; AUC = plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase. Hodnoty Cmax a AUC udávají průměr ± standardní odchylka. Hodnoty Tmax udávají medián a interval.
Maximální plazmatické koncentrace nezměněného valacikloviru jsou pouze 4% maximálních hladin acikloviru, jsou dosaženy po mediánu 30-100 minut po podání dávky a jsou na nebo pod mezí kvantifikace 3 hodiny po dávce. Farmakokinetické profily valacikloviru a acikloviru jsou podobné po jednorázových i opakovaných dávkách.Herpes zoster a herpes simplex a infekce HIV významně nemění farmakokinetiku valacikloviru a acikloviru po perorálním podání valacikloviru ve srovnání se zdravými dospělými. U subjektů po transplantaci, kteří dostávají valaciklovir 2 000 mg 4krát denně, jsou maximální koncentrace acikloviru podobné nebo vyšší než ti přítomní u zdravých dobrovolníků, kteří dostávají stejnou dávku. Předpokládané denní AUC jsou výrazně vyšší.
Rozdělení
Vazba valacikloviru na plazmatické bílkoviny je velmi nízká (15%).
Penetrace mozkomíšního moku (CSF) stanovená plazmatickým poměrem CSF / AUC nezávisí na funkci ledvin a byla přibližně 25% pro aciklovir a metabolit 8-OH-ACV a přibližně 2,5% pro metabolit CMMG.
Biotransformace
Po perorálním podání je valaciklovir přeměněn na aciklovir e L-valin z prvního střevního průchodu a / nebo z jaterního metabolismu. Aciclovir je přeměněn na malé množství metabolitů
9 (karboxymethoxy) methylguanin (CMMG) z alkoholu a aldehyddehydrogenázy v 8-hydroxy-acikloviru (8-OH-ACV) z aldehydooxidázy. Přibližně 88% celkové expozice v plazmě lze přičíst acikloviru, 11% CMMG a 1% až 8-OH-ACV. Valaciklovir ani aciklovir nejsou metabolizovány cytochromem P450.
Odstranění
Valaciclovir je primárně vylučován močí jako aciklovir (více než 80% získané dávky) a jako metabolit acikloviru CMMG (přibližně 14% získané dávky). Metabolit 8-OH-ACV je detekovatelný pouze v malých množstvích v moči (poločas eliminace acikloviru v plazmě po jednorázové i opakované dávce valacikloviru je přibližně 3 hodiny.
Zvláštní populace
Selhání ledvin
Eliminace acikloviru souvisí s funkcí ledvin a expozice acikloviru se zvýší
s nárůstem renální insuficience. U pacientů s konečným stádiem onemocnění ledvin je průměrný poločas eliminace acikloviru po podání valacikloviru přibližně 14 hodin, ve srovnání s přibližně 3 hodinami pro normální funkci ledvin (viz bod 4.2).
Expozice acikloviru a jeho metabolitům CMMG a 8-OH-ACV v plazmě a mozkomíšním moku (CSF) byla hodnocena při ustálený stav po podání více dávek valacikloviru 6 subjektům s normální funkcí ledvin (průměrná clearance kreatininu 111 ml / min, rozmezí 91-144 ml / min) léčených 2 000 mg každých 6 hodin a 3 subjektům s těžkou poruchou funkce ledvin (průměrná clearance kreatininu 26 ml / min, rozmezí 17-31 ml / min) ošetřených 1500 mg každých 12 hodin. V plazmě a v mozkomíšním moku byly koncentrace acikloviru a metabolitů CMMG a 8-OH-ACV v průměru 2, 4 a 5 až 6krát vyšší u těžké renální insuficience než u normální funkce ledvin.
Jaterní nedostatečnost
Farmakokinetické údaje naznačují, že jaterní insuficience snižuje rychlost transformace valacikloviru na aciklovir, ale ne celkovou transformaci. Poločas acikloviru není ovlivněn.
Těhotná žena
Farmakokinetická studie valacikloviru a acikloviru provedená během pozdního těhotenství naznačuje, že těhotenství nemá žádný vliv na farmakokinetiku valacikloviru.
Přeneste do mateřského mléka
Po podání perorální dávky 500 mg valacikloviru se maximální koncentrace acikloviru Cmax dosažené v mateřském mléce pohybovaly v rozmezí 0,5 až 2,3násobku odpovídajících sérových koncentrací acikloviru v matce. Průměrná koncentrace acikloviru v mateřském mléce byla 2,24 mcg / ml (9,95 mikromol / l). Při mateřské dávce valacikloviru 500 mg dvakrát denně by tato hladina mohla vystavit kojené dítě denní perorální dávce acikloviru přibližně 0,6 1 mg / kg / den. Eliminační poločas acikloviru z mateřského mléka byl podobný sérovému.V mateřském séru, mateřském mléce nebo kojenecké moči nebyl nalezen nezměněný valaciklovir.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje na základě konvenčních studií neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka bezpečnost farmakologie, toxicita po opakovaných dávkách, genotoxicita a karcinogenní potenciál.
Valaciclovir nemá žádný vliv na plodnost u orálně ošetřených samců nebo samic potkanů.
Valaciclovir nebyl teratogenní u potkanů ani králíků. Valaciclovir je téměř úplně metabolizován na aciklovir. Subkutánní podání acikloviru v mezinárodně uznávaných testech nevyvolalo u potkanů a králíků teratogenní účinky. V dalších studiích na potkanech byly při subkutánních dávkách pozorovány abnormality plodu a mateřská toxicita vedoucí k plazmatickým hladinám acikloviru 100 μg / ml (více než 10krát vyšší než jednorázová dávka valacikloviru 2000 mg u lidí s normální funkcí ledvin).
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tabletu
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon
Povidon
Stearát hořečnatý
Koloidní oxid křemičitý
Povlak
Hypromelóza
Oxid titaničitý
Macrogol
Polysorbate 80 (pouze pro tablety 500 mg a 1000 mg)
Karnaubský vosk
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
250 mg tablety, 1000 mg tablety
Dva roky
500 mg tablety
Tři roky
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Skladujte při teplotě do 30 ° C
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Blistry z polyvinylchloridu / hliníku.
250 mg tablety
Balení 20 nebo 60 tablet
500 mg tablety
Balení po 10, 24, 30, 42, 90 nebo 112 tabletách
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
1000 mg tablety
Balení 21 tablet
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 - Verona.
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
ZELITREX 250 mg potahované tablety - 60 tablet A.I.C .: 029503048
ZELITREX 500 mg potahované tablety - 42 tablet A.I.C .: 029503012
ZELITREX 500 mg potahované tablety - 10 tablet A.I.C .: 029503036
ZELITREX 1000 mg potahované tablety - 21 tablet A.I.C .: 029503024
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
42 tablet po 500 mg - 21 tablet po 1000 mg: 19. ledna 1998 / listopadu 2002
60 tablet po 250 mg -10 tablet po 500 mg: 9. května 2002 / listopad 2002
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
23. září 2011