Aktivní složky: Exenatid
Bydureon 2 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU -
BYDUREON 2 MG PRÁŠEK A ROZPOUŠTĚDLO PRO INJEKČNÍ POZASTAVENÍ S PRODLOUŽENÝM UVOLNĚNÍM
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ -
Jedna injekční lahvička obsahuje exenatidum 2 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA -
Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním.
Prášek: bílý až téměř bílý prášek.
Rozpouštědlo: čirý, bezbarvý světle žlutý až světle hnědý roztok.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE -
04.1 Terapeutické indikace -
Bydureon je indikován k léčbě diabetes mellitus 2. typu v kombinaci s:
• Metformin
• Sulfonylmočovina
• Thiazolidindion
• Metformin a sulfonylmočovina
• Metformin a thiazolidindion
u dospělých pacientů, kteří nedosáhli adekvátní kontroly glykémie s maximální tolerovanou dávkou těchto orálních terapií.
04.2 Dávkování a způsob podání -
Dávkování
Doporučená dávka jsou 2 mg exenatidu jednou týdně.
U pacientů přecházejících z exenatidu s okamžitým uvolňováním (Byetta) na exenatid s prodlouženým uvolňováním (Bydureon) může dojít k přechodnému zvýšení koncentrací glukózy v krvi, které se obecně zlepší během prvních dvou týdnů po zahájení terapie.
Pokud je exenatid s prodlouženým uvolňováním přidán ke stávající terapii metforminem a / nebo thiazolidindionem, může být pokračující dávka metforminu a / nebo thiazolidindionu zachována. Pokud je k terapii sulfonylureou přidán exenatid s prodlouženým uvolňováním, je třeba zvážit snížení dávky sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykémie (viz bod 4.4).
Exenatid s prodlouženým uvolňováním by měl být podáván jednou týdně, každý den ve stejný den. Den týdenního podávání lze v případě potřeby změnit, pokud je další dávka podána nejméně o den později (24 hodin). Exenatid s prodlouženým uvolňováním lze podávat kdykoli během dne, bez ohledu na jídlo.
Pokud dojde k vynechání dávky, měla by být podána co nejdříve. U další injekce se pacienti mohou vrátit ke zvolenému dni injekce, do 24 hodin by však měla být podána pouze jedna injekce.
Použití exenatidu s prodlouženým uvolňováním nevyžaduje dodatečné vlastní sledování hladin glukózy v krvi, ale k úpravě dávky sulfonylmočoviny může být nutné vlastní sledování hladin glukózy v krvi.
Pokud je po vysazení exenatidu s prodlouženým uvolňováním zahájena jiná léčba snižující hladinu glukózy, je třeba věnovat pozornost exenatidu s prodlouženým uvolňováním s prodlouženým uvolňováním (viz bod 5.2).
Zvláštní populace
Senioři
V závislosti na věku nejsou nutné žádné úpravy dávky. Protože se však funkce ledvin obecně s věkem snižuje, je třeba zvážit funkci ledvin pacienta (viz pacienti s poruchou funkce ledvin). Klinické zkušenosti u pacientů starších 75 let jsou velmi omezené (viz bod 5.2).
Poškození ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 až 80 ml / min) není nutná úprava dávky. Klinické zkušenosti u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 50 ml / min) jsou velmi omezené (viz bod 5.2). Exenatid s prodlouženým uvolňováním se u těchto pacientů nedoporučuje.
Exenatid s prodlouženým uvolňováním se nedoporučuje u pacientů s terminálním onemocněním ledvin nebo závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou nutné žádné úpravy dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost exenatidu s prodlouženým uvolňováním u dětí a mladistvých mladších 18 let nebyla dosud stanovena. V současné době jsou dostupné údaje popsány v bodě 5.2, ale nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Exenatid s prodlouženým uvolňováním je určen k samostatnému podávání pacientem. Každá souprava je určena k použití jednou osobou a je určena pouze k jednorázovému použití.
Před zahájením léčby exenatidem s prodlouženým uvolňováním se důrazně doporučuje, aby pacienti a nezdravotničtí pracovníci byli poučeni zdravotnickým pracovníkem.
„Pokyny pro uživatele“ připojené k balíčku je třeba pečlivě dodržovat.
Každá dávka by měla být podána subkutánní injekcí do břicha, stehna nebo horní části zad, bezprostředně po suspenzi prášku v rozpouštědle.
Pokyny k suspendování léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6 a „Pokyny pro uživatele“.
04.3 Kontraindikace -
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití -
Exenatid s prodlouženým uvolňováním by neměl být používán u pacientů s diabetes mellitus 1. typu nebo k léčbě diabetické ketoacidózy.
Exenatid s prodlouženým uvolňováním by neměl být podáván intravenózní nebo intramuskulární injekcí.
Poškození ledvin
U pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin podstupujících dialýzu způsobily jednotlivé dávky exenatidu s okamžitým uvolňováním zvýšení frekvence a závažnosti gastrointestinálních nežádoucích účinků; proto se exenatid s prodlouženým uvolňováním nedoporučuje u pacientů s terminálním stádiem onemocnění ledvin nebo závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu
U exenatidu byly zaznamenány méně časté případy poruchy funkce ledvin, včetně zvýšeného kreatininu, poruchy funkce ledvin, zhoršení chronického selhání ledvin a akutního selhání ledvin, někdy vyžadující hemodialýzu. Některé z těchto příhod se vyskytly u pacientů, kteří měli příhody schopné změnit stav hydratace, včetně nevolnosti, zvracení a / nebo průjmu a / nebo byli léčeni léčivými přípravky, o nichž je známo, že zhoršují stav hydratace / renální funkce. Souběžně užívané léky zahrnovaly inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, antagonisty angiotensinu II, nesteroidní protizánětlivá léčiva a diuretika. Vysazení látek potenciálně zodpovědných za tyto příhody, včetně exenatidu.
Těžké gastrointestinální onemocnění
Exenatid s prodlouženým uvolňováním nebyl studován u pacientů se závažným gastrointestinálním onemocněním, včetně gastroparézy. Jeho použití je obvykle spojeno s gastrointestinálními nežádoucími účinky včetně nevolnosti, zvracení a průjmu. Proto se použití exenatidu s prodlouženým uvolňováním nedoporučuje u pacientů se závažným gastrointestinálním onemocněním.
Akutní pankreatitida
Použití agonistů receptoru GLP-1 je spojeno s rizikem vzniku akutní pankreatitidy. U exenatidu s prodlouženým uvolňováním byly spontánně hlášeny případy akutní pankreatitidy. Vyléčení pankreatitidy bylo pozorováno při podpůrné léčbě, ale bylo hlášeno. Velmi vzácné byly hlášeny případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a / nebo úmrtí.Pacienti by měli být informováni o charakteristickém příznaku akutní pankreatitidy: silné a trvalé bolesti břicha.Pokud je podezření na pankreatitidu, je třeba vysazení exenatidu s prodlouženým uvolňováním vysadit; pokud se potvrdí akutní pankreatitida Léčba exenatidem s prodlouženým uvolňováním by neměla být obnovena. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou pankreatitidy.
Souběžně užívané léky
Použití exenatidu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s inzulínem, deriváty D-fenylalaninu (meglitinidy), inhibitory alfa-glukosidázy, inhibitory dipeptidyl peptidázy-4 nebo jinými agonisty receptoru GLP-1 nebylo studováno. Použití exenatidu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s exenatidem s okamžitým uvolňováním nebylo studováno a nedoporučuje se.
Interakce s warfarinem
Při současném užívání warfarinu a exenatidu byly spontánně hlášeny případy zvýšeného INR (International Normalized Ratio), někdy spojené s krvácením (viz bod 4.5).
Hypoglykémie
Pokud byl v klinických studiích používán exenatid s prodlouženým uvolňováním v kombinaci se sulfonylureou, zvyšuje se riziko hypoglykémie. V klinických studiích navíc u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin léčených v kombinaci se sulfonylureou došlo ke zvýšenému výskytu hypoglykémie ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Aby se snížilo riziko hypoglykémie spojené s užíváním sulfonylurey, mělo by být zváženo snížení dávky sulfonylurey.
Rychlé hubnutí
U pacientů léčených exenatidem byl pozorován rychlý úbytek hmotnosti> 1,5 kg za týden. Hubnutí této velikosti může mít škodlivé důsledky. U pacientů s rychlým úbytkem hmotnosti je třeba sledovat známky a příznaky cholelitiázy.
Přerušení léčby
Po vysazení může účinek exenatidu s prodlouženým uvolňováním pokračovat, protože plazmatické hladiny exenatidu klesají po dobu 10 týdnů. Podle toho je třeba zvážit výběr jiných léčivých přípravků a volbu dávky, protože nežádoucí účinky mohou pokračovat a účinnost může přetrvávat, alespoň částečně, dokud neklesnou hladiny exenatidu.
Pomocné látky
Obsah sodíku: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. V podstatě je „bez sodíku“.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce -
Sulfonylmočoviny
Dávka sulfonylurey může vyžadovat úpravu z důvodu zvýšeného rizika hypoglykémie spojené s léčbou sulfonylureou (viz body 4.2 a 4.4).
Vyprazdňování žaludku
Výsledky studie využívající paracetamol jako marker vyprazdňování žaludku naznačují, že účinek exenatidu s prodlouženým uvolňováním na zpomalení vyprazdňování žaludku je malý a neočekává se, že by způsobil klinicky významné snížení rychlosti a rozsahu absorpce léčiva. Orální podávání současně. U léčivých přípravků citlivých na opožděné vyprazdňování žaludku proto nejsou nutné žádné úpravy dávky.
Když po 14 týdnech léčby exenatidem s prodlouženým uvolňováním bylo podáno 1 000 mg tablet paracetamolu, bez ohledu na jídlo, nebyly ve srovnání s kontrolním obdobím pozorovány žádné významné změny AUC paracetamolu. 16% (nalačno) a 5% (po jídle) a tmax se zvýšil z přibližně 1 hodiny v kontrolním období na 1,4 hodiny (nalačno) a 1,3 hodiny (nalačno).
Následující studie interakcí byly provedeny s použitím exenatidu s okamžitým uvolňováním 10 mcg, ale ne s exenatidem s prodlouženým uvolňováním:
Warfarin
Když byl warfarin podáván 35 minut po exenatidu s okamžitým uvolňováním, bylo pozorováno zpoždění tmax přibližně o 2 hodiny. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na Cmax nebo AUC. Zvýšená hodnota INR byla spontánně hlášena při souběžném užívání warfarinu a exenatidu s prodlouženým uvolňováním. INR by měla být zkontrolována při zahájení léčby exenatidem. Prodloužené uvolňování u pacientů užívajících warfarin a / nebo deriváty kumarinu (viz body 4.4 a 4.8).
Inhibitory hydroxymethylglutarylkoenzym A (HMG CoA) reduktázy
AUC a Cmax lovastatinu byly sníženy přibližně o 40%, respektive 28%, a tmax byl zpožděn přibližně o 4 hodiny, když byl exenatid s okamžitým uvolňováním podáván v kombinaci s jednou dávkou lovastatinu (40 mg) ve srovnání s lovastatinem podávaným samostatně. 30týdenní, placebem kontrolované klinické studie s exenatidem s okamžitým uvolňováním, současné užívání exenatidu s inhibitory HMG CoA reduktázy nebylo spojeno s odpovídající změnou lipidového profilu (viz bod 5.1). Není nutná žádná předem stanovená úprava dávky; lipidové profily však musí být odpovídajícím způsobem monitorovány.
Digoxin a lisinopril
Ve studiích interakcí účinku exenatidu s okamžitým uvolňováním na digoxin a lisinopril nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky na Cmax nebo AUC; bylo však pozorováno zpoždění v tmax přibližně 2 hodiny.
Ethinylestradiol a levonorgestrel
Podání kombinované perorální antikoncepce (30 mikrogramů ethinylestradiolu plus 150 mikrogramů levonorgestrelu) hodinu před exenatidem s okamžitým uvolňováním nezměnilo AUC, Cmax nebo Cmin ethinylestradiolu nebo levonorgestrelu. Podání kombinovaného perorálního kontraceptiva 35 minut po exenatidu nezměnilo AUC, ale mělo za následek 45% snížení Cmax ethinylestradiolu a 27-41% snížení Cmax levonorgestrelu a 2-4 hodinové zpoždění tmax v důsledku pomalejšího vyprazdňování žaludku Snížení Cmax má omezený klinický význam a u perorálních kontraceptiv není nutná úprava dávky.
Pediatrická populace
Interakční studie s exenatidem byly provedeny pouze u dospělých.
04.6 Těhotenství a kojení -
Ženy ve fertilním věku
Vzhledem k dlouhé době eliminace exenatidu s prodlouženým uvolňováním musí ženy ve fertilním věku během léčby exenatidem s prodlouženým uvolňováním používat antikoncepci. Exenatid s prodlouženým uvolňováním by měl být vysazen nejméně 3 měsíce před plánovaným těhotenstvím.
Těhotenství
Údaje o použití exenatidu s prodlouženým uvolňováním u těhotných žen nejsou dostatečné. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Exenatid s prodlouženým uvolňováním by neměl být používán během těhotenství a doporučuje se použití inzulínu.
Čas krmení
Není známo, zda se exenatid vylučuje do lidského mléka. Exenatid s prodlouženým uvolňováním by neměl být používán během kojení.
Plodnost
Nebyly provedeny žádné studie fertility u lidí.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje -
Exenatid s prodlouženým uvolňováním má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se exenatid s prodlouženým uvolňováním používá v kombinaci se sulfonylureou, pacienti by měli být poučeni, aby přijali nezbytná opatření, aby se vyhnuli hypoglykemické reakci při řízení vozidla nebo obsluze strojů.
04.8 Nežádoucí účinky -
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky byly převážně gastrointestinální (nauzea, která byla nejčastější a související reakcí na začátku léčby a snižovala se při pokračující terapii, a průjem).Kromě toho se objevily reakce v místě vpichu (svědění, uzliny, erytém), hypoglykémie (se sulfonylureou) a bolest hlavy.Většina nežádoucích účinků spojených s použitím exenatidu s prodlouženým uvolňováním je stav mírné až střední intenzity.
Od uvedení exenatidu s okamžitým uvolňováním na trh byla hlášena akutní pankreatitida s neznámou frekvencí a akutní selhání ledvin bylo hlášeno méně často (viz bod 4.4).
Souhrnná tabulka nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků s prodlouženým uvolňováním zjištěná z klinických studií a spontánních hlášení (v klinických studiích nebyla pozorována, frekvence není známa) jsou shrnuty níže v tabulce 1.
Zdroj dat klinických studií s exenatidem zahrnuje 18 placebem kontrolovaných klinických studií, 21 aktivně kontrolovaných a 2 otevřené klinické studie. Terapie na pozadí zahrnovaly dietu a cvičení, metformin, sulfonylmočovinu, thiazolidindion nebo kombinaci orálních hypoglykemických léků.
Reakce jsou uvedeny níže pod termíny MedDRA na základě třídy orgánových systémů a absolutní frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
Tabulka 1: Nežádoucí účinky exenatidu s prodlouženým uvolňováním zjištěné z klinických studií a spontánních hlášení
¹ Incidence založená na dlouhodobých studiích účinnosti a bezpečnosti dokončených s exenatidem s prodlouženým uvolňováním celkem n = 2868 (pacienti léčení sulfonylureou n = 1002).
² Incidence na základě údajů ze spontánních hlášení s exenatidem s prodlouženým uvolňováním (jmenovatel neznámý).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypoglykémie
Výskyt hypoglykémie byl zvýšen, pokud byl exenatid s prodlouženým uvolňováním používán v kombinaci se sulfonylureou (24,0% proti 5,4%) (viz bod 4.4). Aby se snížilo riziko hypoglykémie spojené s užíváním sulfonylurey, může být zváženo snížení dávky sulfonylurey (viz body 4.2 a 4.4).
Exenatid s prodlouženým uvolňováním byl spojen s významně nižším výskytem hypoglykemických epizod ve srovnání s bazálním inzulínem u pacientů, kteří rovněž dostávali léčbu metforminem (3% proti 19%) a také u pacientů léčených metforminem spojeným se sulfonylureou (20% proti 42%).
V 11 studiích s exenatidem s prodlouženým uvolňováním byla většina epizod (99,9% n = 649) hypoglykémie mírná a odezněla perorálním podáním sacharidů. Pouze jeden pacient hlásil závažnou hypoglykemickou epizodu, protože měl nízkou hodnotu glykémie (2,2 mmol / l) a vyžadoval pomoc při orální léčbě sacharidy, která událost vyřešila.
Nevolnost
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla nauzea. U pacientů léčených exenatidem s prodlouženým uvolňováním obecně 20% uvedlo alespoň jednu epizodu nevolnosti ve srovnání s 34% pacientů léčených exenatidem s okamžitým uvolňováním. Většina epizod nevolnosti byla mírná až středně závažná. S pokračující terapií se frekvence snížila u většiny pacientů, kteří zpočátku měli nevolnost.
Incidence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků během 30týdenní kontrolované klinické studie byla 6% u pacientů léčených exenatidem s prodlouženým uvolňováním, 5% u pacientů léčených exenatidem s okamžitým uvolňováním.Běžné příčiny ukončení léčby v každé léčebné skupině byly nevolnost a zvracení. Přerušení léčby kvůli nevolnosti nebo zvracení bylo
Reakce v místě vpichu
Během 6 měsíců kontrolované fáze studií byly reakce v místě injekce hlášeny s vyšší frekvencí u pacientů léčených exenatidem s prodlouženým uvolňováním než u pacientů léčených komparátorem (16% proti rozsah 2-7%). Tyto reakce v místě vpichu byly obecně mírné a obvykle nevedly k odstoupení od studií. Pacienti mohou být léčeni ke zmírnění symptomů při pokračování léčby. Pro následné injekce by mělo být každý týden použito jiné místo vpichu. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy abscesu a celulitidy v místě vpichu.
V klinických studiích byly velmi často pozorovány malé podkožní uzlíky v místě vpichu, což je v souladu se známými vlastnostmi polymerních kuliček z poly (D, L-laktid-ko-glykolid). Většina jednotlivých uzlů byla asymptomatická, nerušila účast na studii a odezněla během 4-8 týdnů.
Imunogenita
V souladu s potenciální imunogenicitou proteinových a peptidových léčiv se u pacientů mohou po léčbě exenatidem s prodlouženým uvolňováním vyvinout protilátky proti exenatidu. U většiny pacientů, u kterých se vytvoří protilátky, titr protilátek v průběhu času klesá.
Přítomnost protilátek (vysoký nebo nízký titr) nepředpovídá kontrolu glykémie u jednotlivého pacienta.
V klinických studiích s exenatidem s prodlouženým uvolňováním mělo přibližně 45% pacientů na konci studie nízký titr protilátek proti exenatidu. Celkové procento pacientů s pozitivitou protilátek bylo ve všech klinických studiích konzistentní. Celkově byla hladina glykemické kontroly (HbA1c) srovnatelná s hladinou pozorovanou u pacientů bez protilátkové odpovědi. Ve studiích fáze 3 mělo v průměru 12% pacientů vyšší titr protilátek. V některých z nich glykemická odpověď na exenatid s prodlouženým uvolňováním na konci kontrolovaného období studií chyběla; 2,6% pacientů nevykázalo žádné zlepšení hladiny glukózy v krvi s vyššími titry protilátek, zatímco 1,6% nevykázalo žádné zlepšení s negativními protilátkami.
Pacienti, u kterých se vyvinuly protilátky proti exenatidu, mívají v místě vpichu více reakcí (například: zarudnutí kůže a svědění), ale na druhé straně se setkávají s nežádoucími příhodami podobného výskytu a typu u pacientů, kteří ne vyvinul anti-exenatidové protilátky.
U pacientů léčených exenatidem s prodlouženým uvolňováním byl výskyt potenciálně imunogenních reakcí v místě vpichu (nejčastěji pruritus s erytémem nebo bez) během 30týdenní studie a dvou 26týdenních studií přibližně 9%. Tyto reakce byly pozorovány méně často u pacientů negativních na protilátky (4%) než u pacientů pozitivních na protilátky (13%), s vyšší incidencí u pacientů s vyšším titrem protilátek.
Zkoumání vzorků pozitivních na protilátky neukázalo žádnou významnou zkříženou reaktivitu s podobnými endogenními peptidy (glukagon nebo GLP-1).
Rychlé hubnutí
Ve 30týdenní klinické studii došlo přibližně u 3% pacientů (n = 4/148) léčených exenatidem s prodlouženým uvolňováním k alespoň jednomu období rychlého úbytku hmotnosti (úbytek tělesné hmotnosti zjištěný mezi 2 po sobě jdoucími kontrolami ve studii) byla vyšší než 1,5 kg / týden).
Zvýšená srdeční frekvence
V souhrnných klinických studiích s exenatidem s prodlouženým uvolňováním bylo pozorováno průměrné zvýšení srdeční frekvence (HR) o 2,6 tepů za minutu (tepů za minutu) oproti výchozí hodnotě (74 tepů za minutu). U patnácti procent pacientů léčených exenatidem s prodlouženým uvolňováním došlo k průměrnému zvýšení HR o ≥ 10 tepů za minutu; přibližně 5% až 10% subjektů v jiných léčebných skupinách mělo průměrné zvýšení HR ≥ 10 tepů za minutu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků. .agenziafarmaco.gov.it/it/responzibilní.
04.9 Předávkování -
Účinky předávkování exenatidem (na základě klinických studií s exenatidem s okamžitým uvolňováním) zahrnují silnou nevolnost, silné zvracení a rychlý pokles hladiny glukózy v krvi. V případě předávkování by měla být zahájena příslušná podpůrná léčba v závislosti na klinických známkách a příznacích, které má pacient.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: Léky používané při diabetu, jiná hypoglykemika, kromě inzulínů.
ATC kód: A10BX04.
Mechanismus účinku
Exenatid je agonista receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1), který vykazuje četné antihyperglykemické účinky glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1). Aminokyselinová sekvence exenatidu se částečně překrývá s lidským GLP-1. Exenatid ukázal in vitro vázat se na lidský receptor GLP-1 a aktivovat jej mechanismem účinku zprostředkovaným cyklickým AMP a / nebo jinými intracelulárními signálními cestami.
Exenatid zvyšuje sekreci inzulínu z beta buněk pankreatu způsobem závislým na glukóze. Jak klesá krevní cukr, sekrece inzulínu se zpomaluje. Pokud byl exenatid použit v kombinaci s metforminem a / nebo thiazolidindionem, nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu hypoglykémie ve srovnání s placebem v kombinaci s metforminem a / nebo thiazolidindionem, může to být způsobeno tímto inzulinotropním mechanismem závislým na glukóze (viz bod 4.4) .
Exenatid potlačuje sekreci glukagonu, o které je známo, že je nepřiměřeně zvýšena u pacientů s diabetem typu 2. Nižší koncentrace glukagonu vedou ke snížení produkce glukózy v játrech. Exenatid však nemění normální odpověď glukagonu a jiné hormonální reakce na hypoglykémii.
Exenatid zpomaluje vyprazdňování žaludku a následně snižuje rychlost, s jakou se glukóza zavedená s jídlem objevuje v oběhu.
Bylo prokázáno, že podávání exenatidu snižuje příjem potravy v důsledku snížené chuti k jídlu a zvýšené sytosti.
Farmakodynamické účinky
Exenatid zlepšuje kontrolu glykémie díky prodlouženým účinkům na snižování hladiny glukózy v krvi nalačno a po jídle u pacientů s diabetem typu 2. Na rozdíl od endogenního GLP-1 má exenatid s prodlouženým uvolňováním u mužů farmakokinetický a farmakodynamický profil vhodný k podávání jednou týdně.
Farmakodynamická studie s exenatidem prokázala u pacientů s diabetem typu 2 (n = 13) obnovení první fáze sekrece inzulínu a zlepšení druhé fáze sekrece inzulinu v reakci na podání intravenózního bolusu glukózy.
Klinická účinnost a bezpečnost
Výsledky dlouhodobých klinických studií s exenatidem s prodlouženým uvolňováním jsou uvedeny níže; tyto studie zahrnovaly 1628 subjektů (804 léčených exenatidem s prodlouženým uvolňováním), 54% mužů a 46% žen, 281 subjektů (141 léčených exenatidem s prodlouženým uvolňováním) bylo ve věku ≥ 65 let.
Glykemická kontrola
Ve dvou studiích byl porovnáván exenatid s prodlouženým uvolňováním 2 mg jednou týdně s exenatidem s okamžitým uvolňováním 5 mcg dvakrát denně po dobu 4 týdnů s následným exenatidem s okamžitým uvolňováním 10 mcg dvakrát denně. Jedna studie trvala 24 týdnů (n = 252) a druhá studie trvala 30 týdnů (n = 295) a následovala otevřená prodloužená fáze, kdy byli všichni pacienti léčeni 2 mg exenatidu s prodlouženým uvolňováním jednou týdně po dobu dalších 22 týdnů (n = 243) .V obou studiích bylo snížení HbA1c evidentní v obou léčebných skupinách již při prvním měření HbA1c (po 4 nebo 6 týdnech) po zahájení léčby.
Exenatid s prodlouženým uvolňováním vedl ke statisticky významnému snížení HbA1c ve srovnání s pacienty, kteří dostali exenatid s okamžitým uvolňováním (tabulka 2).
Klinicky relevantní účinek na HbA1c byl v obou studiích pozorován u pacientů léčených exenatidem s prodlouženým uvolňováním i dvakrát denně, bez ohledu na základní antidiabetickou léčbu.
Více pacientů léčených exenatidem s prodlouženým uvolňováním než pacientů léčených exenatidem s okamžitým uvolňováním dosáhlo snížení HbA1c ≤7% nebo
Pacienti léčeni exenatidem s prodlouženým i okamžitým uvolňováním dosáhli snížení tělesné hmotnosti oproti výchozím hodnotám, i když rozdíly mezi oběma léčebnými rameny nebyly významné.
Další snížení HbA1c a trvalé snížení hmotnosti v průběhu času byly pozorovány po dobu nejméně 52 týdnů u pacientů, kteří dokončili jak 30týdenní kontrolovanou studii, tak nekontrolovanou prodlouženou studii.Vhodní pacienti, kteří přešli z exenatidu na uvolňování exenatidu s prodlouženým uvolňováním (n = 121 ) dosáhli stejného zlepšení HbA1c o -2,0% na konci 22 týdnů prodloužení od výchozí hodnoty jako pacienti léčení exenatidem s prodlouženým uvolňováním po dobu 52 týdnů.
Tabulka 2: Výsledky ze dvou studií s exenatidem s prodlouženým uvolňováním proti exenatid s okamžitým uvolňováním v kombinaci pouze s dietou a cvičením, metformin a / nebo sulfonylmočovina a metformin a / nebo thiazolidindion (záměr léčit vzorek pacienta)
ES = standardní chyba, CI = interval spolehlivosti, * str
Byla provedena 26týdenní studie, ve které byly 2 mg exenatidu s prodlouženým uvolňováním srovnávány s inzulinem glargin jednou denně. Exenatid s prodlouženým uvolňováním prokázal větší variabilitu HbA1c než inzulín glargin. Ve srovnání s léčbou inzulínem glargin, léčba exenatidem s prodlouženým uvolňováním významně snížila průměrnou tělesnou hmotnost a byla spojena s menším počtem hypoglykemických příhod (tabulka 3).
Tabulka 3: Výsledky 26týdenní studie exenatidu s prodlouženým uvolňováním proti inzulín glargin v kombinaci se samotným metforminem nebo metforminem a sulfonylureou (záměr léčit vzorek pacienta)
ES = standardní chyba, CI = interval spolehlivosti, * str
¹ Inzulín glargin byl měřen při cílové koncentraci glukózy 4,0-5,5 mmol / l (72-100 mg / dl). Průměrná dávka inzulínu glargin na začátku léčby byla 10,1 IU / den se zvýšením až na 31,1 IU / den pro pacientů léčených inzulínem glargin.
Výsledky v týdnu 156 byly konzistentní s těmi, které byly dříve uvedeny v průběžné zprávě v týdnu 26. Léčba exenatidem s prodlouženým uvolňováním vytrvale a významně zlepšila kontrolu glykémie a kontrolu hmotnosti ve srovnání s léčbou inzulínem glargin. Výsledky bezpečnosti po 156 týdnech byly v souladu s výsledky hlášenými po 26 týdnech.
V 26týdenní dvojitě zaslepené studii byl exenatid s prodlouženým uvolňováním srovnáván s maximálními denními dávkami sitagliptinu a pioglitazonu u subjektů, které rovněž užívaly metformin. Všechny léčebné skupiny měly významnou redukci HbA1 oproti výchozím hodnotám. Exenatid s prodlouženým uvolňováním prokázal nadřazenost, pokud jde o změnu HbA1c oproti výchozím hodnotám, jak nad sitagliptinem, tak pioglitazonem.
Exenatid s prodlouženým uvolňováním prokázal významně větší snížení tělesné hmotnosti než sitagliptin. U pacientů léčených pioglitazonem došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (tabulka 4).
Tabulka 4: Výsledky 26týdenní studie exenatidu s prodlouženým uvolňováním proti sitagliptin e proti pioglitazon v kombinaci s metforminem (záměr léčit vzorek pacienta)
ES = standardní chyba, CI = interval spolehlivosti, * str
Tělesná hmotnost
Ve všech studiích s exenatidem s prodlouženým uvolňováním bylo pozorováno snížení tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě. Toto snížení tělesné hmotnosti bylo pozorováno u pacientů léčených exenatidem s prodlouženým uvolňováním bez ohledu na to, zda došlo k nevolnosti, i když snížení bylo větší ve skupině nauzey (průměrné snížení z -2,9 kg na -5,2 kg). Kg za přítomnosti nevolnosti ve srovnání s průměrné snížení z -2,2 kg na -2,9 kg bez nevolnosti).
Podíl pacientů, kteří měli jak snížení tělesné hmotnosti, tak HbA1c, se pohyboval od 70 do 79% (podíl pacientů, kteří měli snížení HbA1c, se pohyboval od 88% do 96%).
Hladina glukózy v krvi v plazmě / séru
Léčba exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla k významnému snížení plazmatické / sérové glukózy nalačno, tato snížení byla pozorována již po 4 týdnech. Další snížení bylo pozorováno u postprandiálních koncentrací. Zlepšení plazmatické / sérové glukózy nalačno bylo udržováno po dobu 52 týdnů.
Funkce beta buněk
Klinické studie s exenatidem s prodlouženým uvolňováním indikovaly zlepšení funkce beta-buněk pomocí metod měření, jako je „hodnocení modelu homeostázy“ (HOMA-B). Trvání účinku na funkci beta buněk bylo udržováno 52 týdnů.
Krevní tlak
Ve studiích s exenatidem s prodlouženým uvolňováním bylo pozorováno snížení systolického krevního tlaku (z 2,9 mmHg na 4,7 mmHg). Ve srovnávací studii s exenatidem s okamžitým uvolňováním po 30 týdnech, jak exenatid s prodlouženým uvolňováním, tak exenatid s okamžitým uvolňováním významně snížil systolický krevní tlak od výchozí hodnoty (4,7 ± 1,1 mmHg respektive 3,4 ± 1,1 mmHg) a rozdíl mezi léčbami nebyl významný. Zlepšení krevního tlaku bylo udržováno po dobu 52 týdnů.
Lipidy nalačno
Exenatid s prodlouženým uvolňováním nevykazoval žádné nežádoucí účinky na parametry lipidů.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s exenatidem s prodlouženým uvolňováním u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus 2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Absorpční charakteristiky exenatidu odrážejí charakteristiky prodlouženého uvolňování formulace exenatidu s prodlouženým uvolňováním. Jakmile je exenatid absorbován do oběhu, je distribuován a eliminován podle známých systémových farmakokinetických vlastností (jak je popsáno v této části).
Vstřebávání
Po týdenním podávání 2 mg exenatidu s prodlouženým uvolňováním průměrné koncentrace exenatidu překročily minimální účinné koncentrace (~ 50 pg / ml) za 2 týdny s postupným zvyšováním průměrné plazmatické koncentrace exenatidu po dobu 6 až 7 týdnů. Koncentrace exenatidu přibližně 300 pg / ml byly udržovány, což naznačuje, že bylo dosaženo ustáleného stavu. Ustálené koncentrace exenatidu jsou udržovány po dobu jednoho týdne mezi dávkami s minimálním kolísáním (vrcholů a minim) od této průměrné terapeutické koncentrace.
Rozdělení
Průměrný zdánlivý distribuční objem exenatidu po subkutánním podání jedné dávky exenatidu je 28 l.
Biotransformace a eliminace
Neklinické studie ukázaly, že exenatid je eliminován především glomerulární filtrací s následnou proteolytickou degradací. Průměrná zdánlivá clearance exenatidu je 9 l / h. Tyto farmakokinetické vlastnosti exenatidu jsou nezávislé na dávce. Přibližně 10 týdnů po ukončení léčby exenatidem s prodlouženým uvolňováním klesly plazmatické koncentrace exenatidu pod minimální detekovatelné koncentrace.
Zvláštní populace
Poškození ledvin
Populační farmakokinetická analýza pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří dostávali 2 mg exenatidu s prodlouženým uvolňováním, naznačuje, že může dojít ke zvýšení systémové expozice přibližně o 74% a 23% (střední predikce v každé skupině), v uvedeném pořadí, u pacientů se středně těžkou (N = 10) a mírnou (N = 56) poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (N = 84).
Jaterní nedostatečnost
Farmakokinetické studie nebyly provedeny u pacientů s poruchou funkce jater. Exenatid je eliminován primárně ledvinami; proto se neočekává, že by jaterní dysfunkce změnila plazmatické koncentrace exenatidu.
Pohlaví, rasa a tělesná hmotnost
Pohlaví, rasa a tělesná hmotnost nemají klinicky relevantní vliv na farmakokinetické vlastnosti exenatidu.
Senioři
Údaje o starších pacientech jsou omezené, ale nenaznačují žádné výrazné změny v expozici exenatidu s rostoucím věkem až přibližně na 75 let.
Ve farmakokinetické studii exenatidu s okamžitým uvolňováním u pacientů s diabetem 2. typu vedlo podání exenatidu (10 mikrogramů) k průměrnému zvýšení AUC exenatidu o 36% u 15 starších subjektů ve věku 75 až 85 let ve srovnání s 15 subjekty ve věku mezi 45 a 65 let pravděpodobně souvisí se sníženou funkcí ledvin ve starší věkové skupině (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Ve farmakokinetické studii s exenatidem s okamžitým uvolňováním u 13 pacientů s diabetem typu 2 ve věku 12 až 16 let vedlo podávání exenatidu (5 mikrogramů) v jedné dávce k mírně nižším průměrným hodnotám AUC (o 16 % nižším) a Cmax ( O 25% nižší) než u dospělých pacientů Nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie s exenatidem s prodlouženým uvolňováním u pediatrické populace.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti -
Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání nebo genotoxicity prováděných s exenatidem s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve 104týdenní studii karcinogenity s exenatidem s prodlouženým uvolňováním bylo u potkanů pozorováno statisticky významné zvýšení výskytu nádorů C-buněk štítné žlázy (adenom a / nebo karcinom) ve všech dávkách (1,4 až 26násobek klinické expozice u lidí s exenatidem s prodlouženým uvolňováním). Relevance těchto nálezů pro člověka není v současné době známa.
Studie exenatidu na zvířatech neprokázaly přímé škodlivé účinky na plodnost; vysoké dávky exenatidu způsobily účinky na kostru a snížily vývoj plodu a novorozence.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE -
06.1 Pomocné látky -
Prach
poly (D, L-laktid-ko-glykolid);
sacharóza.
Solventní
sodná sůl kroskarmelózy;
chlorid sodný;
polysorbát 20;
monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného;
heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného;
voda na injekci.
06.2 Nekompatibilita “-
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.
06.3 Doba platnosti “-
3 roky.
Po pozastavení
Suspenze by měla být injikována bezprostředně po smíchání prášku a rozpouštědla.
06.4 Zvláštní opatření pro uchovávání -
Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C).
Chraňte před mrazem.
Před použitím lze soupravu uchovávat až 4 týdny při teplotě pod 30 ° C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání po smíchání léčivého přípravku viz bod 6.3.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení -
Prášek je zabalen do 3ml skleněné lahvičky typu I uzavřené chlorobutylovým gumovým kotoučem a hliníkovým těsněním s plastovým vyklápěcím víčkem.
Rozpouštědlo je baleno v 1,5 ml předplněné injekční stříkačce ze skla typu I uzavřené bromobutylovým gumovým víčkem a gumovým pístem.
Každá jednodávková souprava obsahuje jednu injekční lahvičku s 2 mg exenatidu, jednu předplněnou injekční stříkačku s 0,65 ml rozpouštědla, jeden konektor injekční lahvičky a dvě injekční jehly (jednu náhradní).
Balení 4 souprav pro jednu dávku a vícečetné balení obsahující 12 souprav pro jednu dávku (3 balení x 4). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení -
Pacient by měl být poučen, aby jehlu bezpečně zlikvidoval, přičemž jehla je po každé injekci stále zavedena. Pacient nemusí uchovávat žádné součásti jednorázové soupravy.
Rozpouštědlo by mělo být před použitím vizuálně zkontrolováno Rozpouštědlo by mělo být použito pouze tehdy, je -li čiré a bez částic.Po suspenzi by měla být směs použita pouze tehdy, je-li bílá až téměř bílá a zakalená.
Exenatid s prodlouženým uvolňováním by měl být aplikován bezprostředně po suspenzi prášku v rozpouštědle.
Exenatid s prodlouženým uvolňováním by neměl být používán, pokud byl zmrazen.
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL „ROZHODNUTÍ O REGISTRACI“ -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE -
Datum první registrace: 17. června 2011
Datum posledního obnovení: 17. června 2016
10.0 DATUM REVIZE TEXTU -
Únor 2016
.jpg)
