Všeobecnost
Tuberózní skleróza je genetické onemocnění, které postihuje různé orgány a tkáně lidského těla. Z tohoto důvodu představuje široké spektrum symptomů, některé typické pro rané dětství, jiné pro dospělost Tuberózní skleróza se může přenášet z rodičů na děti, ale může také vzniknout v důsledku spontánní mutace DNA.
Co je to tuberózní skleróza
Tuberózní skleróza je genetická porucha charakterizovaná tvorbou hamartomi v různých orgánech nebo tkáních.
Hamartoma identifikuje oblast tkáně, kde se buňky poměrně intenzivně množí a vytvářejí nápadnou hmotu podobnou hrudce nebo hlíze. Hamartomy připomínají nádory, ale neměly by se s nimi zaměňovat: ve skutečnosti jsou buňky hamartomu identické s buňkami tkáně, ve které se množí; buňky nádoru mají na druhé straně odlišné vlastnosti. vznikají nezhoubné novotvary, fibroidy a angiofibromy.
Mozek, kůže, ledviny, oči, srdce a plíce jsou nejvíce postiženými oblastmi, ale nejsou to jediná místa. Vzhledem k mnohosti příslušných orgánů a tkání je tuberózní skleróza také definována jako multisystémové genetické onemocnění.
Později bude pochopeno, proč se hamartomy objevují pouze v určitých oblastech.
Epidemiologie
Údaje o incidenci a počtu případů na celém světě jsou nejisté. Nejistota je dána skutečností, že mnoho pacientů nevykazuje příznaky a vede normální život.
Odhaduje se však, že výskyt tuberózní sklerózy je jeden případ na každých 5 000 až 10 000 nově narozených dětí. Celosvětově jsou to asi dva miliony případů.
To způsobuje
Tuberózní skleróza je genetické onemocnění; to znamená, že gen, přítomný v DNA postižené osoby, je mutovaný.
Geny, které když jsou ovlivněny relativními mutacemi, způsobují tuberózní sklerózu, jsou dva:
- TSC1.
- TSC2.
Dosud pozorované případy tuberózní sklerózy mají zmutovaný pouze jeden z těchto genů. Jediná mutace TSC1 nebo TSC2 je tedy dostatečná k vyvolání tuberózní sklerózy.
Studie provedené v Evropě a ve Spojených státech uvádějí, že mutace v TSC2 (80% případů) je mnohem častější než v TSC1 (zbývajících 20%).
TSC1 a TSC2
Gen TSC1 sídlí na chromozomu 9 a produkuje protein zvaný hamartin.
Gen TSC2 sídlí na chromozomu 19 a produkuje protein zvaný tuberin.
Vyrobené bílkoviny, hamartin a tuberin, se spojí a spolupracují. To vysvětluje, proč mutace jedné nebo druhé způsobuje stejnou patologii.
FUNKCE TSC1 a TSC2
Jsou považovány za geny potlačující nádor a hrají zásadní roli v procesech:
- Růst a diferenciace buněk během embryogeneze.
- Proteosyntéza.
- Autofagie.
Když jsou mutovány TSC1 a TSC2, produkované proteiny jsou defektní a tyto fyziologické procesy již neprobíhají pravidelně.
Růst a diferenciace buněk během embryogeneze
Proteosyntéza
Autofagie
Růst a diferenciace buněk během embryogeneze
Proteosyntéza
Autofagie
ZAČÁTEK AMARTOMŮ
Hamartomy mohou nastat, když dojde k mutaci v genu, který řídí růst a diferenciaci buněk, jako je TSC1 nebo TSC2. Buňky následně rostou a vytvářejí evidentní masy; tímto způsobem se vytvoří plaky podobného tvaru jako uzlík nebo hlíza. V histologii je tento proces definován termínem hyperplazie.
GENETIKA
Dvě prostory:
- Každý gen lidské DNA je přítomen ve dvou kopiích. Takové kopie se nazývají alely.
- Lidská bytost má 23 párů chromozomů, z nichž pouze jeden pár určuje pohlaví (pohlavní chromozomy), všechny ostatní se nazývají autozomální chromozomy.
Tuberózní skleróza je autozomálně genetické onemocnění dominantní. K tomu stačí, aby jedna alela byla mutována, aby celý gen nefungoval správně. Mutovaná alela má ve skutečnosti větší sílu než zdravá (dominance).
Poruchy tuberózní sklerózy se ve skutečnosti zhoršují, když jsou mutovány alely TSC1 nebo TSC2. Jinými slovy, pouze jedna alela, i když dominantní nad druhou, nezpůsobuje zjevné příznaky.V těchto případech mluvíme o alelách s neúplnou dominancí.
DĚDICTVÍ € NEBO SPONTÁNNÍ MUTACE?
Mutace TSC1 nebo TSC2 může nastat z:
- Dědičný přenos (tj. Od jednoho ze dvou rodičů) mutované alely.
- Spontánní mutace alely v embryonálním stádiu (nebo embryogeneze).
Jedna třetina případů tuberózní sklerózy je způsobena dědičným přenosem. V těchto případech stačí, že rodič má mutaci genů TSC1 nebo TSC2, aby potomstvo bylo postiženo nemocí (ve skutečnosti jsme viděli, že tuberózní skleróza je autozomálně dominantní dědičné onemocnění).
Zbývající 2/3 případů jsou způsobeny spontánní mutací během embryonálního stádia.
TSC1 v 50%
TSC2 ve zbývajících 50%
TSC2 v 70%
TSC1 ve 30%
PROČ JSOU OVLIVNĚNY POUZE URČITÉ ORGÁNY?
Předpoklad: embryo má během prvních fází svého vývoje tři vrstvy buněk:
- Ektoderm, nejvzdálenější.
- Mesoderm, centrální.
- Endoderm, nejvnitřnější.
Z každé vrstvy pocházejí specifické orgány a tkáně.
Nervový systém
Pokožka
Epitel úst
Epitel tlustého střeva
Nadržený a krystalický
Zubní sklovina
Dermální kosti
Srdce
Ledviny
Podšívka střevní stěny
Svalstvo končetin
Serózní membrány plic (pleura) a srdce (perikard).
Játra
Slinivka břišní
Zažívací ústrojí
Nyní máme všechny prvky, abychom pochopili, proč hamartomy vznikají pouze v určitých částech těla.
Mutace TSC1 nebo TSC2 se vyskytují v embryonálním stádiu v buňkách ektodermu a mezodermu. Tkáně, které vzniknou z těchto buněčných vrstev, proto budou představovat hamartomy.
Příznaky
Další informace: Tuberózní skleróza - příčiny a příznaky
Orgány a tkáně postižené tuberózní sklerózou jsou četné. Nejvíce zasažené okresy jsou:
- Mozek, kůže, ledviny, srdce, oči
Nemělo by se však zapomínat na jiná, vzácnější onemocnění, na úkor:
- Plíce, střeva, játra, zuby, endokrinní systém, kosti
Některé příznaky se objevují v mladém věku, jiné v dospělosti.
NEÚPLNÁ DOMINANCE
Již bylo uvedeno výše, že dominance mutované alely genů TSC1 nebo TSC2 je neúplná.To znamená, že zdravá alela je stále schopna produkovat „zdravý“ protein (hamartin nebo tuberin), i když v menším množství. Přítomnost „zdravého“ proteinu kompenzuje poškození způsobené mutovaným proteinem. Za těchto podmínek hamartomy ještě nezpůsobují dramatické projevy.
Když se změní i druhá alela (jedná se o vzácnou událost, ale je to možné), hamartomy rostou nekontrolovaně.
MANIFESTACE KŮŽE
Asi 90% pacientů má kožní změny. Událostí je mnoho a jsou rozmanité. Typickými jsou depigmentovaná místa, Pringleovy mazové adenomy a Koenenovy nádory nehtů.
Depigmentované skvrny jsou hypomelanotické skvrny, to znamená s nižším obsahem melaninu
Pringle mazové adenomy jsou benigní nádory, také nazývané obličejové angiofibromy. Hamartomy vypadají jako malé, kulovité, jasně červené masy. Koenenovy nehtové nádory jsou myomy a vznikají z hamartomů několika milimetrů.
Fotografie na kožních projevech tuberózní sklerózy
Tabulka ukazuje četné kožní projevy v důsledku tuberózní sklerózy:
Kmen
Umění
Tváře
Nos
Brada
Nehty a ruce
Přední
Vaše pokožka hlavy
Kmen
Hřbetně-bederní oblast
Krk
Ramena
Zuby
Ústa
Přední guma
Ret
Patro
NEUROLOGICKÉ PŘÍZNAKY
Místa mozku postižená tuberózní sklerózou jsou:
- Mozková kůra
- Bílá hmota
- Komory
- Bazální ganglia
Tyto dvě obrázky pomáhají čtenáři porozumět postiženým oblastem.
V závislosti na umístění a tvaru hamartomů se mohou objevit různé poruchy, jako například:
- Epilepsie
- Subependymální uzliny
- Mozkové nádory typu astrocytom
- Duševní, behaviorální a učební nedostatky.
Hlíza
Kůra
80-90%
- Křeče
- Částečný
- Horečnatý
Velmi rané dětství (křeče), 75%
Dospělost (částečná), 25%
Uzlík
Komory
80-90%
Dětství
Obstrukční hydrocefalus
Evoluce do subpendimálního astrocytomu
Mozkové cysty
Uzlík
> 1 cm
Komory (Foramina di Monro)
6%
Mezi 4 a 10 lety
Bolest hlavy
Zvracel
Křeče
Změny zorného pole
Náhlé změny nálady
Hydrocefalus
Mozkové cysty
Mentální handicap
Rané dětství
(0-5 let)
Vyžaduje dohled (85%)
Absence jazyka (65%)
Není soběstačný (60%)
Autismus
Nedostatek pozornosti
Hyperaktivita
Agrese
Sebepoškozování
Poruchy spánku
Dětství
Souvislost s epilepsií
Obtížné řízení rodiny a školy
ZRANĚNÍ KIDNEY
Jsou velmi časté. Ve skutečnosti se objevují v 60–80% případů. Skládají se z:
- Hamartomy připomínající nezhoubné nádory.
- Malformace renální struktury.
Angiomyolipom (60-70%)
Angiolipom
Myolipomy
Jsou to nezhoubné nádory, které se objevují ve více formách
Během dětství: Asymptomatická
V dospělosti: Možné prasknutí hamartomu, následované krvácením, hematurií a bolestmi břicha.
Selhání ledvin
Podkovová ledvina
Polycystická ledvina
Nedostatek ledviny (renální ageneze)
Dvojitý močovod
KARDIOVASKULÁRNÍ ZRANĚNÍ
Opět jsou způsobeny hamartomy podobnými benigním nádorům, nazývaným rhabdomyomy.
Asymptomatická.
Pokud jsou rozměry velké:Arytmie
Změny v srdečním toku
Plicní poranění
Jsou způsobeny především plicní lymfangioleiomyomatózou (AML) a v menší míře mikronodulární multifokální hyperplazií. Jsou to typické projevy dospělosti.
Vzácná nemoc
Postihuje hlavně dospělé ženy
Objevují se plicní cysty
Většina případů je asymptomatická
Příznaky jsou: dyspnoe podobná astmatu, kašel, spontánní pneumotorax, respirační selhání
Vzácná nemoc
Postihuje hlavně dospělé, muže a ženy
Objeví se uzliny, viditelné na rentgenu hrudníku
Téměř vždy bez příznaků
DALŠÍ ZRANĚNÍ
Retinální hamartom
Retinální astrocytom
Střevní polypy
Střevní cysty
Angiomyolipom
Angiomy
Pseudocysta v rukou a nohou
Adenomy
Angiomyolipomy
Diagnóza
Diagnóza se skládá z:
- Anamnéza
- Klinická analýza výše uvedených příznaků
- Instrumentální vyšetření
ANAMNÉZA
Lékař provede „průzkum v rodinné anamnéze pacienta, aby zjistil, zda je tuberózní skleróza dědičná nebo je způsobena spontánní mutací.
KLINICKÁ ANALÝZA ZNAČEK
V roce 1998 skupina mezinárodních lékařů stanovila diagnostické kritérium založené na výše uvedených klinických projevech. Byli rozděleni na:
- Hlavní znaky (nebo kritéria)
- Drobné znaky (nebo kritéria)
Pokud se pacient ukáže
- 2 hlavní znamení,
- 1 hlavní a 2 vedlejší znaky
Pokud se pacient ukáže
- 1 hlavní znamení
- 2 nebo více drobných znaků
Klasifikace označení je následující:
NÁSTROJOVÉ ZKOUŠKY
CT mozku
Jaderná magnetická rezonance
- Hlízy mozkové kůry
- Subependymální uzliny
- Obří buněčné subependymální astrocytomy (SEGA)
Ano (ionizující záření)
Ne
Spirometrie
Rentgen hrudníku
- Plicní lymfangioleiomyomatóza
- Respirační selhání
Ne
Ano (ionizující záření)
GENETICKÝ TEST
Jedná se o dlouhé vyšetřování, které trvá několik měsíců, a proto není užitečné pro včasnou diagnostiku, ale slouží k potvrzení diagnózy na základě klinických příznaků.
Terapie
Neexistuje žádný specifický a účinný lék, protože tuberózní skleróza je jedna:
- Genetická nemoc.
- Multisystémová nemoc.
Některé příznaky lze však omezit, aby se předešlo jejich komplikacím a zlepšila se kvalita života pacientů.
FARMAKOLOGICKÉ OŠETŘENÍ
Klinické projevy, které lze léčit podáváním léků, jsou:
- Infantilní epilepsie
- Plicní lymfangioleiomyomatóza (LAM)
- Onemocnění ledvin
Infantilní epilepsie. Malý pacient dostává léky proti křečím:
- ACTH (adrenokortikotropní hormon)
- Vigabatrin
Plicní lymfangioleiomyomatóza. Užitečné jsou bronchodilatátory typu beta-2 agonisty, jako je salbutamol. Účinnost hormonální terapie založené na progesteronu nebo buserelinu je však nejistá
Onemocnění ledvin. Používají se antihypertenziva, jako jsou ACE inhibitory a diuretika.
FYZIKÁLNĚ-CHIRURGICKÉ OŠETŘENÍ
Skládají se z intervencí zaměřených na odstranění:
- Angiofibromy obličeje
- Fibroidy nehtů
- Kožní plaky
- Vroubkovaná místa
- Obří buněčné subependymální astrocytomy (SEGA)
- Renální angiomyolipomy
- Plicní léze
- Hlízy mozkové kůry, které způsobují epilepsii
Následující tabulka shrnuje hlavní terapeutická ošetření a jejich charakteristiky.
Diatermie
Kryoterapie
Chirurgické odstranění
Minimálně invazivní
Ano
Laserová terapie
Chirurgické odstranění
Ano
Následná opatření a prognóza
Úvod: lékařský termín sledování se týká pacienta, který s rakovinou pozitivně podstoupil operaci.
Pro následné kontroly se doporučují pravidelné kontroly. Jednou ročně lze provádět i oftalmoskopii, tedy vyšetření fundusu, naopak neurologické, srdeční a renální stavy vyžadují častější sledování.
PROGNÓZA
Vývoj tuberózní sklerózy je variabilní a závisí případ od případu.
Někteří pacienti vykazují mírné, téměř neznatelné příznaky. U těchto není kvalita života ovlivněna nemocí a prognóza je vynikající.
Naopak ostatní pacienti vykazují mnohem dramatičtější a evidentnější příznaky. Smrt nastává hlavně kvůli neurologickým lézím, proto je prognóza velmi nepříznivá.
GENETICKÉ PORADENSTVÍ
Pokud má kterýkoli z rodičů tuberózní sklerózu, je pravděpodobnost, že dítě zdědí stejný stav, 50%.
Pokud je naopak postiženo dítě zdravých rodičů, je pravděpodobnost, že druhé dítě onemocní, velmi nízká. V těchto případech genetický test objasňuje, zda jsou rodiče nositeli tuberózní sklerózy, nebo zda místo toho došlo ke spontánní mutaci.
.jpg)
