Účinné látky: Apixaban
Eliquis 2,5 mg potahované tablety
Příbalové informace Eliquis jsou k dispozici pro velikosti balení:- Eliquis 2,5 mg potahované tablety
- Eliquis 5 mg potahované tablety
Indikace Proč se používá Eliquis? K čemu to je?
Eliquis obsahuje léčivou látku apixaban a patří do skupiny léků nazývaných antikoagulancia. Tento lék pomáhá předcházet tvorbě krevních sraženin blokováním faktoru Xa, který je důležitou složkou srážení krve.
Eliquis se používá u dospělých:
- k prevenci tvorby krevních sraženin (hluboká žilní trombóza [DVT]) po operaci náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu. Po operaci kyčle nebo kolena můžete mít zvýšené riziko vzniku krevních sraženin v žilách nohou. způsobit otok nohou, s bolestí nebo bez bolesti. Pokud krevní sraženina cestuje z nohy do plic, může zablokovat průtok krve a způsobit dušnost, s bolestí na hrudi nebo bez ní. Tento stav (plicní embolie) může být život ohrožující a vyžaduje okamžitou lékařskou pomoc.
- k prevenci tvorby krevních sraženin v srdci u pacientů s nepravidelným srdečním tepem (fibrilace síní) a s alespoň jedním dalším rizikovým faktorem. Krevní sraženiny se mohou odlomit a cestovat do mozku, což vede k mrtvici nebo jiným orgánům, které brání normálnímu průtoku krve do těchto orgánů (také známý jako systémová embolie). Cévní mozková příhoda může být život ohrožující a vyžaduje okamžitou lékařskou pomoc.
- k léčbě krevních sraženin v žilách nohou (hluboká žilní trombóza) a v cévách plic (plicní embolie) a k prevenci tvorby krevních sraženin v cévách nohou a / nebo plic.
Kontraindikace Kdy Eliquis nepoužívat
Neužívejte Eliquis, pokud:
- jste alergický (á) na apixaban nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
- mít nadměrnou ztrátu krve
- máte onemocnění v tělesném orgánu, které vede ke zvýšenému riziku závažného krvácení (jako je nedávný nebo pokračující vřed žaludku nebo střev, nedávné krvácení do mozku)
- máte onemocnění jater, které vede ke zvýšenému riziku krvácení (jaterní koagulopatie)
- užíváte léky k prevenci tvorby krevních sraženin (například warfarin, rivaroxaban, dabigatran nebo heparin), kromě případů, kdy měníte antikoagulační léčbu nebo když máte žilní nebo arteriální katétr a užíváte skrz něj heparin otevřeno.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Eliquis
Před užitím tohoto léku se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud máte některý z následujících stavů:
zvýšené riziko krvácení, jako například:
- poruchy krvácení, včetně stavů, které vedou ke snížení aktivity krevních destiček
- velmi vysoký krevní tlak, nekontrolovaný lékařským ošetřením
- pokud je vám více než 75 let
- pokud vážíte 60 kg nebo méně
- závažné onemocnění ledvin nebo jste na dialýze
- problémy s játry nebo problémy s játry v anamnéze
Eliquis bude používán s opatrností u pacientů s příznaky poruchy funkce jater.
- máte trubičku (katétr) nebo jste dostali „injekci do páteře (pro anestezii nebo úlevu od bolesti). Váš lékař vám řekne, abyste užíval Eliquis 5 hodin nebo déle po vyjmutí katétru.
- má protetickou srdeční chlopeň
- pokud váš lékař zjistí, že váš krevní tlak je nestabilní nebo je plánována jiná léčba nebo chirurgický zákrok k odstranění krevní sraženiny z plic.
Pokud se chystáte na operaci nebo zákrok, který může způsobit krvácení, může vás lékař požádat, abyste dočasně na krátkou dobu přestali užívat tento lék. Pokud si nejste jisti, zda zákrok může způsobit krvácení, zeptejte se svého lékaře.
Děti a dospívající
Eliquis se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Eliquis
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Některé léky mohou účinek přípravku Eliquis zvyšovat a jiné naopak snižovat. Váš lékař rozhodne, zda byste měl (a) být léčen (a) přípravkem Eliquis, když budete tyto léky užívat a jak pečlivě byste měl (a) být sledován (a).
Následující léky mohou zvýšit účinek přípravku Eliquis a zvýšit riziko nežádoucího krvácení:
- některé léky proti houbovým infekcím (např. ketokonazol atd.)
- některá antivirotika pro léčbu HIV / AIDS (např. ritonavir)
- jiné léky používané ke snížení srážlivosti krve (např. enoxaparin atd.)
- protizánětlivé nebo léky proti bolesti (např. aspirin nebo naproxen). Zvláště pokud je vám více než 75 let a užíváte aspirin, můžete mít větší šanci na krvácení. - léky na vysoký krevní tlak nebo srdeční problémy (např. diltiazem)
Následující léky mohou snížit účinek přípravku Eliquis na prevenci vzniku krevních sraženin:
- léky na epilepsii nebo záchvaty (např. fenytoin atd.)
- Třezalka tečkovaná (bylinný přípravek používaný k léčbě deprese)
- léky k léčbě tuberkulózy nebo jiných infekcí (např. rifampicin)
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Účinek přípravku Eliquis na těhotenství a nenarozené dítě není znám. Eliquis byste neměla užívat, pokud jste těhotná. Pokud během užívání přípravku Eliquis otěhotníte, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
Není známo, zda přípravek Eliquis přechází do mateřského mléka. Před kojením se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Poradí vám, zda přerušit kojení nebo přerušit / nezačít léčbu Eliquisem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Eliquis neměl žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Eliquis obsahuje laktózu (druh cukru).
Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Eliquis: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. V případě pochybností se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou
Dávka
Tabletu spolkněte a zapijte trochou vody. Eliquis lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Vezměte Eliquis podle doporučení:
Aby se zabránilo tvorbě krevních sraženin po operacích náhrad kyčle nebo kolena.
Doporučená dávka je jedna tableta Eliquis 2,5 mg dvakrát denně.
Například jeden ráno a jeden večer. Pokuste se užívat tablety každý den ve stejnou dobu, abyste dosáhli co nejlepšího účinku léčby.
První tabletu musíte užít 12 až 24 hodin po operaci.
Pokud jste podstoupili „operaci kyčle“, budete tablety obvykle užívat po dobu 32 až 38 dnů. Pokud jste měli operaci kolena, budete tablety obvykle užívat 10 až 14 dní.
K prevenci krevních sraženin v srdci u pacientů s nepravidelným srdečním tepem a alespoň jedním dalším rizikovým faktorem
Doporučená dávka je jedna tableta Eliquis 5 mg dvakrát denně.
Doporučená dávka je jedna tableta Eliquis 2,5 mg dvakrát denně, pokud:
- mají výrazně sníženou funkci ledvin
- pokud spadá pod dvě nebo více z následujících podmínek:
- výsledky krevních testů naznačují špatnou funkci ledvin (hodnota sérového kreatininu je 1,5 mg / dl (133 mikromol / l) nebo vyšší)
- je „80 let nebo starší
- jeho hmotnost je 60 kg nebo méně.
Doporučená dávka je jedna tableta dvakrát denně, například jednou ráno a jednou večer. Pokuste se užívat tablety každý den ve stejnou dobu, abyste dosáhli co nejlepšího účinku léčby
Váš lékař rozhodne, jak dlouho budete v léčbě pokračovat.
K léčbě krevních sraženin v žilách nohou a v cévách plic
Doporučená dávka jsou dvě tablety Eliquis 5 mg dvakrát denně po dobu prvních 7 dnů, například dvě ráno a dvě večer.
Po 7 dnech je doporučená dávka jedna tableta Eliquis 5 mg dvakrát denně, například jedna ráno a jedna večer. Pokuste se užívat tablety každý den ve stejnou dobu, abyste dosáhli co nejlepšího účinku léčby.
Aby se zabránilo opětovnému tvorbě krevních sraženin po 6 měsících léčby
Doporučená dávka je jedna tableta Eliquis 2,5 mg dvakrát denně, například jedna ráno a jedna večer. Pokuste se užívat tablety každý den ve stejnou dobu, abyste dosáhli co nejlepšího účinku léčby.
Váš lékař rozhodne, jak dlouho budete v léčbě pokračovat.
Váš lékař může změnit vaši antikoagulační léčbu následujícím způsobem:
- Přechod z přípravku Eliquis na antikoagulační lék
Přestaňte užívat Eliquis. Zahajte léčbu antikoagulačním lékem (např. Heparinem), když jste měli užít další tabletu.
- Přechod z antikoagulačního léku na Eliquis
Přestaňte užívat antikoagulační lék Začněte léčbu přípravkem Eliquis, když jste měli užít další dávku antikoagulačního léku, poté pokračujte v normálním užívání.
- Přechod z antikoagulační léčby obsahující antagonistu vitaminu K (např. Warfarin) na Eliquis
Přestaňte užívat lék obsahující antagonistu vitaminu K. Váš lékař bude muset provést krevní testy a poučit vás, kdy začít s léčbou přípravkem Eliquis.
- Přechod z přípravku Eliquis na léčbu antikoagulancii obsahujícím antagonistu vitaminu K (např. Warfarin).
Pokud vám lékař řekne, abyste začal užívat lék obsahující antagonistu vitaminu K, pokračujte v užívání přípravku Eliquis alespoň 2 dny po první dávce léku obsahujícího antagonistu vitaminu K. Váš lékař vám bude muset udělat krevní testy a poučit vás o kdy přestat užívat Eliquis.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Eliquis
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud jste užil více než předepsanou dávku přípravku Eliquis. Vezměte si s sebou balení léků, i když nezbývají žádné tablety. Pokud užijete více přípravku Eliquis, než je doporučeno, může vám hrozit vyšší riziko krvácení. Pokud dojde ke krvácení, možná budete potřebovat operaci nebo transfuzi.
Pokud zapomenete užít Eliquis
Užijte tabletu, jakmile si vzpomenete, a:
- užijte další tabletu Eliquis v obvyklou dobu
- pak pokračujte podle plánu.
Pokud si nejste jisti, co máte dělat, nebo jste vynechali více než jednu dávku, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Eliquis
Nepřestávejte užívat přípravek Eliquis bez předchozí porady se svým lékařem, protože riziko vzniku krevní sraženiny může být vyšší, pokud léčbu ukončíte příliš brzy.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Eliquis
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Eliquis lze podat pro dva různé zdravotní stavy. Známé nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu se mohou lišit a jsou uvedeny níže samostatně. U obou stavů je nejběžnějším obecným vedlejším účinkem přípravku Eliquis krvácení, které může být potenciálně život ohrožující a vyžaduje okamžitou lékařskou pomoc.
Následující nežádoucí účinky jsou známy tím, že se vyskytnou, když je přípravek Eliquis užíván k prevenci tvorby krevních sraženin po operacích náhrad kyčle nebo kolena.
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)
- Anémie, která může způsobit únavu nebo bledou kůži
- Krvácení, včetně:
krev v moči (což činí moč růžovou nebo červenou)
podlitiny a otoky
vaginální krvácení
- Nevolnost (pocit nevolnosti)
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)
- Snížení počtu krevních destiček v krvi (což může ovlivnit srážení)
- Krvácení, včetně:
- krvácení, ke kterému dochází po operaci, včetně modřin a otoků, ztráty krve nebo tekutin z rány / chirurgický řez (výtok z rány)
- krvácení ze žaludku, střev nebo krve ve stolici
- krev v moči
- krvácení z nosu
- Nízký krevní tlak, který může způsobit pocit slabosti nebo zrychlený srdeční tep
- Krevní testy mohou ukázat:
- abnormální funkce jater
- zvýšení některých jaterních enzymů
- zvýšení bilirubinu, produktu rozpadu červených krvinek, které může způsobit zežloutnutí kůže a očí.
- Svědění
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí)
- Alergické (hypersenzitivní) reakce, které mohou způsobit: otok obličeje, rtů, úst, jazyka a / nebo hrdla a potíže s dýcháním. Pokud se u vás objeví některý z těchto příznaků, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
- Krvácející:
- ve svalech
- v očích
- na dásně a krev ve sputu při kašli
- z konečníku
Je známo, že následující nežádoucí účinky se vyskytují, když je přípravek Eliquis užíván k prevenci krevních sraženin v srdci u pacientů s nepravidelným srdečním tepem as alespoň jedním dalším rizikovým faktorem.
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)
- Krvácení, včetně:
- v očích
- v žaludku, střevech nebo tmavá / černá krev ve stolici
- krev v moči nalezená v laboratorních testech
- z nosu
- z dásní
- podlitiny a otoky
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)
- Krvácení, včetně:
- v mozku nebo páteři
- v ústech nebo krev ve sputu při kašli
- v oblasti břicha, konečníku a pochvy
- čirá / červená krev ve stolici
- krvácení, ke kterému dochází po jakékoli operaci, včetně modřin a otoků, ztráty krve nebo tekutin z chirurgické rány / řezu (výboj z rány) nebo z místa vpichu.
- Svědění
- Alergické (hypersenzitivní) reakce, které mohou způsobit: otok obličeje, rtů, úst, jazyka a / nebo hrdla a potíže s dýcháním. Pokud se u vás objeví některý z těchto příznaků, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí)
- krvácení do plic nebo hrdla
- krvácení do prostoru za břišní dutinou
Následující nežádoucí účinky jsou známy tím, že se užívají k léčbě nebo prevenci tvorby krevních sraženin v žilách nohou a v cévách plic.
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)
- Krvácení, včetně:
- z nosu
- z dásní
- krev v moči (což činí moč růžovou nebo červenou)
- podlitiny a otoky
- v žaludku, střevech, konečníku
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)
- Krvácení, včetně:
- v oku a očních modřinách
- při kašli v ústech nebo krev ve sputu
- tmavá / černá krev ve stolici
- v děloze nebo pochvě
- testy prokazující krev ve stolici nebo moči
- podlitiny a otoky chirurgické rány nebo místa vpichu
- Svědění
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí)
- abnormální sklon ke spontánnímu krvácení, ztráta červených krvinek v důsledku krvácení
- Krvácení, včetně:
- v mozku
- v břiše, plicích nebo membráně obklopující srdce
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP nebo EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Obsah balení a další informace
Co Eliquis obsahuje
- Léčivou látkou je apixaban. Jedna tableta obsahuje apixaban 2,5 mg.
- Pomocnými látkami jsou:
Jádro tablety: bezvodá laktóza, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, laurylsulfát sodný, stearát hořečnatý (E470b).
Potah: monohydrát laktózy, hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171), triacetin, žlutý oxid železitý (E172)
Jak Eliquis vypadá a obsah balení
Potahované tablety jsou žluté, kulaté, s vyraženým „893“ na jedné straně a „2½“ na druhé straně.
- Jsou obsaženy v blistrech balených v krabičkách po 10, 20, 60, 168 a 200 potahovaných tabletách.
- Jednodávkové perforované blistry jsou k dispozici také v krabičkách po 60 x 1 a 100 x 1 potahovaných tabletách pro distribuci v nemocnici.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY ELIQUIS 2,5 MG potažené filmem
▼ Léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlou identifikaci nových bezpečnostních informací. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky. Informace o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje apixabanum 2,5 mg.
Pomocné látky se známými účinky:
Jedna 2,5 mg potahovaná tableta obsahuje 51,43 mg laktózy (viz bod 4.4).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety (tablety)
Kulaté, žluté tablety s vyraženým 893 na jedné straně a 2½ na druhé.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů podstupujících elektivní operaci náhrady kyčle nebo kolena.
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je předchozí cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický záchvat (TIA), věk ≥ 75 let, hypertenze, diabetes mellitus, symptomatická srdeční selhání (třída NYHA ≥ II).
Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivy DVT a PE u dospělých (viz bod 4.4 pro pacienty s hemodynamicky nestabilní PE).
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Prevence VTE (pTEV): volitelná operace náhrady kyčle nebo kolena
Doporučená dávka přípravku Eliquis je 2,5 mg dvakrát denně orálně. Počáteční dávka by měla být podána 12 až 24 hodin po operaci.
Při rozhodování o načasování podávání v tomto časovém intervalu mohou kliničtí lékaři zvážit potenciální přínosy dřívější antikoagulace pro profylaxi VTE i riziko pooperačního krvácení.
Pacienti podstupující operaci náhrady kyčelního kloubu
Doporučená doba léčby je 32 až 38 dní.
Pacienti podstupující operaci náhrady kolena
Doporučená doba léčby je 10 až 14 dní.
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF)
Doporučená dávka přípravku Eliquis je 5 mg dvakrát denně orálně.
Snížení dávky
Doporučená dávka přípravku Eliquis je 2,5 mg dvakrát denně perorálně u pacientů s NVAF a nejméně dvěma z následujících: věk ≥ 80 let, tělesná hmotnost ≤ 60 kg nebo kreatinin v séru ≥ 1,5 mg / dl (133 mikromolů / l).
Terapie musí pokračovat dlouhodobě.
Léčba DVT, léčba PE a prevence recidivy DVT a PE (tTEV)
Doporučená dávka přípravku Eliquis pro léčbu akutní DVT a pro léčbu PE je 10 mg perorálně dvakrát denně po dobu prvních 7 dnů, poté 5 mg perorálně dvakrát denně. Podle dostupných lékařských doporučení musí být krátkodobá léčba (nejméně 3 měsíce) založena na přechodných rizikových faktorech (jako je nedávná operace, trauma, imobilizace).
Doporučená dávka přípravku Eliquis pro prevenci recidivy DVT a PE je 2,5 mg, orálně, dvakrát denně. Pokud je indikována prevence recidivy DVT a PE, měla by být zahájena denní dávka 2,5 mg dvakrát denně po ukončení šestiměsíční léčby přípravkem Eliquis 5 mg dvakrát denně nebo jiným antikoagulantem, jak je uvedeno níže v tabulce 1 (viz také bod 5.1).
Stůl 1:
Celková doba léčby by měla být individualizována po pečlivém zvážení přínosů léčby proti riziku krvácení (viz bod 4.4).
Zapomnění na dávku
Pokud pacient vynechá dávku, měl by okamžitě užít přípravek Eliquis a poté pokračovat v jeho užívání dvakrát denně jako dříve.
Přepínání
Přechod z parenterální antikoagulační terapie na Eliquis a naopak lze provést, když je naplánována další dávka (viz bod 4.5). Tato činidla by neměla být podávána souběžně.
Přechod z terapie antagonisty vitaminu K (AVK) na Eliquis
Když pacienti přecházejí z terapie antagonisty vitaminu K (VKA) na Eliquis, přestaňte s warfarinem nebo jinou terapií VKA a začněte s Eliquisem, když je dosažen mezinárodní normalizovaný poměr (INR).
Přechod z Eliquisu na terapii AVK
Když pacienti přecházejí z léčby přípravkem Eliquis na léčbu antagonisty vitaminu K, pokračujte v podávání přípravku Eliquis alespoň dva dny po zahájení terapie AVK. Po dvou dnech současného podávání přípravku Eliquis a terapie AVK proveďte test INR před další plánovanou dávkou přípravku Eliquis. Pokračujte v souběžném podávání Eliquisu a terapie AVK, dokud není mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≥ 2,0.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 - 29 ml / min) platí následující doporučení (viz body 4.4 a 5.2):
- k prevenci VTE při elektivní chirurgické náhradě kyčle nebo kolena (pTEV), k léčbě DVT, k léčbě PE a prevenci recidivy DVT a PE (tTEV) by měl být apixaban používán s opatrností;
- K prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF by pacienti měli dostávat nejnižší dávku apixabanu 2,5 mg dvakrát denně.
Pacienti se sérovým kreatininem ≥ 1,5 mg / dl (133 mikromolů / l) související s věkem ≥ 80 let nebo tělesnou hmotností ≤ 60 kg by měli dostat nejnižší dávku apixabanu 2,5 mg dvakrát denně.
U dialyzovaných pacientů s clearance kreatininu nejsou žádné klinické zkušenosti, a proto se použití apixabanu nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkce jater
Eliquis je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky významným rizikem krvácení (viz bod 4.3).
Nedoporučuje se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4. A 5.2).
Měl by být používán s opatrností u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh A nebo B). U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2).
Z klinických studií byli vyloučeni pacienti se zvýšenými jaterními enzymy (ALT / AST> 2 x ULN) nebo s celkovým birilubinem ≥ 1,5 x ULN. Eliquis by proto měl být v této populaci používán s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Před zahájením léčby přípravkem Eliquis by měly být provedeny testy jaterních funkcí.
Tělesná hmotnost
pTEV a tTEV- Není nutná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). NVAF- Není nutná úprava dávky, pokud nejsou splněna kritéria pro snížení dávky (viz Snížení dávky na začátku bodu 4.2).
Sex
Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).
Senioři
pTEV a tTEV - Úprava dávky není nutná (viz body 4.4 a 5.2).
NVAF - Není nutná úprava dávky, pokud nejsou splněna kritéria pro snížení dávky (viz Snížení dávky na začátku bodu 4.2).
Kardioverze (NVAF)
Pacienti podstupující kardioverzi mohou pokračovat v léčbě apixabanem.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Eliquis u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Eliquis se musí polykat s vodou, s jídlem nebo bez jídla.
04.3 Kontraindikace
• Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Probíhá klinicky významné krvácení.
• Onemocnění jater spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení (viz bod 5.2).
• Zranění nebo stavy jsou považovány za významné rizikové faktory pro závažné krvácení.
Mohou zahrnovat aktuální nebo nedávný gastrointestinální vřed, přítomnost zhoubných novotvarů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávné mozkové, spinální nebo oční operace, nedávné intrakraniální krvácení, známé nebo suspektní jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneuryzma nebo závažná intraspinální nebo intracerebrální vaskulární anomálie.
• Souběžná léčba jakýmkoli jiným antikoagulačním činidlem, jako je nefrakcionovaný heparin (ENF), nízkomolekulární heparin (enoxaparin, dalteparin atd.), Deriváty heparinu (fondaparinux atd.), Perorální antikoagulancia (warfarin, rivaroxaban, dabigatran atd.)
s výjimkou specifických okolností měnící se antikoagulační terapie (viz bod 4.2) nebo pokud je ENF podáván v dávkách nutných k udržení otevřeného centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 4.5).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Riziko krvácení
Stejně jako u jiných antikoagulancií by pacienti užívající přípravek Eliquis měli být sledováni s ohledem na jakékoli známky krvácení. Doporučuje se používat s opatrností v podmínkách zvýšeného rizika krvácení. Pokud dojde k závažnému krvácení, podávání přípravku Eliquis by mělo být přerušeno (viz body 4.8 a 4.9).
Přestože léčba apixabanem nevyžaduje rutinní sledování úrovně expozice, může být kalibrovaný kvantitativní test anti-FXa užitečný za výjimečných okolností, kdy znalost úrovně expozice apixabanu může pomoci podpořit klinická rozhodnutí, například předávkování a nouzový chirurgický zákrok (viz bod 5.1).
Interakce s jinými léčivými přípravky ovlivňující hemostázu
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je současná léčba jakýmkoli jiným antikoagulantem kontraindikována (viz bod 4.3).
Souběžné užívání přípravku Eliquis s protidestičkovými látkami zvyšuje riziko krvácení (viz bod 4.5).
Pokud jsou pacienti souběžně léčeni nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), včetně kyseliny acetylsalicylové, je třeba opatrnosti.
Souběžné užívání přípravku Eliquis po chirurgickém výkonu s jinými inhibitory agregace krevních destiček se nedoporučuje (viz bod 4.5).
U pacientů s fibrilací síní a stavů vyžadujících mono nebo duální protidestičkovou terapii je třeba před kombinací takové terapie s přípravkem Eliquis provést pečlivé zhodnocení potenciálních přínosů oproti potenciálním rizikům.
V klinické studii u pacientů s fibrilací síní souběžné užívání ASA zvýšilo riziko velkého krvácení s apixabanem z 1,8% ročně na 3,4% ročně a zvýšilo riziko krvácení warfarinem. Z 2,7% ročně na 4,6% za rok. Souběžné použití s duální protidestičkovou terapií v této klinické studii bylo omezené (2,1%) .V klinické studii u vysoce rizikových pacientů po akutním koronárním syndromu charakterizovaných mnohočetnými srdečními a nekardiálními komorbiditami, kteří dostávali ASA nebo kombinaci ASA a klopidogrelu , signifikantně zvýšené riziko závažného krvácení ISTH bylo hlášeno u apixabanu (5,13% za rok) ve srovnání s placebem (2,04% za rok).
Použití trombolytických činidel k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody
Zkušenosti s použitím trombolytik k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody u pacientů, kterým byl podáván apixaban, jsou velmi omezené.
Pacienti s protetickou srdeční chlopní
Bezpečnost a účinnost přípravku Eliquis u pacientů s protetickou srdeční chlopní, s nebo bez fibrilace síní, nebyla studována, proto se použití přípravku Eliquis v tomto prostředí nedoporučuje.
Chirurgie a invazivní postupy
Eliquis by měl být zastaven nejméně 48 hodin před plánovanou operací nebo invazivním výkonem s rizikem mírného nebo vysokého krvácení. To zahrnuje intervence, u nichž nelze vyloučit klinicky relevantní pravděpodobnost krvácení nebo u nichž by riziko krvácení nebylo přijatelné.
Eliquis musí být zastaven nejméně 24 hodin před plánovanou operací nebo invazivním výkonem s nízkým rizikem krvácení. To zahrnuje intervence, u nichž je očekávané riziko krvácení minimální, nekritické pro jeho umístění nebo snadno kontrolovatelné.
Pokud operaci nebo invazivní postupy nelze odložit, je třeba postupovat s patřičnou opatrností s přihlédnutím ke zvýšenému riziku krvácení.Toto riziko krvácení je třeba zvážit s naléhavostí chirurgického zákroku.
Po invazivním postupu nebo chirurgickém zákroku by měl být apixaban znovu zahájen co nejdříve, pokud to klinická situace dovolí a byla stanovena adekvátní hemostáza (kardioverze viz bod 4.2).
Dočasné přerušení
Vysazení antikoagulancií, včetně přípravku Eliquis, pro pokračující krvácení, elektivní chirurgii nebo invazivní procedury vystavuje pacienty zvýšenému riziku trombózy. Je třeba se vyvarovat přestávek v léčbě a pokud má být antikoagulace s přípravkem Eliquis z jakéhokoli důvodu dočasně přerušena, měla by být léčba zahájena co nejdříve.
Spinální / epidurální anestézie nebo punkce Při použití neuraxiální anestezie (spinální / epidurální anestezie) nebo spinální / epidurální punkce jsou u pacientů léčených antitrombotiky k prevenci tromboembolických komplikací riziko vzniku epidurálního nebo spinálního hematomu, který může vést k prodlouženému nebo trvalému ochrnutí.
Riziko těchto příhod může být zvýšeno pooperačním používáním zavedených epidurálních katetrů nebo souběžným používáním léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu. Zavedené epidurální nebo intratekální katétry by měly být odstraněny nejméně 5 hodin před první dávkou přípravku Eliquis. Riziko může být také zvýšeno traumatická nebo opakovaná epidurální nebo spinální punkce.U pacientů je třeba často sledovat známky a příznaky neurologického deficitu (např. necitlivost nebo slabost nohou, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Je zaznamenáno neurologické poškození, je nutná okamžitá diagnostika a léčba Před neuraxiální operací Lékaři by měli vyhodnotit potenciální prospěch z rizika přítomného u pacientů na antikoagulační léčbě nebo u pacientů, kteří potřebují užívat antikoagulancia pro tromboprofylaxi.
Nejsou žádné klinické zkušenosti s použitím apixabanu s zavedenými intratekálními nebo epidurálními katétry. Pokud tomu tak je a na základě obecných farmakokinetických údajů charakteristických pro apixaban by měl mezi poslední dávkou apixabanu a odstraněním katétru uplynout časový interval 20–30 hodin (tj. 2násobek poločasu) a před odstraněním katétru musí být vynechána alespoň jedna dávka. Další dávka apixabanu by měla být podána nejméně 5 hodin po odstranění katétru. Stejně jako u všech nových antikoagulačních léků jsou zkušenosti s neuraxiální blokádou omezené, a proto se při použití apixabanu v přítomnosti neuraxiálního bloku doporučuje mimořádná opatrnost.
Pacienti s hemodynamicky nestabilní PE nebo pacienti vyžadující plicní trombolýzu nebo embolektomii
Eliquis se nedoporučuje jako alternativa nefrakcionovaného heparinu u pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou podstupovat plicní trombolýzu nebo embolektomii, protože bezpečnost a účinnost přípravku Eliquis v těchto klinických podmínkách nebyla stanovena.
Aktivní pacienti s rakovinou
Účinnost a bezpečnost apixabanu při léčbě DVT, při léčbě PE a při prevenci recidivy DVT a PE (tTEV) u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním nebyla stanovena.
Porucha funkce ledvin
Omezené klinické údaje naznačují, že plazmatické koncentrace apixabanu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml / min) jsou zvýšené, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení.
Apixaban by měl být používán s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 - 29 ml / min), k prevenci VTE při elektivní chirurgické náhradě kyčle nebo kolena (pTEV), k léčbě DVT, k léčbě PE a prevence recidivy DVT a PE (tTEV) (viz body 4.2 a 5.2).
K prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF, pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml / min) a pacientů se sérovým kreatininem ≥ 1,5 mg / dl (133 mikromolů / l) spojených s věkem ≥ 80 let nebo tělesná hmotnost ≤ 60 kg by měla dostat nejnižší dávku apixabanu 2,5 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). U pacientů s clearance kreatininu
Starší pacienti
S „rostoucím věkem“ se může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2).
Souběžné podávání přípravku Eliquis s ASA u starších pacientů by mělo být také používáno s opatrností kvůli potenciálně vyššímu riziku krvácení.
Tělesná hmotnost
Nízká tělesná hmotnost (
Porucha funkce jater
Eliquis je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a s rizikem klinicky relevantního krvácení (viz bod 4.3).
Nedoporučuje se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).
Měl by být používán s opatrností u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh A nebo B) (viz body 4.2 a 5.2).
Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy ALT / AST> 2 x ULN nebo celkovým birilubinem ≥ 1,5 x ULN byli z klinických studií vyloučeni. Eliquis by proto měl být v této populaci používán s opatrností (viz bod 5.2). Před zahájením léčby přípravkem Eliquis by měly být provedeny testy jaterních funkcí.
Interakce s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteinu (P-gp)
Použití přípravku Eliquis se nedoporučuje u pacientů léčených souběžnou systémovou léčbou silnými inhibitory CYP3A4 a P-gp, jako jsou azolová antimykotika (např. Ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) a inhibitory proteázy HIV (např. Ritonavir).
Tyto léčivé přípravky mohou zvýšit expozici apixabanu 2krát (viz bod 4.5) nebo více za přítomnosti dalších faktorů, které zvyšují expozici apixabanu (např. Závažné poškození ledvin).
Interakce s induktory jak CYP3A4, tak P-gp
Souběžné užívání přípravku Eliquis se silnými induktory jak CYP3A4, tak P-gp (např. Rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka) může vést k přibližně 50% snížení expozice "apixabanu". V klinické studii u pacientů s fibrilace síní, byl pozorován pokles účinnosti a vyšší riziko krvácení při současném podávání apixabanu a silných induktorů jak CYP3A4, tak P-gp, než když byl apixaban podáván samostatně.
U pacientů, kteří dostávají souběžnou systémovou léčbu silnými induktory CYP3A4 i P-gp, platí následující doporučení (viz bod 4.5):
- k prevenci VTE při elektivní chirurgické náhradě kyčle nebo kolena, k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF a prevenci recidivy DVT a PE by měl být apixaban používán s opatrností;
- k léčbě DVT a léčbě PE by neměl být používán apixaban, protože účinnost může být narušena.
Chirurgie zlomeniny kyčle
Účinnost a bezpečnost apixabanu nebyla hodnocena v klinických studiích u pacientů podstupujících operaci zlomeniny kyčle. Proto se použití u těchto pacientů nedoporučuje.
Laboratorní parametry
Jak se dalo očekávat, koagulační testy (např. PT, INR a aPTT) jsou ovlivněny mechanismem účinku apixabanu.Změny pozorované v těchto koagulačních testech při zamýšlených terapeutických dávkách jsou minimální a podléhají vysokému stupni variability. (Viz. bod 5.1).
Informace o pomocných látkách
Eliquis obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Souběžné podávání apixabanu a ketokonazolu (400 mg jednou denně), silného inhibitoru CYP3A4 i P-gp, mělo za následek 2násobné zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,6násobné zvýšení průměrné Cmax apixabanu.
Použití přípravku Eliquis se nedoporučuje u pacientů léčených souběžnou systémovou léčbou účinnými inhibitory CYP3A4 a P-gp, jako jsou azolová antimykotika (např. Ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) a inhibitory proteáz HIV (např. Ritonavir) (viz bod 4.4).
Očekává se, že léčivé látky, které nejsou považovány za silné inhibitory CYP3A4 a P-gp (např. Diltiazem, naproxen, amiodaron, verapamil, chinidin), zvyšují plazmatické koncentrace apixabanu v menší míře.Například diltiazem (360 mg jednou denně), považovaný za středně silný inhibitor CYP3A4 a slabý inhibitor P-gp, vedl k 1,4násobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,3násobnému zvýšení Cmax. Naproxen (500 mg jednorázová dávka), inhibitor P-gp, ale ne inhibitor CYP3A4, vyvolal 1,5násobný a 1,6násobný nárůst průměrné AUC a průměrné Cmax apixabanu. V případě souběžné léčby méně účinnými inhibitory CYP3A4 a / nebo P-gp není nutná úprava dávky apixabanu.
Induktory CYP3A4 a P-gp
Souběžné podávání apixabanu a rifampicinu, silného induktoru jak CYP3A4, tak P-gp, mělo za následek přibližně 54% a 42% pokles průměrné AUC a Cmax apixabanu. Souběžné použití apixabanu a dalších silných induktorů CYP3A4 a P- gp (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka) může vést ke snížení plazmatických koncentrací apixabanu. Během souběžné léčby těmito látkami není nutná úprava dávky apixabanu, avšak u pacientů, kteří jsou souběžně léčeni systémovými léky silnými induktory jak CYP3A4, tak P-gp, by měl být apixaban používán s opatrností k prevenci VTE. Elektivní chirurgická náhrada kyčle nebo kolena (pTEV), k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF a k prevenci recidivy DVT a PE. Apixaban se nedoporučuje k léčbě DVT a PE u pacientů léčených souběžnou systémovou léčbou silnými induktory jak CYP3A4, tak P-gp, protože účinnost může být narušena (viz bod 4.4).
Antikoagulancia, inhibitory agregace krevních destiček a NSAID
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je současná léčba jakýmkoli jiným antikoagulačním činidlem kontraindikována (viz bod 4.3).
Po podání enoxaparinu (40 mg jednorázová dávka) v kombinaci s apixabanem (5 mg jednorázová dávka) byl pozorován aditivní účinek na aktivitu anti-faktoru Xa.
Při současném podávání apixabanu s ASA v dávce 325 mg jednou denně nebyly pozorovány žádné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce. V klinických studiích fáze I apixaban podávaný souběžně s klopidogrelem (75 mg jednou denně) nebo kombinací klopidogrelu 75 mg a ASA 162 mg jednou denně nebo s prasugrelem (60 mg následovaným 10 mg jednou denně) neprokázal relevantní prodloužení doby krvácení nebo „další inhibice“ agregace destiček ve srovnání s podáváním protidestičkových látek bez apixabanu. Zvýšení koagulačních testů (PT, INR a aPTT) bylo v souladu s účinky samotného apixabanu.
Naproxen (500 mg), inhibitor P-gp, vyvolal 1,5násobný a 1,6násobný nárůst průměrné AUC a Cmax apixabanu. Bylo pozorováno odpovídající zvýšení výsledků koagulačních testů. Žádné změny účinku naproxenu na Byla pozorována agregace krevních destiček indukovaná kyselinou arachidonovou a po souběžném podávání apixabanu a naproxenu nebylo pozorováno žádné klinicky relevantní prodloužení doby krvácení.
Navzdory těmto zjištěním mohou existovat jedinci s výraznější farmakodynamickou odpovědí při současném podávání protidestičkových látek s apixabanem. Eliquis by měl být používán opatrně, pokud je podáván současně s NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové), protože tyto léky obvykle zvyšují riziko krvácení.V klinické studii u pacientů s akutním koronárním syndromem s trojkombinací apixaban, ASA a klopidogrel bylo hlášeno výrazně zvýšené riziko krvácení (viz bod 4.4).
Činidla spojená s vážným rizikem krvácení, jako jsou trombolytika, antagonisté receptoru GP IIb / IIIa, thienopyridiny (např. Klopidogrel), dipyridamol, dextran a sulfinpyrazon se při současné léčbě přípravkem Eliquis nedoporučují.
Jiné souběžné terapie
Při současném podávání apixabanu s atenololem nebo famotidinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. Souběžné podávání apixabanu 10 mg se 100 mg atenololu nemělo klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku apixabanu.
Po souběžném podání těchto dvou léčivých přípravků byla průměrná AUC a Cmax apixabanu o 15% a 18% nižší než při podávání samostatně.Podávání 10 mg apixabanu se 40 mg famotidinu nemělo žádný vliv na AUC. O Cmax apixabanu.
Účinek apixabanu na jiné léčivé přípravky
Studie in vitro na apixabanu nevykazoval žádný inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP3A4 (IC50> 45 μM) a vykazoval slabý inhibiční účinek na aktivitu CYP2C19 (IC50> 20 μM) při koncentracích významně vyšších než je vrchol plazmy koncentrace pozorované u pacientů. Apixaban nezpůsobil indukci CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4 / 5 v koncentraci do 20 mcM. Proto se neočekává, že apixaban změní metabolickou clearance současně podávaných léků, které jsou metabolizovány těmito enzymy. Apixaban není významným inhibitorem P-gp.
Ve studiích prováděných na zdravých subjektech, jak je popsáno níže, apixaban významně nezměnil farmakokinetiku digoxinu, naproxenu nebo atenololu.
Digoxin: Souběžné podávání apixabanu (20 mg jednou denně) a digoxinu (0,25 mg jednou denně), substrátu P-gp, nemělo žádný vliv na AUC nebo Cmax digoxinu. Proto apixaban neinhibuje transport substrátu zprostředkovaný P-gp .
Naproxen: Souběžné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a naproxenu (500 mg), běžně používaného NSAID, nemělo žádný vliv na AUC nebo C naproxenu.
Atenolol: Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a atenololu (100 mg), běžného beta-blokátoru, nezměnilo farmakokinetiku atenololu.
Aktivní uhlí
Podání aktivního uhlí snižuje expozici apixabanu (viz bod 4.9).
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití apixabanu u těhotných žen. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu. Apixaban se během těhotenství nedoporučuje.
Těhotenství
Není známo, zda se apixaban nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. Údaje ze studií na zvířatech ukázaly vylučování apixabanu do lidského mléka.V mateřském mléce potkanů byl nalezen vysoký poměr mléka k mateřské plazmě (Cmax přibližně 8, AUC přibližně 30), pravděpodobně v důsledku aktivního transportu do mléka. Riziko pro novorozence a kojence nemůže být vyloučen.
Musí být učiněno rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit / zdržet se léčby apixabanem.
Plodnost
Studie na zvířatech, kterým byly podány dávky apixabanu, neprokázaly žádné účinky na plodnost (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Eliquis nemá žádné nebo má zanedbatelné účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost apixabanu byla hodnocena v 7 klinických studiích fáze III, které zahrnovaly více než 21 000 pacientů: více než 5 000 pacientů ve studiích pTEV, více než 11 000 pacientů ve studiích NVAF a více než 4 000 pacientů ve studiích léčby VTE (tTEV) pro průměrnou celkovou expozici 20 dní, 1,7 roku, respektive 221 dní (viz bod 5.1).
Častými nežádoucími účinky byly: krvácení, pohmoždění, epistaxe a hematom (profil nežádoucích účinků a frekvence podle indikací viz Tabulka 2).
Ve studiích s pTEV mělo nežádoucí účinky celkem 11% pacientů léčených apixabanem 2,5 mg dvakrát denně.Celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s krvácením při apixabanu byl ve studiích s apixabanem 10% vs enoxaparin.
Ve studiích NVAF byl celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s krvácením u apixabanu 24,3% ve studii apixaban vs warfarin a 9,6% ve studii apixaban vs aspirin. Ve studii apixaban vs warfarin byl výskyt závažného gastrointestinálního krvácení ISTH ( včetně krvácení z horní části gastrointestinálního traktu, krvácení z dolního gastrointestinálního traktu a krvácení z konečníku) s apixabanem činilo 0,76% / rok. Incidence závažného nitroočního krvácení ISTH s apixabanem byla 0,18% / rok.
Ve studiích tTEV byl celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s krvácením u apixabanu 15,6% ve studii apixaban vs enoxaparin / warfarin a 13,3% ve studii apixaban vs placebo (viz bod 5.1).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky klasifikované podle tříd orgánových systémů a podle četnosti s použitím následujících konvencí: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
Tabulka 2
Použití přípravku Eliquis může být spojeno se zvýšeným rizikem zjevného nebo skrytého krvácení do tkání nebo orgánů, což může vést k posthemoragické anémii. Známky, příznaky a závažnost se budou lišit podle místa a stupně nebo všech. “Rozsah krvácení (viz bod 4.4 a bod 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné monitorování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Od zdravotnických pracovníků se vyžaduje, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení.
04.9 Předávkování
Na Eliquis neexistuje protilátka. Předávkování apixabanem může vést ke zvýšenému riziku krvácení. V případě krvácivých komplikací by měla být léčba přerušena a měl by být hledán původ krvácení.Mělo by být zváženo zahájení vhodné léčby. chirurgická hemostáza nebo transfuze čerstvé zmrazené plazmy.
V kontrolovaných klinických studiích bylo perorální podávání apixabanu zdravým subjektům v dávkách až 50 mg denně po dobu 3 až 7 dnů (25 mg dvakrát denně (bid) po dobu 7 dnů nebo 50 mg jednou denně (OD) po dobu 3 dny) neměly žádné klinicky relevantní nežádoucí účinky.
U zdravých subjektů podání aktivního uhlí 2 a 6 hodin po požití dávky 20 mg apixabanu snížilo průměrnou AUC o 50%, respektive 27%, a nemělo žádný vliv na Cmax. Průměrný poločas apixabanu se snížil z 13,4 hodiny (pokud byl podáván samostatně) na 5,3 hodiny a 4,9 hodiny, pokud bylo podáno aktivní uhlí 2 a 6 hodin po apixabanu. Podání aktivního uhlí proto může být užitečné při zvládání předávkování nebo náhodného požití apixabanu.
Pokud nelze život ohrožující krvácení zvládnout popsanými opatřeními, lze zvážit podání rekombinantního faktoru VIIa.
Dosud však nejsou žádné zkušenosti s použitím rekombinantního faktoru VIIa u subjektů léčených apixabanem. Na základě zlepšení krvácení by mohla být zvážena a titrována nová dávka rekombinantního faktoru VIIa.
Na základě místní dostupnosti by měla být v případě velkého krvácení zvážena konzultace s koagulačním odborníkem.
Když byla jednorázová dávka 5 mg apixabanu podána perorálně subjektům s terminálním onemocněním ledvin (ESRD), hemodialýza snížila AUC apixabanu o 14%.
Proto není pravděpodobné, že by hemodialýza představovala účinný způsob zvládání předávkování apixabanem.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF02
Mechanismus účinku
Apixaban je účinný perorální, reverzibilní, přímý a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru Xa. K provedení antitrombotické aktivity nepotřebuje antitrombin III. Apixaban inhibuje volný faktor Xa vázaný na sraženinu a aktivitu protrombinázy. Apixaban nemá přímý účinek na agregaci krevních destiček, ale nepřímo inhibuje agregaci krevních destiček indukovanou trombinem. Inhibicí faktoru Xa apixaban brání tvorbě trombinu a vývoje trombu. Předklinické studie apixabanu na zvířecích modelech prokázaly antitrombotickou účinnost v prevenci arteriální a venózní trombózy v dávkách, které zachovaly hemostázu.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamické účinky apixabanu odrážejí mechanismus účinku (inhibice FXa). V důsledku inhibice FXa apixaban prodlužuje testy srážení, jako je protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas. (APTT) Změny pozorované u tyto testy srážlivosti při zamýšlených terapeutických dávkách jsou malé a podléhají vysokému stupni variability. Tyto testy se nedoporučují pro hodnocení farmakodynamických účinků apixabanu.
Apixaban také prokazuje aktivitu anti-FXa, o čemž svědčí snížení aktivity enzymu faktoru Xa ve více komerčních soupravách anti-FXa, ale výsledky mezi soupravami se liší. Z klinických studií jsou k dispozici pouze údaje pro chromogenní metodu Rotachrom Heparin. L "anti- Aktivita FXa vykazuje úzký přímý lineární vztah s plazmatickou koncentrací apixabanu a dosahuje špičkových hodnot v době vrcholných plazmatických koncentrací apixabanu. Vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a aktivitou anti-FXa je v širokém spektru dávek apixabanu přibližně lineární.
Tabulka 3 níže ukazuje očekávanou expozici v ustáleném stavu a aktivitu faktoru anti-Xa pro každou indikaci. U pacientů užívajících apixaban k prevenci VTE po operaci náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu výsledky ukazují méně než 1,6násobné kolísání vrcholových a dolních hladin.U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří užívají apixaban k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie Výsledky ukazují méně než 1,7násobné kolísání maximálních a minimálních hladin. U pacientů užívajících apixaban k léčbě DVT a PE nebo k prevenci rekurentních DVT a PE výsledky ukazují méně než 2,2násobné kolísání vrcholových a minimálních hladin. .
Tabulka 3: Očekávaná expozice apixabanu při ustáleném stavu a aktivitě Anti-Xa
* Dávka upravená podle populace podle 2 ze 3 kritérií pro snížení dávky ve studii ARISTOTLE
Ačkoli léčba apixabanem nevyžaduje rutinní sledování expozice, může být kalibrované kvantitativní dávkování anti-FXa užitečné ve výjimečných případech, kdy znalost expozice apixabanu může pomoci podpořit klinická rozhodnutí, jako je předávkování a nouzová operace.
Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence VTE (pTEV): volitelná operace náhrady kyčle nebo kolena
Klinický program apixabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost a bezpečnost apixabanu v prevenci žilních tromboembolických příhod u širokého spektra dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Celkem bylo randomizováno 8464 pacientů ve dvou dvojitě zaslepených, nadnárodních pilotních studie srovnávající 2,5 mg apixabanu podávaného perorálně dvakrát denně (4 236 pacientů) a enoxaparin 40 mg jednou denně (4 228 pacientů).
Do tohoto celkového c “bylo zahrnuto 1262 pacientů (618 ve skupině s apixabanem) ve věku 75 let nebo starších, 1004 pacientů (499 ve skupině s apixabanem) s nízkou tělesnou hmotností (≤ 60 kg), 1495 pacientů (743 ve skupině s apixabanem) s BMI ≥ 33 kg / m2 a 415 pacientů (203 ve skupině s apixabanem) se středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Studie ADVANCE-3 zahrnovala 5 407 pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního kloubu a studie ADVANCE-2 zahrnovala 3 057 pacientů podstupujících elektivní náhradu kolene. Subjekty dostaly buď apixaban 2,5 mg podávaný perorálně dvakrát denně (per os bid) nebo enoxaparin 40 mg podávaný subkutánně jednou denně (sc od). První dávka apixabanu byla podána 12 až 24 hodin po operaci, zatímco enoxaparin byl zahájen 9 až 15 hodin před intervencí. Apixaban i enoxaparin byly podávány po dobu 32-38 dnů ve studii ADVANCE-3 a po dobu 10-14 dnů ve studii ADVANCE-2.
Na základě klinické anamnézy pacientů ve studijní populaci ADVANCE-3 a ADVANCE-2 (8464 pacientů) mělo 46% hypertenzi, 10% hyperlipidémii, 9% cukrovku a 8% onemocnění koronárních tepen.
Při elektivní substituční chirurgii kyčle a kolena prokázal apixaban statisticky významné snížení ve srovnání s enoxaparinem pro primární cílový parametr, který sestává z kombinace událostí / úmrtí VTE z jakékoli příčiny, a pro hlavní koncový bod VTE. Sestávající ze souboru proximálních DVT, nefatální plicní embolie (PE) a úmrtí související s VTE (viz tabulka 4).
Tabulka 4 Výsledky účinnosti z pilotních studií fáze III
Bezpečnostní koncové body velkého krvácení, kombinace závažného a klinicky relevantního non-major krvácení (CRNM) a všech krvácení vykazovaly podobnou míru u pacientů léčených apixabanem 2,5 mg ve srovnání s enoxaparinem 40 mg (viz tabulka 5). krvácení v místě chirurgického zákroku.
Tabulka 5: Výsledky krvácení z klíčových studií fáze III *
* Všechny parametry krvácení zahrnovaly krvácení z chirurgického místa
1 Zahrnuje události, které nastaly po první dávce enoxaparinu (před operací)
2 Zahrnuje události, které nastaly po první dávce apixabanu (po operaci)
V klinických studiích fáze II a fáze III u elektivní chirurgické náhrady kyčelního a kolenního kloubu byl celkový výskyt nežádoucích účinků krvácení, anémie a změn transamináz (např. Hladiny alaninaminotransferázy) číselně nižší u pacientů léčených apixabanem oproti enoxaparinu.
V klinické studii náhrady kolenního kloubu byly během zamýšleného léčebného období diagnostikovány 4 případy PE v rameni s apixabanem, ve srovnání s žádným v rameni s enoxaparinem. Pro tento zvýšený počet případů PE nelze poskytnout vysvětlení.
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF)
Do klinického programu (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) bylo randomizováno celkem 23 799 pacientů, což zahrnovalo 11 927 randomizovaných do apixabanu.
Program byl navržen tak, aby prokázal účinnost a bezpečnost apixabanu v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a jedním nebo více dalšími rizikovými faktory, jako jsou:
• předchozí mrtvice nebo přechodný ischemický záchvat (TIA)
• věk ≥ 75 let
• hypertenze
• diabetes mellitus
• symptomatické srdeční selhání (třída NYHA ≥ II)
STUDIO ARISTOTLE
Ve studii ARISTOTLE bylo celkem 18 201 pacientů randomizováno do dvojitě zaslepené léčby apixabanem 5 mg dvakrát denně (nebo 2,5 mg dvakrát denně u vybraných pacientů [4,7%], viz bod 4.2) o warfarin (cílové rozmezí INR 2,0-3,0) ; pacienti byli vystaveni studovanému léku v průměru 20 měsíců.
Průměrný věk byl 69,1 let, průměrné skóre CHADS2 bylo 2,1 a 18,9% pacientů mělo předchozí cévní mozkovou příhodu nebo TIA.
Ve studii dosáhl apixaban statisticky významné převahy v primárním cíli prevence cévní mozkové příhody (hemoragické nebo ischemické) a systémové embolie nad warfarinem (viz tabulka 6).
Tabulka 6: Výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE
U pacientů randomizovaných na warfarin byl medián procenta času v terapeutickém intervalu (TTR) (INR 2-3) 66%.
Apixaban vykazoval snížení mrtvice a systémové embolie ve srovnání s warfarinem napříč různými úrovněmi TTR na centrum; v horním kvartilu TTR souvisejícího se středem byl poměr rizik pro apixaban vs. warfarin 0,73 (95% CI, 0,38, 1,40).
Sekundární cílový parametr závažného krvácení a úmrtnosti na všechny příčiny byl testován v předem určené hierarchické strategii ke kontrole celkové chyby typu 1. Ve studii bylo dosaženo statisticky významné převahy i v klíčových sekundárních koncových bodech krvácení. způsobit úmrtnost (viz tabulka 7). Se zlepšeným sledováním INR klesá pozorovaný přínos apixabanu ve srovnání s warfarinem při mortalitě ze všech příčin.
Tabulka 7: Sekundární cíle u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE
* Velké krvácení definované podle kritérií Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH).
Ve studii ARISTOTLE byla celková míra přerušení kvůli nežádoucím účinkům 1,8% u apixabanu a 2,6% u warfarinu.
Výsledky účinnosti pro předem určené podskupiny, včetně skóre CHADS2, věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, stavu renálních funkcí, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a diabetu, byly konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celou studovanou populaci.
Výskyt ISTH závažného gastrointestinálního krvácení (včetně horního, dolního a rektálního gastrointestinálního krvácení) byl 0,76% / rok u apixabanu a 0,86% / rok u warfarinu.
Výsledky velkého krvácení u předem specifikovaných podskupin, včetně skóre CHADS2, věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, stavu renálních funkcí, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a diabetu, byly v souladu s primárními výsledky účinnosti pro celou studovanou populaci.
STUDIO AVERROES
Ve studii AVERROES bylo celkem 5598 pacientů, které vyšetřovatelé považovali za nezpůsobilé pro VKA, randomizováno k léčbě apixabanem 5 mg dvakrát denně (nebo 2,5 mg dvakrát denně u vybraných pacientů [6,4%], viz bod 4.2) nebo ASA. ASA byla podávána v jedné denní dávce 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) nebo 324 mg (6,6%) podle uvážení vyšetřovatele. Pacienti byli vystaveni studovanému léku v průměru 14 měsíců. Průměrný věk byl 69,9 let, průměrné skóre CHADS2 bylo 2,0 a 13,6% pacientů mělo předchozí cévní mozkovou příhodu nebo TIA.
Ve studii AVERROES mezi běžné důvody nezpůsobilosti pro terapii AVK patřila neschopnost / nepravděpodobné dosažení INR v požadovaných intervalech (42,6%), odmítnutí léčby AVK pacientem (37,4%), skóre CHADS2 = 1, AVK nedoporučené lékařem (21,3%), nespolehlivost pacienta při dodržování pokynů k užívání AVK (15,0%) a očekávané potíže / potíže při kontaktu s pacientem v případě naléhavé změny dávky (11,7%).
Společnost AVERROES byla předčasně ukončena na základě doporučení nezávislého výboru pro monitorování údajů z důvodu jasných důkazů o snížené cévní mozkové příhodě a systémové embolii s přijatelným bezpečnostním profilem.
Ve studii AVERROES byla celková míra přerušení kvůli nežádoucím účinkům 1,5% u apixabanu a 1,3% u ASA.
Ve studii dosáhl apixaban statisticky významné převahy nad ASA v primárním cíli prevence cévní mozkové příhody (hemoragické, ischemické nebo blíže neurčené) nebo systémové embolie (viz tabulka 8).
Tabulka 8: Hlavní výsledky účinnosti u pacientů s atriální fibrilací ve studii AVERROES
* Vyhodnoceno pomocí strategie sekvenční analýzy určené ke kontrole celkové chyby typu I ve studii
† Sekundární cíl.
Mezi výskytem velkého krvácení mezi apixabanem a ASA nebyly statisticky významné rozdíly (viz tabulka 9).
Tabulka 9: Události krvácení u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES
* Velké krvácení definované podle kritérií Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH).
Léčba DVT, léčba PE a prevence recidivy DVT a PE (tTEV)
Klinický program (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparin / warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) byl navržen tak, aby prokázal účinnost a bezpečnost apixabanu při léčbě DVT a / nebo PE (AMPLIFY) a prodloužení terapie pro prevence recidivy DVT a PE po 6–12 měsících antikoagulační léčby DVT a / nebo PE (AMPLIFY-EXT).
Obě studie byly nadnárodní, randomizované, paralelní skupiny, dvojitě zaslepené, u pacientů se symptomatickou proximální DVT nebo symptomatickou PE. Nezávislý výbor jako takový zaslepil všechny klíčové cílové parametry účinnosti a bezpečnosti.
ZVÝŠTE STUDIO
Ve studii AMPLIFY bylo celkem 5395 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem v dávce 10 mg dvakrát denně orálně po dobu 7 dnů a následně apixabanem 5 mg dvakrát denně orálně po dobu 6 měsíců nebo enoxaparinem 1 mg / kg dvakrát denně podkožně po dobu nejméně 5 dny (do INR ≥ 2) a warfarin (cílová INR v rozmezí 2,0-3,0) orálně po dobu 6 měsíců.
Průměrný věk byl 56,9 let a 89,8% randomizovaných pacientů mělo nevyprovokované VTE příhody.
U pacientů randomizovaných na warfarin bylo průměrné procento času v terapeutickém rozmezí (INR 2,0–3,0) 60,9. Apixaban vykazoval snížení relapsu symptomatické VTE nebo úmrtí související s VTE mezi různými úrovněmi podle centra TTR; v horní části kvartil TTR související se středem, bylo relativní riziko pro apixaban vs. enoxaparin / warfarin 0,79 (95% CI; 0,39; 1,61).
Ve studii bylo prokázáno, že apixaban není horší než enoxaparin / warfarin v kombinovaném primárním cílovém parametru symptomatické rekurentní VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) nebo odhadované smrti související s VTE (viz tabulka 10).
Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY
* Není horší než enoxaparin / warfarin (hodnota p
Účinnost apixabanu při počáteční léčbě VTE byla u pacientů léčených pro PE konzistentní [Relativní riziko 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] nebo DVT [relativní riziko 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)].
Účinnost napříč podskupinami, včetně věku, pohlaví, indexu tělesné hmotnosti (BMI), renálních funkcí, rozšíření indexu PE, místa trombu DVT a předchozího použití injekčního podání heparinu, byla obecně konzistentní.
Primárním cílovým parametrem bezpečnosti bylo velké krvácení. Ve studii byl apixaban v primárním bezpečnostním cílovém parametru významně lepší než enoxaparin / warfarin [Relativní riziko 0,31; 95% interval spolehlivosti (0,17; 0,55), hodnota p
Tabulka 11: Výsledky krvácení ve studii AMPLIFY
Velké krvácení a CRNM krvácení v jakémkoli posuzovaném anatomickém místě byly obecně nižší ve skupině s apixabanem než ve skupině s enoxaparinem / warfarinem.
Hlavní gastrointestinální krvácení ISTH se vyskytlo u 6 pacientů (0,2%) léčených apixabanem a u 17 (0,6%) pacientů léčených enoxaparinem / warfarinem.
STUDIO AMPLIFY-EXT
Ve studii AMPLIFY-EXT bylo celkem 2 482 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 2,5 mg dvakrát denně, perorálně, apixabanem 5 mg dvakrát denně perorálně nebo placebem po dobu 12 měsíců po dokončení 6 až 12 měsíců počáteční antikoagulační léčby. Z těchto 836 pacientů (33,7%) se zúčastnilo zápisu do studie AMPLIFY před zařazením do studie AMPLIFY-EXT.
Průměrný věk byl 56,7 let a 91,7% randomizovaných pacientů mělo nevyprovokované VTE příhody.
Ve studii byly obě dávky apixabanu statisticky lepší než placebo v primárním cílovém parametru rekurentní symptomatické VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) nebo úmrtí ze všech příčin (viz tabulka 12).
Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY-EXT
¥ p-hodnota
* U pacientů s více než jednou přispívající událostí ke složenému cílovému parametru byla hlášena pouze první událost (například pokud subjekt hlásil DVT a poté také PE, byla hlášena pouze DVT)
† Jednotlivé subjekty mohou hlásit více než jednu událost a být zastoupeny v obou klasifikacích
Účinnost apixabanu v prevenci recidivy VTE byla zachována napříč podskupinami, včetně věku, pohlaví, BMI a funkce ledvin.
Primárním cílovým parametrem bezpečnosti bylo velké krvácení během léčebného období.
Ve studii nebyl výskyt velkého krvácení u obou dávek apixabanu statisticky odlišný od placeba. Nebyl statisticky významný rozdíl ve výskytu velkého krvácení + CRNM, malého a veškerého krvácení mezi apixabanem 2,5 mg dvakrát denně a placebem léčebné skupiny (viz tabulka 13).
Tabulka 13: Výsledky krvácení ve studii AMPLIFY-EXT
ISTH oceněné závažným gastrointestinálním krvácením se vyskytlo u 1 pacienta (0,1%) léčeného apixabanem 5 mg dvakrát denně, u žádného pacienta léčeného apixabanem 2,5 mg dvakrát denně a u 1 (0,1%) pacienta léčeného placebem.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Eliquis u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s venózní a arteriální embolií a trombózou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
Biologická dostupnost apixabanu je přibližně 50% pro dávky do 10 mg. Apixaban se rychle vstřebává a vrcholové koncentrace (Cmax) se vyskytují 3 až 4 hodiny po užití tablety.Příjem jídlem neovlivňuje AUC ani Cmax apixabanu v dávce 10 mg.
Apixaban lze užívat bez ohledu na jídlo.
Apixaban vykazuje lineární farmakokinetiku se zvyšováním expozice úměrným dávce u perorálních dávek až do 10 mg. Při dávkách ≥ 25 mg vykazuje apixaban omezenou absorpci z rozpuštění se sníženou biologickou dostupností. Expoziční parametry apixabanu vykazují variabilitu od nízké po střední, což se odráží ve variabilitě přibližně 20% CV a přibližně 30% CV, u stejného subjektu a mezi různými subjekty.
Rozdělení
Vazba na lidské plazmatické bílkoviny je přibližně 87%. Distribuční objem (Vss) je přibližně 21 litrů.
Biotransformace a eliminace
Apixaban má několik eliminačních cest. Z podané dávky apixabanu u lidí bylo přibližně 25% detekováno jako metabolity, přičemž většina se vyskytovala ve stolici.Renální vylučování apixabanu představuje přibližně 27% celkové clearance. Další příspěvky pozorované v klinických a neklinických studiích byly biliární a přímé střevní vylučování.
Apixaban má celkovou clearance přibližně 3,3 l / ha poločas přibližně 12 hodin.
O-demetylace a 3-oxopiperidinylhydroxylace jsou hlavními místy biotransformace.
Apixaban je metabolizován primárně prostřednictvím CYP3A4 / 5 s malým podílem CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 a 2J2. Nezměněný apixaban je hlavní složkou v lidské plazmě související s léčivy, v oběhu nejsou žádné aktivní metabolity. Apixaban je substrátem transportních proteinů P-gp a proteinu rezistence na rakovinu prsu (BCRP).
Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin neměla žádný vliv na vrchol plazmatické koncentrace apixabanu. C "bylo zvýšení expozice apixabanu korelované s poklesem funkce ledvin, jak bylo hodnoceno měřením clearance kreatininu. U jedinců s mírnou (clearance kreatininu 51 - 80 ml / min), střední (clearance kreatininu 30 - 50 ml / min) a těžkou (clearance kreatininu 15 - 29 ml / min) poruchou funkce ledvin se plazmatické koncentrace apixabanu (AUC) zvýšily o 16, 29, respektive 44%, ve srovnání s subjekty s normální clearance kreatininu. Porucha funkce ledvin neměla zjevný vliv na vztah mezi plazmatickými koncentracemi apixabanu a aktivitou anti-FXa.
U subjektů s renálním onemocněním v konečném stádiu (ESRD), kdy byla podána jedna 5mg dávka apixabanu bezprostředně po hemodialýze, se AUC apixabanu zvýšila o 36%ve srovnání s hodnotami pozorovanými u subjektů s normální funkcí ledvin. Hemodialýza zahájená dvě hodiny po podání jedné dávky 5 mg apixabanu snížila AUC apixabanu o 14% u subjektů s ESRD, což odpovídá clearance dialýzy apixabanu 18 ml / min. Proto není pravděpodobné, že by hemodialýza představovala účinný způsob zvládání předávkování apixabanem.
Porucha funkce jater
Ve studii porovnávající 8 pacientů s mírnou poruchou funkce jater, Child-Pughovo skóre A 5 (n = 6) a 6 (n = 2) a 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, skóre 7 (n = 6) a Child-Pugh B skóre 8 (n = 2) ve srovnání se 16 zdravými kontrolními subjekty, farmakokinetika a farmakodynamika jednotlivé dávky 5 mg apixabanu nebyla u pacientů s poruchou funkce jater změněna. Změny aktivity anti-faktoru Xa a INR byly srovnatelné mezi subjekty s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými subjekty.
Senioři
Starší pacienti (nad 65 let) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti, s průměrnými hodnotami AUC přibližně o 32% vyššími a bez rozdílu v Cmax.
Sex
Expozice apixabanu byla přibližně o 18% vyšší u žen než u mužů.
Etnický původ a rasa
Výsledky všech studií fáze I neukázaly žádné rozpoznatelné rozdíly ve farmakokinetice apixabanu mezi bílými / bělošskými, asijskými a černými / afroamerickými subjekty. Výsledky farmakokinetické analýzy u pacientů, kteří dostávali apixaban, byly obecně konzistentní s výsledky fáze I.
Tělesná hmotnost
Ve srovnání s „expozicí apixabanu u subjektů o hmotnosti 65 až 85 kg byla tělesná hmotnost> 120 kg spojena s“ přibližně o 30% nižší expozicí a tělesnou hmotností
Farmakokinetický / farmakodynamický vztah
Farmakokinetický / farmakodynamický (PK / PD) vztah mezi plazmatickými koncentracemi apixabanu a různými PD koncovými body (aktivita anti -FXa, INR, PT, aPTT) byl hodnocen po podání širokého spektra dávek (0,5 - 50 mg). Vztah mezi plazmatickými koncentracemi apixabanu a aktivitou anti-faktoru Xa byl nejlépe ilustrován lineárním modelem. Poměr PK / PD pozorovaný u pacientů byl v souladu s poměrem stanoveným u zdravých subjektů.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu, fertility, embryofetálního vývoje a juvenilní toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách byly největší pozorované účinky související s farmakodynamickým účinkem apixabanu na parametry koagulace krve.Ve studiích toxicity byla pozorována tendence k mírnému až žádnému zvýšení krvácení. Protože to však může být způsobeno nižší citlivostí neklinických druhů ve srovnání s lidmi, musí být tento výsledek při extrapolaci na člověka interpretován opatrně.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tabletu:
Bezvodá laktóza
Mikrokrystalická celulóza (E460)
Sodná sůl kroskarmelózy
Laurylsulfát sodný
Stearát hořečnatý (E470b)
Povlak:
Monohydrát laktózy
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Triacetin (E1518)
Žlutý oxid železitý (E172)
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Al / PVC / PVdC blistry.Kartony s 10, 20, 60, 168 a 200 potahovanými tabletami.
Jednodávkové blistrové balení z hliníku, PVC / PVdC, 60x1 a 100x1 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,
Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex
UB8 1DH
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/11/691/001
041225018
EU/1/11/691/002
041225020
EU/1/11/691/003
041225032
EU/1/11/691/004
041225044
EU/1/11/691/005
041225057
EU/1/11/691/013
041225133
EU/1/11/691/015
041225158
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. května 2011
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Únor 2015
